推薦第三章設(shè)計安全無毒化學(xué)品的基本原理和方法

1、1第三章 安全無毒化學(xué)品的設(shè)計2第一節(jié)第一節(jié)設(shè)計安全無毒化學(xué)品的一般原則設(shè)計安全無毒化學(xué)品的一般原則n避免化學(xué)品有害的兩種方法：避免化學(xué)品有害的兩種方法：n 1 1：使其不能進(jìn)入機(jī)體：使其不能進(jìn)入機(jī)體“外部外部”效應(yīng)效應(yīng)；n 2 2：要求它對機(jī)體內(nèi)正常的生物化學(xué)和：要求它對機(jī)體內(nèi)正常的生物化學(xué)和生理過程不產(chǎn)生有害的影響生理過程不產(chǎn)生有害的影響“內(nèi)部內(nèi)部”效效應(yīng)。應(yīng)。3一、 主要是指通過分子設(shè)計，改善分主要是指通過分子設(shè)計，改善分子在子在環(huán)境中的分布環(huán)境中的分布、人和其他生物機(jī)、人和其他生物機(jī)體對它的體對它的吸收性質(zhì)吸收性質(zhì)等重要物理化學(xué)性等重要物理化學(xué)性質(zhì)，從而減少它的有害生物效應(yīng)。質(zhì)，從而減

2、少它的有害生物效應(yīng)。4例例1 1：通過分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，增大物質(zhì)通過分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，增大物質(zhì)降解速度降解速度、降低物質(zhì)的、降低物質(zhì)的揮發(fā)性揮發(fā)性、減少、減少分子在環(huán)境中的分子在環(huán)境中的殘留時間殘留時間、減小物質(zhì)、減小物質(zhì)在環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂杏泻ι镄?yīng)物在環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂杏泻ι镄?yīng)物質(zhì)的質(zhì)的可能性可能性等。等。例例2 2：通過分子設(shè)計，降低或妨礙人通過分子設(shè)計，降低或妨礙人類、動物和類、動物和水生生物水生生物對物質(zhì)的對物質(zhì)的吸收吸收。5n生物集聚（bioaccumulation）或生物放大(bio-magnification): 隨食物鏈向上一級進(jìn)展，化學(xué)物質(zhì)在組織中的濃度增大這一現(xiàn)象。 61.1.

3、增大生物解毒性；增大生物解毒性；2.2.避免物質(zhì)的直接毒性；避免物質(zhì)的直接毒性；3.3.避免間接生物致毒性或生物活化。避免間接生物致毒性或生物活化。7表表3-13-1設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表（一）（一）與物質(zhì)在環(huán)境中的分布相關(guān)的理化性質(zhì)與物質(zhì)在環(huán)境中的分布相關(guān)的理化性質(zhì)n1揮發(fā)性揮發(fā)性/密度密度/熔點熔點n2水溶性水溶性n3殘留性殘留性/生物降解性生物降解性n（1）氧化反應(yīng)性質(zhì)）氧化反應(yīng)性質(zhì)n（2）水解反應(yīng)性質(zhì)）水解反應(yīng)性質(zhì)n（3）光解反應(yīng)性質(zhì)）光解反應(yīng)性質(zhì)n（4）微生物降解性質(zhì)）微生物降解性質(zhì)n4轉(zhuǎn)化為具有生物活性（毒性）物質(zhì)的可能性轉(zhuǎn)化為具有生物活性（毒

4、性）物質(zhì)的可能性n5轉(zhuǎn)化為無生物活性物質(zhì)的可能性轉(zhuǎn)化為無生物活性物質(zhì)的可能性8表表3-13-1設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表n（二）與機(jī)體吸收有關(guān)的理化性質(zhì)（二）與機(jī)體吸收有關(guān)的理化性質(zhì)n 1揮發(fā)性揮發(fā)性n 2脂溶性脂溶性n 3分子大小分子大小n 4. 降解性質(zhì)降解性質(zhì)n（1）水解）水解n（2）ph值的影響值的影響n（3）對消化酶的敏感性）對消化酶的敏感性9表表3-13-1設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表n(三）對人、動物和水生生物吸收途徑的考慮三）對人、動物和水生生物吸收途徑的考慮n 1皮膚吸收皮膚吸收/眼睛吸收眼睛吸收n 2肺吸收肺

5、吸收n 3腸胃系統(tǒng)吸收腸胃系統(tǒng)吸收10表表3-13-1設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表二、二、“內(nèi)部內(nèi)部”效應(yīng)原則效應(yīng)原則預(yù)防毒性預(yù)防毒性n（一）增大解毒性能（一）增大解毒性能n 1增大代謝的可能性增大代謝的可能性n （1）選擇親水性化合物）選擇親水性化合物n （2）增大物質(zhì)分子與葡萄糖、硫酸鹽、）增大物質(zhì)分子與葡萄糖、硫酸鹽、氨基酸結(jié)合的可能性。氨基酸結(jié)合的可能性。 2增大可生物降解性增大可生物降解性n （1）氧化反應(yīng)）氧化反應(yīng)n （2）還原反應(yīng)）還原反應(yīng)n （3）水解反應(yīng)）水解反應(yīng)11表表3-13-1設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表n

6、（二）避免物質(zhì)的直接毒性（二）避免物質(zhì)的直接毒性n1選擇無毒的物質(zhì)選擇無毒的物質(zhì)n2選擇功能團(tuán)選擇功能團(tuán)n （1）避免使用有毒功能團(tuán)）避免使用有毒功能團(tuán)n （2）讓有毒結(jié)構(gòu)在生化過程中消去）讓有毒結(jié)構(gòu)在生化過程中消去n （3）對有毒功能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽）對有毒功能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽 12表表3-13-1設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表設(shè)計安全有效化學(xué)品一般原則簡表n（三）避免生物活化（三）避免生物活化n1. 不使用已知生物活化途徑的分子不使用已知生物活化途徑的分子n （1）強的親電性或親核性基團(tuán)；）強的親電性或親核性基團(tuán)；n （2）不飽和鍵；）不飽和鍵； 2. 對可生物活化的對可生物活化的 結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)

