動物疾病模型PPT課件

1、 人類疾病動物模型是指醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類疾病表現(xiàn)的動物實驗對象和相關(guān)材料。應(yīng)用動物模型是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識生命科學(xué)客觀規(guī)律的實驗方法和手段。第1頁/共44頁 人類疾病動物模型的研究，本質(zhì)上是比較醫(yī)學(xué)的應(yīng)用科學(xué)。研究人員可利用各種動物的生物特征和疾病特點與人類疾病進(jìn)行比較研究。長期以來，生物醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展常常依賴于使用動物作為實驗假說和臨床假說的基礎(chǔ)。人類各種疾病的發(fā)生發(fā)展是十分復(fù)雜的，疾病的發(fā)病機制和預(yù)防、治療機制是不可能也不允許在人體上試驗研究的，但可以通過應(yīng)用動物復(fù)制出人類疾病的動物模型，對其生命現(xiàn)象進(jìn)行研究，進(jìn)而推論到人類，以便探索人類生命的奧秘，控制人類的疾病和衰老，延長人類的壽命。第

2、2頁/共44頁意義模型評估模型分類設(shè)計原則和注意事項模型的制作第3頁/共44頁1、避免人體實驗造成的危害（人類替代者） 臨床的外傷、中毒、腫瘤等研究，不可能在人體上進(jìn)行有效、大規(guī)模的實驗。動物可作為人的替身，通過人為設(shè)計，可在特定條件下反復(fù)實驗觀察。解決了社會倫理道德和法律問題，給人類學(xué)研究和醫(yī)學(xué)研究開辟了一條路徑。第4頁/共44頁2、可提供發(fā)病率低，潛伏期和病程長的疾病的動物模型。 通常遺傳疾病、傳染病、內(nèi)分泌疾病以及一些腫瘤的發(fā)病率較低，病因較復(fù)雜，均給研究帶來困難。研究人員可復(fù)制相應(yīng)的動物模型如再生障礙性貧血、艾滋病、糖尿病、肝癌等，以開展人類疾病的研究。 臨床常見的動脈粥樣硬化、慢性哮

3、喘、甲亢等疾病，其發(fā)展緩慢、潛伏期長、病程長，可達(dá)數(shù)年至數(shù)十年。因動物生命的周期較短，世代交替快，通過相應(yīng)的動物模型，可在較短時間里，了解疾病的機理，從而建立治療方案。第5頁/共44頁3、應(yīng)用動物模型可研究平時不易見到的疾病。 平時臨床上很難見到的放射病、毒氣中毒、烈性傳染病、戰(zhàn)傷等疾病，根據(jù)實驗要求能復(fù)制該疾病的動物模型，供研究使用。第6頁/共44頁4、克服復(fù)雜因素，增加方法學(xué)上的可比性。 臨床上許多疾病是十分復(fù)雜的：病人并非患有一種疾病，有的幾種疾病同時并存。 即使某單一疾病，由于年齡、性別、體質(zhì)、遺傳以及社會因素對其疾病發(fā)生發(fā)展都會有影響，產(chǎn)生不同的效果。而用動物復(fù)制的疾病模型，就可以選

4、擇相同品種、品系、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)以及在相同的環(huán)境因素內(nèi)進(jìn)行觀察研究，這樣對該疾病及其發(fā)展過程的研究就可以排除其他影響因素，使得到的結(jié)果更加準(zhǔn)確，也可單一變換某一因素，使實驗研究的結(jié)果更加深入，增加了因素的可比性。第7頁/共44頁5、樣品收集方便，實驗結(jié)果易分析。 作為人類疾病“復(fù)制品”的模型動物，可按照需要采集各種樣品，包括處死動物收集標(biāo)本。且取材操作較容易，簡化了實驗方法。第8頁/共44頁6、有利于更全面地認(rèn)識疾病的本質(zhì)。 由于有相當(dāng)數(shù)量的不同背景樣品，就可對樣品進(jìn)行不同角度的分析，有利于全面了解疾病的本質(zhì)，開展臨床上不能進(jìn)行的研究。利用動物疾病模型間接研究人類疾病，可克服研究中

