腫瘤的免疫治療課件

1、腫瘤的免疫治療1腫瘤免疫治療與pd-1/pd-l1抗體腫瘤的免疫治療2腫瘤免疫治療 腫瘤免疫治療（cancer immunotherapy）是通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)的方法，調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞 腫瘤免疫治療原理：通過(guò)增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答和打破腫瘤的免疫抑制產(chǎn)生抗腫瘤作用。腫瘤的免疫治療3腫瘤免疫治療的歷史和現(xiàn)狀 19世紀(jì)中期：免疫治療的萌芽階段 上世紀(jì)70年代：免疫治療的發(fā)展階段： 1984年高劑量白介素2(il-2)治愈第一例病人給腫瘤免疫治療帶來(lái)一線曙光。 上世紀(jì)末，免疫檢查點(diǎn)對(duì)t細(xì)胞免疫應(yīng)答的開關(guān)控制使機(jī)體免于傷害性免疫反應(yīng)基礎(chǔ)研究的突破，為腫瘤免疫治療帶來(lái)

2、了轉(zhuǎn)折：細(xì)胞毒性t淋巴相關(guān)抗原4（ctla4, 其基因于1987年被克?。?；程序性細(xì)胞死亡蛋白1程序性細(xì)胞死亡蛋白1配體1（pd1-pdl1）腫瘤的免疫治療4腫瘤免疫治療的歷史和現(xiàn)狀 免疫療法的兩大方向：car-tcar-t療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2013年science雜志認(rèn)為癌癥免疫療法位居全年全球十大科學(xué)研究突破之首。2017年phrma網(wǎng)站上公布了報(bào)告：僅在美國(guó)，2017年就有240多相腫瘤免疫治療藥物進(jìn)行臨床研究中，其中關(guān)于car-t療法的研究就有21項(xiàng)，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物研究就有45項(xiàng)。腫瘤的免疫治療5腫瘤免疫治療藥物時(shí)間線腫瘤的免疫治療6腫瘤免疫療法

3、的基本理論： 腫瘤免疫臨界點(diǎn)理論腫瘤免疫臨界點(diǎn)理論，該理論假設(shè)免疫療法要產(chǎn)生療效，病人的免疫狀態(tài)必須越過(guò)一個(gè)門檻，這個(gè)門檻可以簡(jiǎn)單地用免疫臨界點(diǎn)來(lái)表述，也可以理解為所有免疫刺激因素和抑制因素的一個(gè)平衡。藥物的目的就是要增加免疫刺激或減少免疫抑制，推動(dòng)免疫系統(tǒng)藥物的目的就是要增加免疫刺激或減少免疫抑制，推動(dòng)免疫系統(tǒng)越過(guò)這個(gè)平衡點(diǎn)越過(guò)這個(gè)平衡點(diǎn)，t細(xì)胞重新激活進(jìn)入攻擊狀態(tài)。 腫瘤的免疫治療7免疫治療分類 主動(dòng)免疫治療（作用于免疫系統(tǒng)本身）主動(dòng)免疫治療（作用于免疫系統(tǒng)本身）: 1.增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能：細(xì)胞因子（ifn-、il-2） 2.抗原依賴：主要是腫瘤疫苗：腫瘤細(xì)胞疫苗，腫瘤多肽疫苗,核酸疫苗等

4、（tg041、l-blp25) 3.非抗原依賴：調(diào)節(jié)t細(xì)胞功能：免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ctla-4單抗,pd-1單抗，pd-l1單抗) 被動(dòng)免疫治療（作用于腫瘤）被動(dòng)免疫治療（作用于腫瘤）:單克隆抗體（egfr單抗等），過(guò)繼性細(xì)胞治療（car-t療法）腫瘤的免疫治療8免疫檢查點(diǎn)腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過(guò)過(guò)度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。免疫檢查點(diǎn)本是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子，起類似剎車的作用，防止t 細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致的炎癥損傷等。腫瘤的免疫治療9腫瘤的免疫治療10作用機(jī)制 在t細(xì)胞激活過(guò)程中，t細(xì)胞與樹突細(xì)胞需要為期82

5、0小時(shí)的穩(wěn)定接觸。而pd-1與pd-l1的結(jié)合會(huì)破壞t細(xì)胞與樹突細(xì)胞之間穩(wěn)定接觸的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致t細(xì)胞激活過(guò)程的中止。 腫瘤限制宿主免疫反應(yīng)的一個(gè)重要機(jī)制是提高pd-1配體pd-l1,pd-l2在腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)量。腫瘤的免疫治療11免疫檢查點(diǎn)抑制劑已上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑 ctla-4單抗：ipilimumab(伊匹單抗)（2011） pd-1單抗： keytruda（pembrolizumab）（2014.9） opdivo(nivolumab)(2014.12) pd-l1單抗：tecentriq( atezolizumab)（2016） bavencio(avelumab)（2017

6、） imfinzi（durvalumab）（2017） 腫瘤的免疫治療12已上市的pd-1/pd-l1抗體腫瘤的免疫治療13適 應(yīng) 癥 自2014年9月以來(lái)，pd-1抑制劑已經(jīng)被fda正式批準(zhǔn)用于：惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、merkel細(xì)胞癌以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（msi-h）的實(shí)體瘤。 此外，pd-1抑制劑在結(jié)直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多種實(shí)體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。腫瘤的免疫治療14腫瘤的免疫治療15療 效晚