7、構(gòu)屏蔽。結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽。13內(nèi)部效應(yīng)和外部效應(yīng)原則n 使物質(zhì)的安全性和功能性和諧地統(tǒng)一使物質(zhì)的安全性和功能性和諧地統(tǒng)一于分子內(nèi)；于分子內(nèi)；n 利用：物質(zhì)利用：物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)與與生物活性生物活性間的間的關(guān)系。關(guān)系。n 需要：復(fù)合型人才。需要：復(fù)合型人才。14傳統(tǒng)的工業(yè)化學(xué)傳統(tǒng)的工業(yè)化學(xué) 人才培養(yǎng)模式人才培養(yǎng)模式傳統(tǒng)的醫(yī)藥和傳統(tǒng)的醫(yī)藥和殺蟲劑化學(xué)人才殺蟲劑化學(xué)人才培養(yǎng)模式培養(yǎng)模式設(shè)計安全無毒化學(xué)品對人才培養(yǎng)提出了新的要求：設(shè)計安全無毒化學(xué)品對人才培養(yǎng)提出了新的要求：1515第二節(jié)第二節(jié)設(shè)計安全有效化學(xué)品的方法設(shè)計安全有效化學(xué)品的方法16123456717 在進(jìn)行分子設(shè)計時，主要要考慮：在進(jìn)

8、行分子設(shè)計時，主要要考慮：n 1.1.減少吸收，利用致毒機(jī)理消除毒性；減少吸收，利用致毒機(jī)理消除毒性；n 2.2.利用構(gòu)效關(guān)系消除毒性；利用構(gòu)效關(guān)系消除毒性；n 3.3.利用后代謝原理消除毒性；利用后代謝原理消除毒性；n 4.4.用等效的無毒物代替有毒物質(zhì)和用等效的無毒物代替有毒物質(zhì)和 不使用有毒物質(zhì)。不使用有毒物質(zhì)。181.化學(xué)品的毒性 2.通過分子修飾減少吸收 3.了解毒性機(jī)理后設(shè)計更安全的化學(xué)品 4.利用毒性機(jī)理知識設(shè)計更加安全化學(xué)品的例子 19（一）化學(xué)品的毒性（一）化學(xué)品的毒性有毒化學(xué)品對人的致毒途徑：有毒化學(xué)品對人的致毒途徑：接觸致毒（接觸致毒（口腔、皮膚、呼吸系統(tǒng)口腔、皮膚、呼吸

9、系統(tǒng)）生物吸收致毒（生物吸收致毒（吸收能力、分布吸收能力、分布）物質(zhì)的固有毒性致毒物質(zhì)的固有毒性致毒 毒性載體毒性載體 (toxicophore):(toxicophore):引發(fā)毒性的特定分子結(jié)構(gòu)。引發(fā)毒性的特定分子結(jié)構(gòu)。 產(chǎn)毒結(jié)構(gòu)（產(chǎn)毒結(jié)構(gòu)（toxicogenic):toxicogenic):代謝產(chǎn)生有毒結(jié)構(gòu)。代謝產(chǎn)生有毒結(jié)構(gòu)。2020圖圖3-2 化學(xué)品毒性的發(fā)生過程化學(xué)品毒性的發(fā)生過程 接觸相接觸相 毒性動力學(xué)相毒性動力學(xué)相毒性動態(tài)學(xué)相毒性動態(tài)學(xué)相 212223表3-3 影響吸收和膜滲透的物理化學(xué)及生物化學(xué)因素 物理化學(xué)因素n分子大小，相對分子質(zhì)量，水溶性，油溶性，狀態(tài)（氣、液還是固體）

10、，分解常數(shù)，粒子大小等等。24表3-3 影響吸收和膜滲透的物理化學(xué)及生物化學(xué)因素生物化學(xué)因素接觸途徑接觸途徑 表面積表面積/m2 吸收壘厚度吸收壘厚度/m 血流速度血流速度 /l/minn皮膚皮膚 1.8 100-1000 0.5n腸胃腸胃 200 8-12 1.4n肺肺 140 0.2-0.4 5.825影響腸胃吸收的主要因素：影響腸胃吸收的主要因素：a.a.腸胃的表面積腸胃的表面積( (200m2)和血流速度和血流速度(1.4l/min)(1.4l/min)。 腸胃系統(tǒng)的吸收表面積是最大的，腸胃系統(tǒng)的吸收表面積是最大的， 其血流速度是次大的其血流速度是次大的 。b.pb.phh值的影響。改

11、變值的影響。改變phph值可改變堿性物質(zhì)和值可改變堿性物質(zhì)和酸性物質(zhì)的吸收程度。酸性物質(zhì)的吸收程度。 酸性物質(zhì)主要在小腸中（酸性物質(zhì)主要在小腸中（ph=1-2ph=1-2）吸收，）吸收， 堿性物質(zhì)則主要在大腸中（堿性物質(zhì)則主要在大腸中（ph=8ph=8）吸收。）吸收。 26nc.c.影響物質(zhì)在腸胃系統(tǒng)中吸收程度的影響物質(zhì)在腸胃系統(tǒng)中吸收程度的物物理化學(xué)性質(zhì)理化學(xué)性質(zhì)有：有： 物質(zhì)的狀態(tài)、固體物質(zhì)粒子的大小、物質(zhì)的狀態(tài)、固體物質(zhì)粒子的大小、 物質(zhì)的水溶性和油溶性、分解常數(shù)、物質(zhì)的水溶性和油溶性、分解常數(shù)、 相對分子質(zhì)量、分子大小等。相對分子質(zhì)量、分子大小等。 具體具體影響影響271.1.物質(zhì)必須