5、的困難，還可進(jìn)行單一的病因分析。在短期內(nèi)復(fù)制出動物疾病模型，對研究人類的疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)防是極為重要的手段和工具。第9頁/共44頁二、動物模型的評估 沒有一種動物模型能夠完全復(fù)制人類疾病真實情況，動物畢竟不是人體的縮影。模型實驗只是一種間接性研究，只可能在一個局部或幾個方面與人類疾病相似。因此，模型實驗結(jié)論的正確性是相對的，最終必須在人體上得到驗證。復(fù)制過程中一旦出現(xiàn)與人類疾病不同的情況，必須分析其分歧范圍和成都，找到相平行的共同點，正確評價那些是有價值的。第10頁/共44頁二、動物模型的評估 應(yīng)再現(xiàn)所要研究的人類疾病，動物疾病應(yīng)表現(xiàn)出與人類疾病相似性。 動物能復(fù)制產(chǎn)生該疾病，最好能

6、在2種動物體復(fù)制該病。 實驗動物合格，動物背景資料完整，生命周期能滿足實驗需要。 動物要廉價、來源充足、便于運送。 盡可能選用體型小的動物。如果“復(fù)制”的發(fā)病率高，模型價值也高；若一種方法可復(fù)制多種模型，缺乏專一性，則降低該模型價值。第11頁/共44頁三、模型分類 人類疾病動物模型經(jīng)過近30年的開發(fā)研究，現(xiàn)已累積2000多個動物模型，在醫(yī)學(xué)發(fā)展中占有極其重要的地位。為了能更好地應(yīng)用、開發(fā)和研究動物模型，人們將其進(jìn)行了分類，如按動物模型產(chǎn)生原因進(jìn)行分類、按醫(yī)學(xué)系統(tǒng)范圍分類、按模型種類分類和按中醫(yī)證候動物模型分類。第12頁/共44頁1誘發(fā)性動物模型(experimental animal mode

7、l)又稱為實驗性動物模型。是指研究者通過使用物理的、化學(xué)的、生物的和復(fù)合的致病因素作用于動物，造成動物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病時的功能、代謝或形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的病變，即為人工誘發(fā)出特定的疾病動物模型。（一）按產(chǎn)生原因分類第13頁/共44頁 常見的物理因素如機械損傷、放射線損傷、氣壓、手術(shù)等許多因素。使用物理方法復(fù)制的動物模型如外科手術(shù)方法復(fù)制大鼠急性肝衰竭動物模型，放射線復(fù)制大鼠萎縮性胃炎動物模型，手術(shù)方法復(fù)制大鼠肺水腫動物模型，以及放射線復(fù)制的大鼠、小鼠、狗的放射病模型等。采用物理因素復(fù)制動物模型比較直觀、簡便，是較常見的方法。(1) 物理因素誘發(fā)動物模型第14頁/共44

8、頁 常見的化學(xué)因素如化學(xué)藥物致癌、化學(xué)毒物中毒、強酸強堿燒傷、某種有機成分的增加或減少導(dǎo)致營養(yǎng)性疾病等。應(yīng)用化學(xué)物質(zhì)復(fù)制動物模型，如應(yīng)用羥基乙胺復(fù)制大鼠急性十二指腸潰瘍動物模型、應(yīng)用D-氨基半乳糖復(fù)制大鼠肝硬化動物模型、以乙基亞硝基脲復(fù)制大鼠神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤動物模型、以缺碘飼料復(fù)制大鼠缺碘性甲狀腺腫動物模型和應(yīng)用膽固醇、膽鹽、甲基巰氧嘧啶及動物脂肪油復(fù)制雞、兔、大鼠的動脈粥樣硬化癥動物模型。 不同品種、品系的動物對化學(xué)藥物耐受量不同，在應(yīng)用時應(yīng)引起注意。有些化學(xué)藥物代謝易造成許多組織、器官損傷，有可能影響實驗觀察，應(yīng)在預(yù)實驗中摸索好穩(wěn)定的實驗條件。(2) 化學(xué)因素誘發(fā)動物模型第15頁/共44頁 常

