阿司匹林安全性的理性思考深度薈萃

1、xx醫(yī)院 xx教授 阿司匹林獲益遠遠大于風險 安全性對照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板藥物 正確剖析阿司匹林抵抗現(xiàn)象 拜阿司匹靈精確腸溶，更多受益 血栓是多數(shù)心腦血管事件發(fā)生的根源 血小板在血栓形成過程中起著至關(guān)重要的作用 阿司匹林不可逆抑制血小板聚集，在心腦血管疾病的防治中有著舉足輕重的地位 無血栓，無事件安全性？ 原因之一阿司匹林使用率低阿司匹林使用率低抑制pge2合成粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成胃粘膜保護作用胃粘膜受損在胃粘膜堆積直接毒性作用阿司匹林緩慢釋放阿司匹林緩慢釋放am j cardiol. 2002 oct 1;90(7):760-2. 發(fā)生率發(fā)生率(%)顱內(nèi)出血消化道出血消

2、化不良/惡心/嘔吐腹瀉皮疹中性粒細胞減少癥阿司匹林325mg/d 阿司匹林的不良反應(yīng)機理阿司匹林獲益遠遠大于風險阿司匹林獲益遠遠大于風險 安全性對照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板藥物 正確剖析阿司匹林抵抗現(xiàn)象 拜阿司匹靈精確腸溶，更多受益對于阿司匹林的獲益和風險問題，您認為正確地的是：1 阿司匹林獲益遠遠大于風險，在腦梗死患者應(yīng)該廣泛應(yīng)用2 阿司匹林獲益和風險相等3 阿司匹林獲益遠遠小于風險，腦梗死患者不應(yīng)該應(yīng)用阿司匹林獲益遠遠大于風險首次心梗危險首次心梗危險 33.9 缺血性卒中危險缺血性卒中危險 24%n engl j med 2005, 352:1295(p=0.009) 隨訪時間隨訪

3、時間 (年年)缺血性卒中的累計發(fā)生率缺血性卒中的累計發(fā)生率阿司匹林阿司匹林安慰劑安慰劑0024680.010.02 (p=0.04，大于等于65歲女性)n=39876,阿司匹林100mg/隔日，隨訪10年心梗發(fā)生例數(shù)心梗發(fā)生例數(shù)0204060阿司匹林阿司匹林 安慰劑安慰劑4162小劑量阿司匹林不增加出血性卒中危險和胃腸道不良事件發(fā)生率%n engl j med 2005, 352:129559.759.501020304050607080阿司匹林阿司匹林安慰劑安慰劑p=ns患者比率0.30.200.10.20.30.40.50.60.70.8p=ns%患者比率出血性卒中出血性卒中胃腸道不良事件

4、胃腸道不良事件hanssol,et al.lancet 1998;351:1755-1763心梗心梗 （p0.002)主要心血管事件主要心血管事件 （p0.03)hot 研究研究 (n=18790，asa 75mg/d)3615hanssol,et al.lancet 1998;351:1755-1763阿司匹林組(75mg/d)(n=9399)安慰劑組(n=9391)p致命出血事件 胃腸道 腦5232nsns非致命嚴重出血 胃腸道 腦721234120.001ns139139239239050100150200250心肌梗死心肌梗死病例數(shù)病例數(shù)p0.00001阿司匹林顯著降低健康男性首次心肌

5、梗死危險達44%steering committee of the physicians health study research group. n engl j med. 1989;321:129-135.安慰劑安慰劑阿司匹林阿司匹林發(fā)生率發(fā)生率安慰劑安慰劑阿司匹林阿司匹林pns阿司匹林未增加出血性卒中危險以及胃腸道不良事件發(fā)生率阿司匹林未增加出血性卒中危險以及胃腸道不良事件發(fā)生率steering committee of the physicians health study research group. n engl j med. 1989;321:129-135.女性健康研究（女性