12、有相當(dāng)大的水溶性，才能溶解物質(zhì)必須有相當(dāng)大的水溶性，才能溶解成為其自由分子的形式。成為其自由分子的形式。2.2.液態(tài)物質(zhì)、被溶解了的物質(zhì)比固態(tài)物質(zhì)液態(tài)物質(zhì)、被溶解了的物質(zhì)比固態(tài)物質(zhì)更容易被吸收。更容易被吸收。3.3.鹽類物質(zhì)均有很大的水溶性，因此比中鹽類物質(zhì)均有很大的水溶性，因此比中性物質(zhì)更容易被吸收。性物質(zhì)更容易被吸收。284.4.對固體物質(zhì)而言，顆粒越小越容易被溶對固體物質(zhì)而言，顆粒越小越容易被溶解而吸收；解而吸收；5.5.在腸胃系統(tǒng)吸收中，油溶性越好的物質(zhì)在腸胃系統(tǒng)吸收中，油溶性越好的物質(zhì)就越容易被吸收，當(dāng)然還需要有一定的就越容易被吸收，當(dāng)然還需要有一定的水溶性；水溶性；296. 6.

13、物質(zhì)的相對分子質(zhì)量越大就越不容易被物質(zhì)的相對分子質(zhì)量越大就越不容易被吸收：吸收：n 一般認(rèn)為相對分子質(zhì)量小于一般認(rèn)為相對分子質(zhì)量小于300300的分子的分子容易被吸收；容易被吸收；n 相對分子質(zhì)量在相對分子質(zhì)量在300-500300-500之間則吸收有之間則吸收有一定的困難；一定的困難；n 相對分子質(zhì)量上千以后就基本上不能相對分子質(zhì)量上千以后就基本上不能被吸收。被吸收。30n 肺的功能肺的功能:吸收氧氣排出二氧化碳，從吸收氧氣排出二氧化碳，從支氣管到肺氣泡這一段器官產(chǎn)生支氣管到肺氣泡這一段器官產(chǎn)生很大的吸收很大的吸收表面積表面積，肺還要接受來自心臟的全部血液，肺還要接受來自心臟的全部血液，肺氣

14、泡細(xì)胞膜的肺氣泡細(xì)胞膜的厚度僅為厚度僅為0.20.4m.。n 肺吸收的特點：肺吸收的特點：n 1.肺氣泡細(xì)胞膜太薄，物質(zhì)要進(jìn)入血流肺氣泡細(xì)胞膜太薄，物質(zhì)要進(jìn)入血流的路很短，數(shù)秒內(nèi)物質(zhì)就可由肺轉(zhuǎn)入血流，的路很短，數(shù)秒內(nèi)物質(zhì)就可由肺轉(zhuǎn)入血流， 因此，因此，水溶性物質(zhì)的吸收量就會很大。水溶性物質(zhì)的吸收量就會很大。31n 2.顆粒度小于等于顆粒度小于等于1m的固體物質(zhì)也的固體物質(zhì)也很容易通過肺吸收；很容易通過肺吸收；n 3. 25m的顆粒則會殘留在支氣管的顆粒則會殘留在支氣管區(qū)，可能跟著粘液一起被清除；區(qū)，可能跟著粘液一起被清除；n 4. 大于大于5m的顆粒的顆粒 則通常殘留在鼻則通常殘留在鼻咽中而不

15、被吸收，但這些微粒也可能轉(zhuǎn)咽中而不被吸收，但這些微粒也可能轉(zhuǎn)移到腸胃系統(tǒng)而在腸胃系統(tǒng)被吸收。移到腸胃系統(tǒng)而在腸胃系統(tǒng)被吸收。32 皮膚皮膚是人體最大的是人體最大的器官器官，總重量占體重的，總重量占體重的515，總面積為總面積為1.52平方米，厚度因人或因部位而異，為平方米，厚度因人或因部位而異，為0.54毫米。皮膚覆蓋全身，它使體內(nèi)各種組織和器官免受物理性、毫米。皮膚覆蓋全身，它使體內(nèi)各種組織和器官免受物理性、機(jī)械性、化學(xué)性和病原微生物性的侵襲。機(jī)械性、化學(xué)性和病原微生物性的侵襲。皮膚由皮膚由表皮表皮、真皮和皮下組織真皮和皮下組織構(gòu)成構(gòu)成:一、表皮一、表皮1.角質(zhì)層；角質(zhì)層；2.透明層；透明層

16、； 3.顆粒層；顆粒層；4.棘細(xì)胞層；棘細(xì)胞層；5.基底層。基底層。二、真皮二、真皮 三、皮下組織三、皮下組織33n 皮膚功能皮膚功能主要是保護(hù)身體而不是吸收主要是保護(hù)身體而不是吸收物質(zhì)，因此，其吸收表面、吸收血流速物質(zhì)，因此，其吸收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最大。度均很小，且阻吸厚度最大。 n皮膚吸收特點：皮膚吸收特點： n1.有毒化學(xué)物質(zhì)要通過皮膚被吸收，它就有毒化學(xué)物質(zhì)要通過皮膚被吸收，它就必須穿過必須穿過7層細(xì)胞膜才能進(jìn)入血液，這層細(xì)胞膜才能進(jìn)入血液，這7層細(xì)胞膜的厚度有層細(xì)胞膜的厚度有1001000m。342.皮膚吸收的速度控制步驟是物質(zhì)分子穿皮膚吸收的速度控制步驟是物質(zhì)分