9、見的生物因素如細(xì)菌、病毒、寄生蟲、生物毒素等。在人類疾病中，由生物因素導(dǎo)致發(fā)生的人畜共患病(傳染性或非傳染性)占很大的比例。傳染病、寄生蟲病、微生物學(xué)和免疫學(xué)等研究經(jīng)常使用生物因素復(fù)制動物模型。如以柯薩奇B族病毒復(fù)制小鼠、大鼠、豬等心肌炎動物模型；以福氏型痢疾桿菌或志賀桿菌復(fù)制猴的細(xì)菌性痢疾動物模型；以錐蟲病原體感染小鼠，復(fù)制錐蟲病小鼠動物模型；以鉤端螺旋體感染豚鼠，復(fù)制由鉤端螺旋體引起的肺出血動物模型。 (3) 生物因素誘發(fā)動物模型第16頁/共44頁 以上3種誘發(fā)動物模型的因素都是單一的，有些疾病模型應(yīng)用單一因素誘發(fā)難以達(dá)到實驗的要求，必須使用多種復(fù)合因素誘導(dǎo)才能復(fù)制成功，這些動物模型的復(fù)制

10、往往需要時間較長，方法比較繁瑣，但其與人類疾病比較相似。如復(fù)制大鼠或豚鼠慢性支氣管炎動物模型可使用細(xì)菌加寒冷方法或香煙加寒冷，也可使用細(xì)菌加二氧化硫等方法來復(fù)制；以四氯化碳(40棉籽油溶液)、膽固醇、乙醇等因素復(fù)制大鼠肝硬化動物模型；以二甲基偶氮苯胺和60Co射線方法復(fù)制大鼠肝癌動物模型。 (4) 復(fù)合因素誘發(fā)動物模型第17頁/共44頁 人類同一疾病可用多種方式、多種動物誘發(fā)類似的動物模型。 如采用手術(shù)摘除狗、大鼠等胰腺；化學(xué)物質(zhì)脲佐菌素?fù)p失地鼠胰島細(xì)胞；小鼠接種腦炎心肌炎病毒等均可復(fù)制糖尿病動物模型。第18頁/共44頁 指實驗動物未經(jīng)任何人工處置，在自然條件下自發(fā)產(chǎn)生或由于基因突變的異常表現(xiàn)

11、通過遺傳育種手段保留下來的動物模型。自發(fā)性動物模型以腫瘤和遺傳疾病居多，可分為代謝性疾病、分子性疾病和特種蛋白合成異常性疾病等。 應(yīng)用自發(fā)性動物模型的最大優(yōu)點是其完全在自然條件下發(fā)生的疾病，排除了人為的因素，疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應(yīng)的疾病很相似，其應(yīng)用價值很高，如自發(fā)性高血壓大鼠、肥胖癥小鼠、腦中風(fēng)大鼠等。2.自發(fā)性動物模型第19頁/共44頁 是指特定的疾病不會在某種動物身上發(fā)生，從而可以用來探討為何這種動物對該疾病有天然的抵抗力。如哺乳動物均易感染血吸蟲病，而居于洞庭湖流域的東方田鼠卻不能復(fù)制血吸蟲病，因此將之用于血吸蟲病的發(fā)病機制和抗病機制的研究。 3抗疾病型動物模型第20頁/共44頁