7、期黑色素瘤 2年生存率5年生存率化療15%10%ctla-4抗體30%20%pd-1抗體45%35%ctla-4抗體+pd-1抗體75%腫瘤的免疫治療16療效晚期非小細(xì)胞肺癌：既往5年生存率不足5%，ca209-003研究（nivolumb1,3,10mg/kg,q2w,共8周期。在劑量擴(kuò)展期中患者持續(xù)接受治療直至12周期或不可耐受毒性或確認(rèn)的cr或確認(rèn)的pd或要求出組） 鱗癌和非鱗癌的os相似1mg/kg3mg/kg10mg/kg3年os16%26%15%5年os13%26%11%腫瘤的免疫治療17療 效 在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用pd-1抑制劑的有效率并不高：10%-30%左

8、右。但經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率60%以上。 pd-1抑制劑療效的持久性：一旦pd-1抑制劑起效，其中部分患者可臨床治愈，pd-1抗體治療晚期肺癌長(zhǎng)達(dá)5年以上的隨訪數(shù)據(jù)提示：大約16%的患者臨床治愈。腫瘤的免疫治療18患者篩選 （1）pd-l1pd-l1表達(dá)表達(dá)：病理組織切片免疫組化檢查pd-l1表達(dá)。pd-l1表達(dá)超過(guò)50%的晚期非小細(xì)胞肺癌，5年生存率40%左右。 （2）msimsi檢測(cè)檢測(cè)：病理組織切片msi（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）檢測(cè)。msi-h的消化道腫瘤，有效率可以達(dá)到50%左右。腫瘤的免疫治療19患者篩選 （3）腫瘤基因突變負(fù)荷（tmb）檢測(cè)：病理組織切片或外周血基因檢測(cè)法測(cè)定tmb。

9、一般認(rèn)為，tmb大于20個(gè)突變/mb，就是tmb高。tmb高的患者，接受pd-1抑制劑治療的有效率高、生存期長(zhǎng)。 （4）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（til）檢測(cè)：通過(guò)免疫組化染色（cd3、cd4、cd8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞越多，pd-1抑制劑的有效率越高。腫瘤的免疫治療20如何提高免疫治療有效率 聯(lián)合治療聯(lián)合治療：把原來(lái)不適合pd-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群。腫瘤的免疫治療21聯(lián)合治療 （1）聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物：pd-1抑制劑聯(lián)合ctla-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤。在腎癌、tmb高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。此外，id

10、o抑制劑、tim-3抑制劑、lag-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。腫瘤的免疫治療22晚期黑色素瘤 2年生存率5年生存率化療15%10%ctla-4抗體30%20%pd-1抗體45%35%ctla-4抗體+pd-1抗體75%腫瘤的免疫治療23聯(lián)合治療 （2）聯(lián)合化療：pd-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌egfr陰性一線治療；類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。腫瘤的免疫治療24聯(lián)合治療 （3）聯(lián)合放療：pd-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)。 （4）聯(lián)合靶向藥：pd-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西

11、替尼、樂(lè)伐替尼、卡博替尼等）腫瘤的免疫治療25聯(lián)合治療 （5）聯(lián)合溶瘤病毒：pd-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒t-vec，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%， （6）聯(lián)合個(gè)性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計(jì)和合成多肽或rna疫苗。pd-1抗體聯(lián)合這類私人訂制、個(gè)性化腫瘤疫苗，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，臨床治愈晚期腫瘤。 （7）聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療：pd-1抑制劑聯(lián)合car-t等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療。腫瘤的免疫治療26免疫治療中的問(wèn)題假進(jìn)展假進(jìn)展：在接受pd-1抑制劑治療后，先出現(xiàn)腫瘤大小的增大，然后逐步縮小，這就是假進(jìn)展。如何預(yù)測(cè)

12、和判斷“假進(jìn)展”？目前主要是通過(guò)患者癥狀變化、腫瘤標(biāo)志物動(dòng)態(tài)改變、pet-ct上suv改變、細(xì)胞因子il-8等改變、ctdna含量的改變等方式綜合判斷，最準(zhǔn)確的方式，是對(duì)可疑的病灶進(jìn)行穿刺活檢，如果活檢出來(lái)全是癌細(xì)胞，還是考慮是真進(jìn)展；如果是大量浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞，高度懷疑是假進(jìn)展。 混合反應(yīng)混合反應(yīng)：接受pd-1抑制劑治療后，身體內(nèi)一部分病灶縮小，另外一部分病灶增大， 這就是混合反應(yīng)（mixed response）。這種情況產(chǎn)生的根本原因是一個(gè)病友體內(nèi)不同部位的病灶，對(duì)藥物的敏感性不同，也就是所謂的異質(zhì)性。發(fā)生這種情況，需要考慮對(duì)增大的病灶加一點(diǎn)局部治療（介入、射頻、粒子植入、放療），

13、或者聯(lián)合其他治療。腫瘤的免疫治療27免疫治療中的問(wèn)題 使用時(shí)間使用時(shí)間：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性治療：pd-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿2年。然而，越來(lái)越多的證據(jù)支持，使用pd-1抑制劑滿6個(gè)月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過(guò)30%以上），可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。腫瘤的免疫治療28禁忌癥 病情進(jìn)入終末期； 有急性細(xì)菌感染，尚未控制； 做過(guò)肝移植、腎移植； 有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制； 攜帶mdm2擴(kuò)增、egfr突變、jak突變等腫瘤的免疫治療29副 作用 pd-1抑制劑總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的副作用是皮疹和“流感”樣癥狀：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對(duì)癥處理即可。 此外，大約5%-10%的患者，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。腫瘤的免疫治療30副作用及處理 對(duì)于常見的流感樣癥狀，對(duì)癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。 對(duì)于皮疹，尿素軟膏、氫化可的松軟膏。 對(duì)于甲狀腺問(wèn)題，可