17、子穿越最上一層越最上一層角質(zhì)層（角膜）角質(zhì)層（角膜）的擴(kuò)散過程。的擴(kuò)散過程。穿越其余穿越其余6層的速度均很快。層的速度均很快。353.液體液體因通常在皮膚表面上鋪展從而有更因通常在皮膚表面上鋪展從而有更大的接觸面積，故它比固體更容易被皮大的接觸面積，故它比固體更容易被皮膚吸收，而且膚吸收，而且油溶性好的油溶性好的物質(zhì)通常物質(zhì)通常更容更容易被皮膚吸收。易被皮膚吸收。4.但油溶性太高而但油溶性太高而水溶性水溶性差的物質(zhì)也不容差的物質(zhì)也不容易被吸收，這是因為，這樣的分子雖然易被吸收，這是因為，這樣的分子雖然很容易穿越角膜，但卻不易再穿過余下很容易穿越角膜，但卻不易再穿過余下的六層細(xì)胞膜。的六層細(xì)胞膜

18、。36n 所謂所謂分散分散是指人體吸收有毒物質(zhì)后，是指人體吸收有毒物質(zhì)后，有毒物質(zhì)在體內(nèi)的運動情況。有毒物質(zhì)在體內(nèi)的運動情況。n 分散的速度分散的速度由由血流速度血流速度和和從毛細(xì)血從毛細(xì)血管向器官的擴(kuò)散速度管向器官的擴(kuò)散速度決定決定;n 通常分散速度很快，許多物質(zhì)吸收通常分散速度很快，許多物質(zhì)吸收后后分布于心臟、肝、腎、大腦及其他器分布于心臟、肝、腎、大腦及其他器官。官。37n 物質(zhì)分散于哪一個器官取決于它的物物質(zhì)分散于哪一個器官取決于它的物理化學(xué)理化學(xué)性質(zhì)性質(zhì)。n例如，例如，油溶性油溶性不好的物質(zhì)不容易侵入大腦，不好的物質(zhì)不容易侵入大腦，而油溶性好的物質(zhì)就容易進(jìn)入大腦。而油溶性好的物質(zhì)就容

19、易進(jìn)入大腦。n其他因素：其他因素：與血漿蛋白的結(jié)合程度與血漿蛋白的結(jié)合程度、在脂在脂肪組織中的聚集肪組織中的聚集等性質(zhì)。等性質(zhì)。38n目標(biāo)器官（目標(biāo)器官（target organs）： 一種物一種物質(zhì)通常僅對一個或兩個器官有毒性。這質(zhì)通常僅對一個或兩個器官有毒性。這些器官稱為該物質(zhì)的目標(biāo)器官。些器官稱為該物質(zhì)的目標(biāo)器官。n但該物質(zhì)在其目標(biāo)器官中的濃度不一定但該物質(zhì)在其目標(biāo)器官中的濃度不一定是最高的。是最高的。393.n 人體內(nèi)利用酶的催化作用把吸收的物質(zhì)人體內(nèi)利用酶的催化作用把吸收的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為水溶性更大的、更容易排泄的物質(zhì)的轉(zhuǎn)化為水溶性更大的、更容易排泄的物質(zhì)的過程稱為過程稱為代謝或生物轉(zhuǎn)化代

20、謝或生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。 40相化學(xué)反應(yīng)相化學(xué)反應(yīng)n 在在相化學(xué)反應(yīng)中，相化學(xué)反應(yīng)中，陌生化學(xué)物質(zhì)陌生化學(xué)物質(zhì)通過氧化、還原和水解等通過氧化、還原和水解等過程轉(zhuǎn)化為極過程轉(zhuǎn)化為極性更大的代謝物，從而更容易溶解于水，性更大的代謝物，從而更容易溶解于水，因而更容易排泄。因而更容易排泄。 41相化學(xué)反應(yīng)相化學(xué)反應(yīng)n 在在相化學(xué)反應(yīng)中，相化學(xué)反應(yīng)中，內(nèi)源性化合物內(nèi)源性化合物如葡萄糖酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽或氨基如葡萄糖酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽或氨基酸與有毒陌生化學(xué)物質(zhì)通過酸與有毒陌生化學(xué)物質(zhì)通過結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)，生成水溶性更大的物質(zhì)，從而更有利于生成水溶性更大的物質(zhì)，從而更有利于排

21、泄。排泄。 424. n 毒性動態(tài)學(xué)毒性動態(tài)學(xué)包括有毒化學(xué)物質(zhì)分子與包括有毒化學(xué)物質(zhì)分子與生物分子特定部位的生物分子特定部位的相互作用過程相互作用過程及其引及其引發(fā)的發(fā)的生物化學(xué)事件生物化學(xué)事件和和生物物理事件生物物理事件。n 正是這些事件使我們最終觀察到物質(zhì)正是這些事件使我們最終觀察到物質(zhì)的毒性。的毒性。 43（二）通過分子修飾減少吸收（二）通過分子修飾減少吸收44 增大其顆粒度或使其保持非離子化形式； 增大其油溶性同時減少其水溶性； 使其相對分子質(zhì)量大于500，或處于固體狀態(tài)； 用多種取代基聯(lián)合作用，使分子強離子化，其極性太強，不易吸收； 含有硫酸根的分子，難于穿越生物膜。 更低的蒸氣壓，

22、更高的沸點； 更低的水溶性或具有更高的熔點（高于150）。 使其為固體而不是液體 具有較大的極性或離子性 增大粒度或分子量（二）通過分子修飾減少吸收（二）通過分子修飾減少吸收45親電性物質(zhì)親電性物質(zhì)或或代謝后形成的親電性物質(zhì)代謝后形成的親電性物質(zhì)都會與細(xì)胞大分子如都會與細(xì)胞大分子如dnadna、rnarna、酶、蛋、酶、蛋白質(zhì)等中的親核部分發(fā)生共價相互結(jié)合。白質(zhì)等中的親核部分發(fā)生共價相互結(jié)合。這種這種不可逆不可逆的共價相互作用會嚴(yán)重影的共價相互作用會嚴(yán)重影響細(xì)胞響細(xì)胞大分子的功能大分子的功能，可引發(fā)多種毒性效，可引發(fā)多種毒性效果，包括癌癥、肝中毒、血液中毒、腎中果，包括癌癥、肝中毒、血液中毒、