12、指利用健康動物生物學(xué)特征來提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的基底動脈環(huán)，左右大腦供血相對獨立，是研究中風(fēng)的理想動物模型；鹿的正常紅細(xì)胞是鐮刀形的，多年來被供作鐮刀形紅細(xì)胞貧血研究；兔胸腔的特殊結(jié)構(gòu)用于胸外手術(shù)研究比較方便；但這類動物模型與人類疾病存在著一定的差異，研究人員應(yīng)加以分析比較。4. 生物醫(yī)學(xué)動物模型第21頁/共44頁1疾病的基本病理過程動物模型 指各種疾病共同性的一些病理變化過程模型。致病因素在一定條件下作用于動物，使動物組織、器官或全身造成一定病理損傷，出現(xiàn)功能、代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)的某些變化，其中有的變化是許多疾病都可能共有的，不是某種疾病所特有的變化，如發(fā)熱、缺氧、水腫

13、、休克、彌散性血管內(nèi)凝血、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)等，均可稱為疾病的基本病理過程。 (二) 按系統(tǒng)范圍分類第22頁/共44頁 指與人類各系統(tǒng)疾病相應(yīng)的人類疾病動物模型。各系統(tǒng)疾病模型分為消化系統(tǒng)疾病動物模型，呼吸、心血管、泌尿、神經(jīng)、血液與造血、內(nèi)分泌、骨骼等系統(tǒng)的動物模型，還包括按科分類，如傳染病、婦科病、兒科病、皮膚科病、五官科病、外科病、寄生蟲病、地方病、維生素缺乏病、物理損傷疾病和職業(yè)病等動物模型。2各系統(tǒng)疾病動物模型第23頁/共44頁 疾病模型的種類包括整體動物、離體器官和組織、細(xì)胞株和數(shù)學(xué)模型。整體動物模型是常用的疾病模型，也是研究人類疾病常用的手段。(三) 按模型種類分類第24頁

14、/共44頁 祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)源遠(yuǎn)流長數(shù)千年，自1960年有人復(fù)制小鼠陽虛動物模型至今已有30多年，在此期間中醫(yī)藥動物模型迅猛發(fā)展，已形成獨特的較完整的體系，以其獨特的理論體系“辨證論治”；獨特的評價標(biāo)準(zhǔn)，證、病、癥；獨特的處置措施，中藥、針灸、養(yǎng)生；獨特的觀察指標(biāo)，舌、脈、汗、神、色；獨特的認(rèn)識特色，審證求因，形成中醫(yī)藥動物模型體系，進(jìn)入了人類疾病動物模型的大家族，成為一支不可缺少的生力軍。(四) 按中醫(yī)藥體系分類第25頁/共44頁 1相似性：能再現(xiàn)所要研究的人類疾病，即動物疾病表現(xiàn)與人類疾病相似要多。2. 重復(fù)性：動物可重復(fù)產(chǎn)生該疾病，最好能在兩種或兩種以上的動物身上復(fù)制。3可靠性：該疾病動物背

15、景資料完整，生命周期能滿足實驗需要，可靠性要強。4實用性：盡可能選用小動物，易獲得標(biāo)本，實用性要好。5易行性與經(jīng)濟(jì)性：動物盡量廉價、來源充足、便于實驗操作，有較好的經(jīng)濟(jì)性和可利用性。二、人類疾病動物模型的設(shè)計原則第26頁/共44頁三、模型的復(fù)制 是用人為方法，使動物在一定的致病因素（物理的、化學(xué)的、生物的）作用下，早餐動物組織、器官或全身一定損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病的功能、代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的變化或各種疾病，通過這種手段來研究人類疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，為研究人類疾病的預(yù)防、治療（包括新藥物的試用）提供理論依據(jù)。所以動物疾病模型的復(fù)制，在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中占有十分重要的地位。第27頁/共44頁生物

16、因素 用生物因素復(fù)制人類疾病動物模型，一定要了解動用生物因素復(fù)制人類疾病動物模型，一定要了解動物與人在疾病易感性和臨床表現(xiàn)等方面的異同。物與人在疾病易感性和臨床表現(xiàn)等方面的異同。 生物因素：生物因素：細(xì)胞、細(xì)菌、病毒、寄生蟲、生物毒素、激素等作為致病原，可通過接種使健康動物發(fā)生疾病。第28頁/共44頁物理因素 用物理因素復(fù)制各種模型時，必須嚴(yán)格考慮不同對象應(yīng)采用的不同刺激強度、頻率和作用時間，即按設(shè)計要求摸索有關(guān)實驗條件。 物理因素：機械力、氣壓、溫度、放射線、噪音等。第29頁/共44頁化學(xué)因素 化學(xué)因素可直接或間接（通過代謝）引起動物致病，造成組織、器官或全身損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病的功能

