西他列汀的合成工藝研究項目可行性報告

1、西他列汀的合成工藝研究項目可行性報告（一）立項的背景和意義。西他列汀(英文名：sitagliptin)，化學名為：(3r)-3-氨基-1-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑并4,3-a吡嗪-7-基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，結構如式1所示：，它是一種二肽基肽酶-iv（dpp-iv）抑制劑，臨床上用于治療ii型糖尿病。是merck公司開發(fā)的二肽基肽酶-4(dpp4)抑制劑的第一個產(chǎn)品。2006年10月，其磷酸鹽(sitagliptin phosphate商品名januvia)作為首個dpp4抑制劑被美國fda批準上市，臨床用于治療型糖尿病，該藥成為美國市場迄今

2、為止僅有的用于治療型糖尿病的二肽基肽酶-4（dpp-4）抑制劑類藥物。該藥物的作用特點是在刺激胰島素分泌的同時，能減輕饑餓感，而且不會使體重增加，也不會發(fā)生低血糖和水腫現(xiàn)象，適合血糖控制不好且經(jīng)常發(fā)生低血糖的糖尿病患者使用。該藥具有新穎的不同于現(xiàn)已上市降血糖藥物的作用機制，屬二肽基肽酶-抑制劑，能通過抑制該酶活性而相對提高天然發(fā)生腸促胰島素，包括胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽的水平，由此觸發(fā)胰腺提高胰島素生產(chǎn)并使肝臟停止葡萄糖生產(chǎn)、最終降低血糖濃度的臨床效果。該藥物具有很好的市場前景，僅2007年第三季度磷酸西他列汀銷售收入就達到1.85億美元。據(jù)預測，西他列汀的峰銷售額可在201

3、0年達到10億美元。本項目的實用價值較高，具有很強的社會效益；西他列汀的合成工藝研究如能早日研發(fā)成功則能為企業(yè)更早地創(chuàng)造較大的經(jīng)濟效益，同時增加就業(yè)機會，擴大出口，提高國民經(jīng)濟，具有很好的經(jīng)濟效益和市場前景。（二）國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢目前，西他列汀的制備方法如下所述：路線一：(2r)-4-羰基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫1,2,4三唑4,3-a吡嗪-7(8h)-基-1-(2,4,5-三氟苯)布坦-2-胺：一種具有潛力和口服活性，并且用于治療ii型糖尿病的二肽酶抑制劑，醫(yī)藥化學雜志(j med chem)，2005年，第48期第11卷，141-151頁，kim d等人）：，其中，基團-b

4、oc為叔丁氧羰基。hobt為1-羥基苯并三唑，edc為1,2-二氯乙烷，dipea為n,n-二異丙基乙胺。路線二：專利wo2004087650，公布日期：2004年10月14日，申請人：默克公司）： ，其中，基團-obn為卞氧基。nmm為n-甲基嗎啉，acn為氨氯萘醌（下文結構式和正文中出現(xiàn)這些基團或者縮寫均與此定義相同）。由此可以看出，化合物2（(r)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯)丁酸）和化合物3（(r)-3-(卞氧氨基)-4-(2,4,5-三氟苯)丁酸）是制備西他列汀化合物的重要中間體。其中，中間體化合物2的合成路線如下圖所示：，中間體化合物3的合成路線如下圖所示：

5、，其中，dmap為4-二甲氨基吡啶，(s)-binap-rucl2為(s)-聯(lián)萘二苯膦-氯化釕，diad為三苯膦和偶氮二甲酸二異丙酯，pph3為三苯基磷。由中間體1和中間體2的合成圖解可以看出，化合物1和2都是用三氟卞衍生物為起始物料制得，共同存在的問題為：反應十分復雜，反應路線長，質(zhì)量和收率很難控制，消耗物料多，起始原料價格貴，成本高，操作條件苛刻。 尋找起始原料便宜的，反應過程條件溫和的工藝成為現(xiàn)在科研人員的研究重點。（三）項目主要研究開發(fā)內(nèi)容、技術關鍵(研究難點)以及科研創(chuàng)新的主要方式項目主要研究開發(fā)內(nèi)容：1.開發(fā)一種通式來制備西他列汀的新中間體化合物。，其中：r1代表r3oco-，ph

6、t-或者r3co-；r3可以是c1c8烷基，芐基或者c6c10芳基。r2可以是c1c8烷基，芐基或者c6c10芳基。其中，pht-為鄰苯二甲?；?，結構如式4所示：。2.提供了一種制備式（i）化合物的方法，該方法用化學反應式表示如下：3.提供了式（i）化合物的用途，具體為：（1） 以式（i）化合物為原料，制備式（iv）化合物，化合物（iv）可用于制備式（v）化合物（制備西他列汀的重要中間體），具體路線如下所示：其中，r1和r2的定義與上述式（i）化合物中的相同。（2） 以式（i）化合物為原料，制備式（vi）化合物，化合物（vi）可用于制備式（v）化合物（制備西他列汀的重要中間體），具體路線如下所

7、示：項目主要技術關鍵：1.原料化合物（ii）和三氟溴苯與格氏試劑反應；2.化合物（i）和催化劑在有機溶劑中進行芐基位雜原子的脫去反應；3.化合物（i）和化合物5酯化反應；科研創(chuàng)新的主要方式緊密跟蹤國際醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展趨勢，密切注視新上市或即將上市的新藥，盡早開發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權的專利路線，爭取成為首仿藥生產(chǎn)企業(yè)。吸收國際上先進的技術，運用到藥物合成中，形成工藝路線短、成本低廉、環(huán)境友好地工藝路線。本發(fā)明在制備西他列汀的中間體方面，具有反應路線短，反應簡單，反應條件緩和，反應過程和質(zhì)量容易控制，消耗物料少，起始原料容易獲得且價格便宜（可以由天然氨基酸獲得），成本低，獲得的產(chǎn)物收率高并且手性純度高等