23、腎中毒、生殖系統(tǒng)中毒、發(fā)育系統(tǒng)中毒等。毒、生殖系統(tǒng)中毒、發(fā)育系統(tǒng)中毒等。46好在哺乳動物有多種防御系統(tǒng)，它好在哺乳動物有多種防御系統(tǒng)，它會提供會提供“自我犧牲自我犧牲”親核試劑，親核試劑，來與親來與親電試劑結(jié)合。這些自然防御系統(tǒng)主要位電試劑結(jié)合。這些自然防御系統(tǒng)主要位于肝中。于肝中。n圖圖3-3 3-3 親電物質(zhì)的致毒過程親電物質(zhì)的致毒過程n 商業(yè)上常用的含有親電取代基的物商業(yè)上常用的含有親電取代基的物質(zhì)如質(zhì)如表表3-4 3-4 所示所示47484-烷基酚 go 烯烴和炔烴 go49n 自由基自由基是含有未成對電子的高反應(yīng)性基團(tuán)。是含有未成對電子的高反應(yīng)性基團(tuán)。n 許多化學(xué)物質(zhì)被人體吸收后經(jīng)代

24、謝可產(chǎn)生自許多化學(xué)物質(zhì)被人體吸收后經(jīng)代謝可產(chǎn)生自由基。比如細(xì)胞色素由基。比如細(xì)胞色素p450氧化過程中的關(guān)鍵氧化過程中的關(guān)鍵步驟就是自由基的生成。步驟就是自由基的生成。n 化學(xué)物品在代謝過程中生成的化學(xué)物品在代謝過程中生成的自由基有毒自由基有毒。n 因此，容易生成自由基的化學(xué)品也就潛在因此，容易生成自由基的化學(xué)品也就潛在有很大的危險性。有很大的危險性。50（四）利用毒性機(jī)理知識設(shè)計更加安（四）利用毒性機(jī)理知識設(shè)計更加安全化學(xué)品的例子全化學(xué)品的例子 5152 53 54表表3-4 一些商用化學(xué)物質(zhì)所進(jìn)行的親核反應(yīng)及相應(yīng)毒效（一些商用化學(xué)物質(zhì)所進(jìn)行的親核反應(yīng)及相應(yīng)毒效（p44）chch2o親電試劑

25、親電試劑一般結(jié)構(gòu)一般結(jié)構(gòu)親核反應(yīng)親核反應(yīng)毒毒 效效鹵化烴鹵化烴r-xx=cl、br、i、f取代反應(yīng)取代反應(yīng)很多，比如癌癥很多，比如癌癥-不飽和不飽和羰基化合物羰基化合物及相關(guān)化合及相關(guān)化合物物c=cc=occc0cccn c=c-s- michael加加成反應(yīng)成反應(yīng)癌癥、肝中毒、癌癥、肝中毒、腎中毒、血液中腎中毒、血液中毒、神經(jīng)中毒等毒、神經(jīng)中毒等-二酮二酮r1coch2ch2cor2生成生成schift堿堿神經(jīng)中毒神經(jīng)中毒環(huán)氧化物環(huán)氧化物 加成反應(yīng)加成反應(yīng)損害生殖系統(tǒng)損害生殖系統(tǒng)異氰酸酯異氰酸酯n=c=on=c=s加成反應(yīng)加成反應(yīng)癌癥，免疫系統(tǒng)中癌癥，免疫系統(tǒng)中毒毒55丙烯酸酯：含,-不飽和

26、羰基，因而會發(fā)生michael加成反應(yīng) 甲基丙烯酸酯：甲基丙烯酸酯：在其在其- - 位上引入一個甲位上引入一個甲基使其生成基使其生成甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯，其親電性就，其親電性就大為降低，甲基丙烯酸酯就不再發(fā)生大為降低，甲基丙烯酸酯就不再發(fā)生1,4- michael1,4- michael加成反應(yīng)加成反應(yīng) 56 異氰酸酯（異氰酸酯（ocnr）是一類商業(yè)上非常重要是一類商業(yè)上非常重要的親電性物質(zhì)。的親電性物質(zhì)。 它廣泛用于粘合劑、單體、合成中間體等。但通它廣泛用于粘合劑、單體、合成中間體等。但通過吸入進(jìn)入肺后，異氰酸酯會造成肺中毒，引發(fā)肺敏過吸入進(jìn)入肺后，異氰酸酯會造成肺中毒，引發(fā)肺敏感和肺氣

27、喘。有些異氰酸酯還會造成變種和癌癥。用感和肺氣喘。有些異氰酸酯還會造成變種和癌癥。用形成形成酮肟酮肟的方法引入的方法引入o原子原子蓋掉異氰酸酯親電性：蓋掉異氰酸酯親電性：使用時加熱釋放出異氰酸酯，減少了人與異氰酸酯接觸的可能性。5758ohchr2r1cr1r2ohcr1r2cytochrom e p450肝肝中中毒毒4-烷基酚烷基酚 4-烷基酚烷基酚有很多用途，比如油漆、抗菌劑、消有很多用途，比如油漆、抗菌劑、消毒劑等。毒劑等。4-烷基酚在細(xì)胞色素烷基酚在細(xì)胞色素p450的作用下，烷基的作用下，烷基取代取代c上的氫反應(yīng)掉，被氧化為上的氫反應(yīng)掉，被氧化為甲基化對醌甲基化對醌。 細(xì)胞色素細(xì)胞色素