17、、代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的變化。如用各種化學(xué)致癌物誘發(fā)各種腫瘤，用各種化學(xué)毒物或毒氣誘發(fā)各種中毒性疾病。 化學(xué)因素：強酸、強堿、致癌劑、誘變劑等。第30頁/共44頁1致模因素對動物模型復(fù)制的影響 選擇好致模因素是復(fù)制動物模型的第一步。應(yīng)明確研究目的，清楚相應(yīng)人類疾病的發(fā)生、臨床癥狀和發(fā)病機制，熟悉致病因素對動物所產(chǎn)生的臨床癥狀和發(fā)病情況，致病因素的劑量。 四、影響動物模型質(zhì)量的因素第31頁/共44頁2動物因素對動物模型復(fù)制的影響 復(fù)制動物模型的動物種類繁多，如實驗動物、家養(yǎng)動物和野生動物。野生動物屬自然生態(tài)類型，其微生物感染復(fù)雜，遺傳背景不清楚，來源困難，很難飼養(yǎng)，因此不便使用；家養(yǎng)動物飼養(yǎng)方便，

18、來源容易，但微生物控制不嚴(yán)，遺傳背景不清楚也不提倡使用；應(yīng)盡可能使用標(biāo)準(zhǔn)化實驗動物。 此外，動物種類、品系、年齡和體重、性別、生理狀態(tài)和健康因素等均對動物模型質(zhì)量有不同程度的影響。第32頁/共44頁 3實驗技術(shù)因素對動物模型復(fù)制的影響(1) 實驗季節(jié) 動物體對外界的反應(yīng)情況，同樣受春、夏、秋、冬不同季節(jié)的影響，不同實驗季節(jié)，動物的機體反應(yīng)性在某些方面有一定的改變，這種影響在進(jìn)行跨季節(jié)的動物模型實驗時應(yīng)引起重視。(2) 晝夜不同時間的影響 實驗動物的體溫、血糖、基礎(chǔ)代謝率、內(nèi)分泌激素的分泌等隨著晝夜的不同發(fā)生節(jié)律性的變化。在復(fù)制動物模型進(jìn)行實驗研究時，應(yīng)注意實驗中某種處理的時間順序?qū)Y(jié)果的影響。

19、第33頁/共44頁 (3) 麻醉深度的影響 在復(fù)制動物模型時往往需要將動物麻醉后才能進(jìn)行各種手術(shù)，實施某些致模因素。不同麻醉藥物和不同麻醉劑量有不同的藥理作用和不良反應(yīng)，如麻醉過深動物處于深度抑制狀態(tài)，甚至瀕死狀態(tài)，動物各種反應(yīng)受到抑制，結(jié)果的可靠性受影響；麻醉過淺，在動物身上進(jìn)行手術(shù)或?qū)嵤┠承┲履Ｒ蛩?，將造成動物強烈的疼痛刺激，引起動物全身特別是呼吸、循環(huán)、消化等功能發(fā)生改變，同樣會影響造模的準(zhǔn)確性。第34頁/共44頁(4) 手術(shù)技巧的影響 在實驗手術(shù)造模時，首先要選擇好最佳的手術(shù)路線，以免過大、過繁的手術(shù)給機體帶來影響。手術(shù)技術(shù)熟練與否也是影響因素，技術(shù)熟練可以減少對動物的刺激、創(chuàng)傷和出血，將提高造模的成功率。(5) 實驗給藥的影響 在造模過程中給藥是常規(guī)工作，但對造模也是影響因素，如給藥的途徑、劑量、熟練程度等影響。(6) 對照組對造模的影響 在復(fù)制動物