8、優(yōu)點，并獲得了一個新的中間體化合物，具有很高的工業(yè)應用和經(jīng)濟價值。西他列汀是一種典型的-氨基酸，通過反合成分析和文獻查閱，我們已經(jīng)發(fā)展了合成一系列手性-氨基酸的方法，并申請了兩篇發(fā)明專利。1） 西他列汀中間體及制備方法和用途，申請?zhí)枺?01010135469.8，pct專利號：pct/cn2011/0720502） 西他列汀中間體及其制備方法和用途申請?zhí)枺?00910153059.3，pct專利號：pct/cn2010/077262（四）項目預期目標（最終成果形式以及對經(jīng)濟社會發(fā)展產(chǎn)生的效益）如果西他列汀得到省科技廳的大力資助，我們將竭盡全力完成好此項目。通過該項目的實施，預計到時有良好的成果

9、體現(xiàn)出來。我們期望申請2-3項中國專利和1-2篇國際期刊論文，擁有自己的知識產(chǎn)權；將關鍵中間體片段a的生產(chǎn)成本降低到目前同行的40-60 %；片段b生產(chǎn)成本降低到目前同行的80 %；最終產(chǎn)物的生產(chǎn)成本降低到現(xiàn)在的50-60 %；形成百公斤級的中試生產(chǎn)線，依照市場情況，考慮進一步增加產(chǎn)能的需要。為企業(yè)創(chuàng)造較大的經(jīng)濟效益，同時增加就業(yè)機會，擴大出口，提高國民經(jīng)濟。預計年銷售額達1000萬到1500萬，利潤率為20%-30%。特別是在增強企業(yè)的自主創(chuàng)新能力上，有相當重要的作用。（五）項目實施方案、組織方式與課題分解項目由申請人作為總負責人，由總負責人組成科研團隊進行實施，項目實施地點在浙江九洲藥業(yè)股

10、份有限公司內(nèi)。項目下設工藝開發(fā)、質(zhì)量控制、專利信息、中試放大工作小組，工藝開發(fā)部負責項目小試工藝開發(fā)；質(zhì)量控制部負責中間體及化合物的質(zhì)量檢驗并反饋給相關人員；專利信息部負責信息檢索及專利申請、維護等工作；中試放大組負責項目的中試及放大條件優(yōu)化。（六）計劃進度安排2012.1-2012.6：設計和完成關鍵中間體小試工作，確定最優(yōu)路線，申報相關專利。2012.7-2012.12：設計和實施中間體中試工作，以及西他列汀的小試和中試，申報相關專利。2013.1-2013.6：完成項目的中試和試生產(chǎn)，制定sop、smp、stp文件。2013.7-2013.12：完成項目的法規(guī)注冊，完成項目驗收。（七）現(xiàn)

11、有工作基礎和條件我公司是國內(nèi)知名的原料藥研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)，具有國內(nèi)領先的研發(fā)實力。在西他列汀項目小試和中試上，預計前期投資50萬左右人民幣，公司已經(jīng)申報該藥物合成專利2項，所以具有很好的研究基礎。我公司經(jīng)過幾十年的發(fā)展，現(xiàn)已擁有國家高新技術企業(yè)（2008）、國家火炬計劃重點高新技術企業(yè)（2006）、國家博士流動工作站（2008）、浙江省省級研究開發(fā)中心（2002）、浙江省省級企業(yè)技術中心（2003）等多項榮譽稱號。公司省級研究開發(fā)中心下設三個研究所和兩個中試車間，從事新產(chǎn)品的開發(fā)研究和對老產(chǎn)品的新技術工藝改造工作。單位歷年來重視對技術創(chuàng)新人才隊伍的培養(yǎng)與儲備現(xiàn)已擁有技術開發(fā)、工藝研究、生產(chǎn)研究等

12、多個專業(yè)的人才隊伍，到目前，公司的研發(fā)中心現(xiàn)有員工150余人，包括擁有博士3名、國家博士后工作站在站博士后3名，高級工程師10多名、工程師30多名，為項目的研發(fā)提供技術支持。公司擁有多個符合國家gmp、歐洲cos、美國fda要求的標準車間及完備的配套設備。公司的省級研究開發(fā)中心占地面積達3000平方米，配備了一整套新產(chǎn)品開發(fā)研制的實驗、生產(chǎn)和檢測設備。研發(fā)中心具備完備的合成工藝研發(fā)，有機化合物的完整表征，化合物鑒別/表征，分析方法開發(fā)，穩(wěn)定性試驗，質(zhì)量標準，規(guī)格開發(fā)，在線數(shù)據(jù)庫搜索能力以及專利申報能力；目前，研發(fā)中心擁有實驗室通風柜40多個；分析中心現(xiàn)有包括agilent, shimadzu, waters在內(nèi)的高效液相色譜儀（包括各種高效分析和制備液相）20多臺，氣相色譜儀20多臺；布魯克的400 mhz nmr核磁共振分析儀1臺和60 mhz nmr核磁共振分析儀1臺；紅外分析儀，紫外分光光度計若干臺；旋光儀諾干臺；另外，2010年5月份即將到貨并投入使用的液-質(zhì)聯(lián)用儀（agilent的lc-qtof）和氣-質(zhì)聯(lián)用儀（gc-ms）各1臺；預計2010年下半年到購買的dsc 差示熱分析儀1臺。另外，研發(fā)中心還有完備的中試車間2個和完備的生產(chǎn)車間，可以滿足項目中試甚至