28、p450（簡稱（簡稱cyp450）屬于亞鐵血紅素）屬于亞鐵血紅素硫醇鹽蛋硫醇鹽蛋白家族，它參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外白家族，它參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)的代謝。源性物質(zhì)的代謝。59 因此，在設(shè)計取代酚時，我們應(yīng)因此，在設(shè)計取代酚時，我們應(yīng)盡量避免取代基盡量避免取代基處于處于oh的對位的對位。這樣就可阻止共軛的對醌的生成。這樣就可阻止共軛的對醌的生成。 比如，比如，2-甲苯酚和甲苯酚和3-甲苯酚的毒性就僅為對甲苯酚甲苯酚的毒性就僅為對甲苯酚的的0.1和和0.02倍倍(因因2-，3-取代物不會被氧化為對取代取代物不會被氧化為對取代醌醌)。 如果實在要用對

29、位取代物，如果實在要用對位取代物，則使取代基與苯環(huán)連接則使取代基與苯環(huán)連接的的c上無氫上無氫，這樣也可以阻止對醌的生成。，這樣也可以阻止對醌的生成。60 烯和炔烴： 末端含有不飽和鍵的物質(zhì)，烯和炔烴在細(xì)胞色素p450催化氧化后，會生成有毒代謝物。引發(fā)肝中毒、種變異、癌癥等:61 烯烴的代謝產(chǎn)物環(huán)氧烷和取代烯丙醇均具有強烈的親電性，能與生物組織結(jié)合，當(dāng)不飽和鍵不在末端而處于分子中時，其毒性要小得多。 炔烴也有類似的反應(yīng) 62 在設(shè)計這類分子時：在設(shè)計這類分子時： 我們一定要考慮到末端不飽和鍵可能發(fā)我們一定要考慮到末端不飽和鍵可能發(fā)生的變化：生的變化： 盡可能盡可能改變分子結(jié)構(gòu)，避免這一類生物改變

30、分子結(jié)構(gòu)，避免這一類生物活化作用發(fā)生；活化作用發(fā)生； 盡可能盡可能避免末端不飽和鍵的使用，或使避免末端不飽和鍵的使用，或使用時使用時使c2上有取代基；上有取代基； 盡可能盡可能避免末端避免末端c上連有鹵素，而上連有鹵素，而2位位c上上盡可能盡可能不要連接芳基和烯丙基、炔丙基。不要連接芳基和烯丙基、炔丙基。 631 1、用甲苯代替苯、用甲苯代替苯 苯會引起血中毒甚至苯會引起血中毒甚至白血病白血病: :甲苯的毒性則小得多:ch3coohoxidation64 甲苯和苯在許多情況下性質(zhì)相似，因此可甲苯和苯在許多情況下性質(zhì)相似，因此可用甲苯代替苯。用甲苯代替苯。 本例說明，只要對分子進(jìn)行本例說明，只要

31、對分子進(jìn)行微小的結(jié)構(gòu)修微小的結(jié)構(gòu)修飾飾，就可在不影響其商用性質(zhì)的情況下減少其，就可在不影響其商用性質(zhì)的情況下減少其生物活化的可能性，從而去除其毒性。生物活化的可能性，從而去除其毒性。652 2、設(shè)計更安全的二醇醚、設(shè)計更安全的二醇醚 工業(yè)上廣泛使用二醇醚，比如，用作制造工業(yè)上廣泛使用二醇醚，比如，用作制造油漆的溶劑、清漆溶劑、樹脂溶劑、油墨溶劑、油漆的溶劑、清漆溶劑、樹脂溶劑、油墨溶劑、染料溶劑，剎車油和汽油添加劑等。也大量用染料溶劑，剎車油和汽油添加劑等。也大量用于乳膠漆和清潔劑。于乳膠漆和清潔劑。 動物實驗已經(jīng)知道：動物實驗已經(jīng)知道： 乙二醇單甲醚乙二醇單甲醚和和單乙醚單乙醚會引發(fā)生殖系統(tǒng)

32、和會引發(fā)生殖系統(tǒng)和發(fā)育系統(tǒng)中毒。發(fā)育系統(tǒng)中毒。 乙二醇單丁醚乙二醇單丁醚可殺死血紅細(xì)胞。因其在氧可殺死血紅細(xì)胞。因其在氧化酶作用下會生成有毒的化酶作用下會生成有毒的烷氧取代酸烷氧取代酸。6667 二醇醚的毒性來源于其代謝產(chǎn)物烷氧取代酸。 我們的目標(biāo)就是阻止物質(zhì)代謝為烷氧取代酸: 比如比如將羥基所連接的將羥基所連接的c改變?yōu)橹俑淖優(yōu)橹賑，使其不能，使其不能被氧化為酸，這樣，它就變?yōu)闊o毒的了。被氧化為酸，這樣，它就變?yōu)闊o毒的了。6868二、利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計安全的化學(xué)品應(yīng)用定性構(gòu)效關(guān)系設(shè)計更加安全的化學(xué)品 用定量構(gòu)效關(guān)系設(shè)計更加安全的化學(xué)品69化合物具有毒性或者藥效的原因： 分子都是通過其特殊結(jié)構(gòu)部

33、位與特殊生物分子的相應(yīng)部位發(fā)生相互作用而引發(fā)毒性的。 因此，我們可推斷推斷: 70 構(gòu)效關(guān)系 （1）弄清了一類結(jié)構(gòu)相似的化合物的）弄清了一類結(jié)構(gòu)相似的化合物的藥效或毒性，我們就可推測未測試物質(zhì)的藥效或毒性，我們就可推測未測試物質(zhì)的藥效或毒性。藥效或毒性。n （2）可利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計新的化合物以）可利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計新的化合物以加強或減輕某種效應(yīng)（藥物：加強；毒物：加強或減輕某種效應(yīng)（藥物：加強；毒物：減弱）。減弱）。711、應(yīng)用定性構(gòu)效關(guān)系設(shè)計更加安全的化學(xué)品、應(yīng)用定性構(gòu)效關(guān)系設(shè)計更加安全的化學(xué)品聚乙氧基壬酚n縮水甘油醚（glycidyl ethers）n1，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3-