6、健康研究（whswhs）和醫(yī)師健康研究（）和醫(yī)師健康研究（phsphs）結(jié)果顯示小劑量阿司匹林（多選）：結(jié)果顯示小劑量阿司匹林（多選）：1 未導(dǎo)致顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著增高未導(dǎo)致顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著增高2 未導(dǎo)致胃腸道不良事件發(fā)生率顯著增高未導(dǎo)致胃腸道不良事件發(fā)生率顯著增高3 導(dǎo)致顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著增高導(dǎo)致顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著增高4 導(dǎo)致胃腸道不良事件發(fā)生率顯著增高導(dǎo)致胃腸道不良事件發(fā)生率顯著增高用于卒中急性期治療用于卒中急性期治療阿司匹林獲益遠遠大于風險復(fù)發(fā)性缺血性卒中復(fù)發(fā)性缺血性卒中1.6% 2.3%二次卒中和死亡二次卒中和死亡8.2% 9.1%1.0% 0.8%出血性卒中出血性卒中0861042

7、阿司匹林組阿司匹林組安慰劑組安慰劑組發(fā)生率（）發(fā)生率（）p =0.07p0.000001p =0.001n=40541, asa 325mg/d 或 160mg/dinternational stroke trial collaborative group, lancet 1997;349;1569-81cast (chinese acute stroke trial) collaborative group, lancet 1997;349;1641-49用于二級預(yù)防用于二級預(yù)防阿司匹林獲益遠遠大于風險抗栓治療試驗協(xié)作組bmj 2002;324;71-86collaborative meta

8、-analysis of randomisedtrials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients（atc） 36 38 36 9 22每每1000例患者受益例患者受益平均治療時間（月）平均治療時間（月）27 1 29 0.7 22p值值0.001 0.001 0.001 0.009 0.0010 05 51010151520202525既往心梗既往心梗急性心梗急性心梗既往卒中/tia既往卒中/tia急性卒中急性卒中其他其他a

9、ntithrombotic trialists collaboration. bmj 2002;324:71-86校正后的血管事件發(fā)生率校正后的血管事件發(fā)生率阿司匹林阿司匹林安慰劑安慰劑010203040獲益（事件減少）風險（胃腸道出血）每1000例患者既往卒中/tia患者急性卒中患者既往心肌梗死患者 急性心肌梗死患者bmj 2002;324;71-86結(jié)局結(jié)局與基線相比與基線相比冠心病事件冠心病事件5年風險評估年風險評估1%3%5%避免冠心病事件避免冠心病事件3(14)8(412)14(620)出血性腦卒中出血性腦卒中1(02)1(02) 1(02)胃腸道出血胃腸道出血 3(24)3(24)

10、 3(24)aspirin for the primary prevention of cardiovascular eventsus preventive services task force. ann intern med 2002;136:15760.每1000例患者獲益（阿司匹林治療1年）安慰劑治療年血管事件發(fā)生率健康人群穩(wěn)定型心絞痛心梗存活者不穩(wěn)定型心絞痛010505403010206015200patrono c, et al. chest 2001;119:39s-63s規(guī)范使用阿司匹林，獲益遠遠大于風險規(guī)范使用阿司匹林，獲益遠遠大于風險心腦血管疾病的防治，抗血小板藥物首選心腦

11、血管疾病的防治，抗血小板藥物首選阿司匹林，安全有效阿司匹林，安全有效心腦血管事件的危險度越高，阿司匹林治心腦血管事件的危險度越高，阿司匹林治療獲益越大療獲益越大 阿司匹林的不良反應(yīng)機理 阿司匹林獲益遠遠大于風險安全性對照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板藥物 正確剖析阿司匹林抵抗現(xiàn)象 拜阿司匹靈精確腸溶，更多受益阿司匹林安全性顯著優(yōu)于抵克力得阿司匹林安全性顯著優(yōu)于抵克力得*有統(tǒng)計學(xué)顯著差異阿司匹林阿司匹林抵克力得抵克力得所有不良反應(yīng)腹瀉皮疹發(fā)生率發(fā)生率(%)7010062.353.220.49.8*11.95.2*2.00.3*0.90*2030405060嚴重粒細胞減少蕁麻疹hass wk,