34、triazole-3-thione）n羧酸（carboxylic acids）72聚乙氧基壬酚:n=1429, 嚴(yán)重心肌壞死n14 或 n29， 無心肌病變在選擇使用聚乙氧基壬酚時，應(yīng)設(shè)計使用n14 或29的聚乙氧基壬酚73縮水甘油醚為: n=79， n=1113, 避免設(shè)計使用n值為710的縮水甘油，而應(yīng)使n值在12以上741，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3-triazole-3-thione）n（c-n）基團(tuán)通常就是“毒性載體”對甲狀腺有毒 n表3-5 75表3-5，取代1，2，4-三唑-3-硫酮的結(jié)構(gòu)與毒性一般結(jié)構(gòu) r1 r2 r3 相對毒性 ch3 h h 1.0 h ch3 h

35、1.2 h h ch3 212.0 ch3 h ch3 7.1 h h c6h5 5.7 ch3 ch3 h 4.7 h h h 3.6nnnsr3r1r21234576對于通式如下的羧酸： （ 羧酸的毒性包括肝中毒，畸胎作用等。 當(dāng)c2上全為h而無取代基或全為取代基而無h時均較為安全，c2與c3之間或c3與c4之間有雙鍵時，羧酸也較為安全。772、用定量構(gòu)效關(guān)系、用定量構(gòu)效關(guān)系 設(shè)計更加安全的化學(xué)品設(shè)計更加安全的化學(xué)品 定量構(gòu)效關(guān)系（qsars）是指關(guān)聯(lián)一系列物質(zhì)生物活性與一種或多種理化性質(zhì)的關(guān)系式 。常用的構(gòu)效關(guān)系的回歸關(guān)系式為 :78三、基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系n基團(tuán)貢獻(xiàn)法（group c

36、ontribution method）或曰碎片貢獻(xiàn)法（fragments contribution method）模型是定量構(gòu)性關(guān)系研究中使用最廣的方法之一。79三、基團(tuán)貢獻(xiàn)法n基本假定：基本假定：n 我們感興趣的某一活性是組成分我們感興趣的某一活性是組成分子的一個或子的一個或n n個碎片的貢獻(xiàn)或貢獻(xiàn)之和，個碎片的貢獻(xiàn)或貢獻(xiàn)之和，而同一碎片能作出的貢獻(xiàn)在不同化合物而同一碎片能作出的貢獻(xiàn)在不同化合物中是相同的，與它所處的化合物無關(guān)。中是相同的，與它所處的化合物無關(guān)。80四、利用等電排置換設(shè)計更加安全的化學(xué)品n電子等排同物理性質(zhì)現(xiàn)象（電子等排同物理性質(zhì)現(xiàn)象（isosterism）：）：n 具有相似

37、分子和電子特征的物質(zhì)不管其結(jié)具有相似分子和電子特征的物質(zhì)不管其結(jié)構(gòu)是否相似，通常都具有相似的物理性質(zhì)和其構(gòu)是否相似，通常都具有相似的物理性質(zhì)和其他 性 質(zhì) 。 這 些 物 質(zhì) 稱 為他 性 質(zhì) 。 這 些 物 質(zhì) 稱 為 電 子 等 排 物電 子 等 排 物（isostene）。n 根據(jù)根據(jù)langmuir的定義，電子等排物是這的定義，電子等排物是這樣一些物質(zhì)和取代基，它們由于有相同數(shù)目的樣一些物質(zhì)和取代基，它們由于有相同數(shù)目的外層電子且電子的排布方式相同，因而有相同外層電子且電子的排布方式相同，因而有相同的電荷。的電荷。81 隨著分子軌道理的發(fā)展，langmuir電子等排物概念的描述已有許多

38、變化，比如，burger就定義電子等排物為： 除langmuir所述外，具有相似分子形狀和體積、大致相似的電子排布，因而表現(xiàn)出相似物理化學(xué)性質(zhì)的分子、原子、取代基等。四、利用等電排置換設(shè)計更加安全的化學(xué)品四、利用等電排置換設(shè)計更加安全的化學(xué)品 82四、利用等電排置換設(shè)計更加安全的化學(xué)品四、利用等電排置換設(shè)計更加安全的化學(xué)品 例子12345683 苯與噻吩及吡啶是電子等排物，它們的結(jié)構(gòu)并不是完全相同，但它們的化學(xué)性質(zhì)仍然相似 ：sn 因為因為ch=ch與與n=和和s是電子等排是電子等排取代基。它們的化學(xué)性質(zhì)仍然相似，取代基。它們的化學(xué)性質(zhì)仍然相似，比如都具有比如都具有芳香性，都是液體，分子體積和

39、大小相差不大等。芳香性，都是液體，分子體積和大小相差不大等。有趣的是苯和噻吩的沸點都約為有趣的是苯和噻吩的沸點都約為81。例184ch3h1221ch3f不可能在此發(fā)生環(huán)氧化 可能在此發(fā)生環(huán)氧化 7-甲基苯并蒽是一個已知的致癌物， 而7-甲基-1-氟苯并蒽則不致癌 :例285乙酸是無毒的，但氟代乙酸卻毒性很大，其半致死量（ld50）為25mg/kg ch2cooh fchcooh 這是因為，在生物體內(nèi)，乙酸與輔酶這是因為，在生物體內(nèi)，乙酸與輔酶a（c0a）發(fā)）發(fā)生相互作用，生成乙酰輔酶生相互作用，生成乙酰輔酶a，它是檸檬酸循環(huán)中一個，它是檸檬酸循環(huán)中一個必不可少的中間體。氟代乙酸由于與乙酸是電

40、子等排必不可少的中間體。氟代乙酸由于與乙酸是電子等排物，故也能生成氟代乙酰輔酶物，故也能生成氟代乙酰輔酶a。氟代乙酰輔酶。氟代乙酰輔酶a進(jìn)入進(jìn)入檸檬酸循環(huán)后會生成氟代檸檬酸鹽，它會阻礙鳥頭酸檸檬酸循環(huán)后會生成氟代檸檬酸鹽，它會阻礙鳥頭酸酶（酶（aconitase）工作，因而引發(fā)毒性）工作，因而引發(fā)毒性 。例386去除麥角胺的毒性去除麥角胺的毒性 : : 麥角胺麥角胺（metiamidemetiamide）是目前使用最多的是目前使用最多的抗?jié)兛節(jié)兯幬?。藥物。其抗?jié)冏饔靡蚱淦淇節(jié)冏饔靡蚱淞螂辶螂宀糠值闹露咀饔枚鬄檫d色。部分的致毒作用而大為遜色。 將硫脲部分用將硫脲部分用氰基胍氰基胍（cy

41、anoquanidinecyanoquanidine）?。┤〈?，就得到代，就得到塞麥替酊塞麥替酊（cimetidinecimetidine）。塞麥替酊能）。塞麥替酊能接收氫，這樣就去除了麥角胺的毒性。接收氫，這樣就去除了麥角胺的毒性。hnnch3ch2s ch2ch2nnohhhhhnnch3ch2s ch2ch2nnncnmetiamidecimetidine例487金屬偶氮染料的設(shè)計:onnomso2nh2onnoso2nh2na+mm為鉻時有毒m為鐵時無毒 例588用硅取代物代替殺蟲劑mti-800 ：ofoos ifomti800對魚lc50=3mg/ll 50mg/l仍觀察不到魚死亡

42、 例6雖然藥效有一定的降低，但其毒性卻降低很多。雖然藥效有一定的降低，但其毒性卻降低很多。89五 “軟”化學(xué)設(shè)計，也稱為“后代謝設(shè)計”（retro-metabolic design） 軟軟”藥劑藥劑 （8080年代中期出現(xiàn)年代中期出現(xiàn) 的一個概念）的一個概念）: : 具有生理活性，治療上十分有用，在人體內(nèi)完成治療具有生理活性，治療上十分有用，在人體內(nèi)完成治療作用后很快轉(zhuǎn)化為無毒物質(zhì)。作用后很快轉(zhuǎn)化為無毒物質(zhì)。 “軟軟”藥劑保留物質(zhì)的治療特性，同時又使它藥劑保留物質(zhì)的治療特性，同時又使它失去毒性和副作用，失去毒性和副作用，理想的理想的“軟軟”藥劑是，藥劑是，具具有所需治療效力，能在單步代謝過程中

43、轉(zhuǎn)化為有所需治療效力，能在單步代謝過程中轉(zhuǎn)化為可排泄的無毒物質(zhì)的藥物?？膳判沟臒o毒物質(zhì)的藥物。例: 鹽酸十六烷基吡啶 go90鹽酸十六烷基吡啶 ch3(ch2)12-ch2-ch2-ch2ncl是有效的防腐劑，但對哺乳動物有嚴(yán)重的毒性。老鼠口服實驗發(fā)現(xiàn)，其ld50為108mg/kg。 以此為基礎(chǔ)線索以此為基礎(chǔ)線索進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)修飾 91目前研究得到的結(jié)果為：clnch3(ch2)12-c-o-ch2o該物質(zhì)具有防腐作用的重要結(jié)構(gòu)特該物質(zhì)具有防腐作用的重要結(jié)構(gòu)特征保持不變。征保持不變。老鼠口服老鼠口服 ldld50504000mg/kg 4000mg/kg 92即保留了原分子中的即

44、保留了原分子中的 部分，部分，ch3（ch2）12部分，而用部分，而用 取代原分子中的取代原分子中的ch2ch2基團(tuán)。而新分基團(tuán)。而新分子在血液中能很快代謝分解為子在血液中能很快代謝分解為吡啶、甲醛及十四吡啶、甲醛及十四碳酸碳酸，這幾個物質(zhì)的毒性均較小，但新分子在防，這幾個物質(zhì)的毒性均較小，但新分子在防腐方面的理化性質(zhì)卻與原有毒分子相當(dāng)。腐方面的理化性質(zhì)卻與原有毒分子相當(dāng)。nch2coo93六、用另一類有相同功效而無毒的物質(zhì)替代有毒有害物質(zhì) n例一 用乙酰乙酸酯代替異氰酸酯用作密封劑和粘結(jié)劑 gon例二 用異噻唑酮代替有機(jī)錫防污劑 go94例一、用乙酰乙酸酯代替異氰酸酯用例一、用乙酰乙酸酯代替異氰酸酯用作密封劑和粘結(jié)劑作密封劑和粘結(jié)劑 工業(yè)上常用異氰酸酯作密封劑和粘結(jié)劑，工業(yè)上常用異氰酸酯作密封劑和粘結(jié)劑，這是由于異氰酸酯能與親核試劑（通常為醇這是由于異氰酸酯能與親核試劑（通常為醇或胺）反應(yīng)生成交鏈加成物，從而起到密封或胺）反應(yīng)生成交鏈加成物，從而起到密封和粘結(jié)效果。和粘結(jié)效果。 而其最大的而其最大的缺點缺點就是具有毒性。異氰酸酯就是具有毒性。異氰酸酯能引發(fā)癌癥、肺敏感、氣喘等，因此，危害能引發(fā)癌癥、肺敏感、氣喘等，因此，危害生產(chǎn)者和使用者的健康。生產(chǎn)者和使用者的健康。95例一、用乙酰乙酸酯代替異氰酸酯用例