12、et al. n engl j med 1989;321:5017.目的：評估各類抗血小板藥的出血風險1988-2002年發(fā)表的51個臨床試驗共338，191例患者victor l et al. am. j. hematol. 75:4047, 2004.60504030201000asa325mg1409雙嘧達莫3304氯吡格雷氯吡格雷18574iv gpiib/iiia22501口服 gpiib/iiia20529出血事件發(fā)生率出血事件發(fā)生率victor l et al. am. j. hematol. 75:4047, 2004.患者數(shù)出血并發(fā)癥發(fā)生的頻率與抗血小板藥物種類有關(guān)出血并發(fā)癥

13、發(fā)生的頻率與抗血小板藥物種類有關(guān)clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic eventsn=19185發(fā)生率發(fā)生率(%)0510所有出血所有出血氯吡格雷（75mg/d)阿司匹林(325mg/d)6.02 4.614.46 3.369.27 9.28嚴重皮疹嚴重皮疹腹瀉腹瀉p0.05 p0.05 caprie steering committee. lancet 1996; 348: 132939.如果使用阿司匹林最如果使用阿司匹林最佳長期劑量（佳長期劑量（75150mg/d），則阿司），則阿司匹林的不良反應(yīng)將進匹林的不

14、良反應(yīng)將進一步降低一步降低 隨著劑量增隨著劑量增加，阿司匹加，阿司匹林的不良反林的不良反應(yīng)亦增加應(yīng)亦增加caprie研究研究 阿司匹林阿司匹林 325mg/d caprie steering committee. lancet 1996; 348: 132939.capire研究顯示阿司匹林（325mg/d）和氯吡格雷在總的出血并發(fā)癥方面：1 無顯著性差異2 阿司匹林低于氯吡格雷3 阿司匹林高于氯吡格雷研究目的：研究目的：曾因阿司匹林導(dǎo)致胃腸道潰瘍出血的高危患者（目前無活動性出血），是換用氯吡格雷，還是應(yīng)用阿司匹林質(zhì)子泵阻滯劑更安全？研究設(shè)計：隨機、雙盲、對照研究研究設(shè)計：隨機、雙盲、對照研究

15、320例曾因阿司匹林導(dǎo)致胃腸道出血的高?；颊呃虬⑺酒チ謱?dǎo)致胃腸道出血的高危患者氯吡格雷組氯吡格雷組161例，阿司匹林奧美拉唑組例，阿司匹林奧美拉唑組159例例隨訪隨訪12月月觀察終點：復(fù)發(fā)潰瘍出血觀察終點：復(fù)發(fā)潰瘍出血francis k.l. chan, et al. n engl j med 2005;352:238-244.francis k.l. chan, et al. n engl j med 2005;352:238-244.氯吡格雷（75mg/d)0.7% （n=159）7.9% （p=0.001）8.6% （n=161）阿司匹林（80 mg/d）加奧索美拉唑10 8 6 4

16、 2 00 2 4 6 8 10 12隨訪（月）隨訪（月）累計再發(fā)性潰瘍出血的(%)320例既往服用阿司匹林后發(fā)生消化道出血的患者，再次服用阿司匹林ppi或氯吡格雷：氯吡格雷（例）噻氯匹定（例）中性粒細胞減少癥 1426粒細胞缺乏癥422其他白細胞減少癥4 6血小板減少癥4219血小板減少性紫癜 45全血細胞減少癥12貧血194總報告數(shù)88181australian adverse drug reactions bulletin volume 23, number 4, august 2004氯吡格雷和噻氯匹定引起血液疾患的報告氯吡格雷和噻氯匹定引起血液疾患的報告 阿司匹林不良反應(yīng)的機理 阿司

17、匹林獲益遠遠大于風險 安全性對照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板藥物正確剖析阿司匹林抵抗現(xiàn)象 拜阿司匹靈精確腸溶，更多受益臨床處理阿司匹林臨床處理阿司匹林“抵抗抵抗”的選擇包括（多選）？的選擇包括（多選）？ 1 堅持規(guī)范使用阿司匹林堅持規(guī)范使用阿司匹林 2 去除干擾阿司匹林療效的藥物（布洛芬），戒煙去除干擾阿司匹林療效的藥物（布洛芬），戒煙 3 換用其他抗血小板藥物換用其他抗血小板藥物 4 停用所有抗血小板藥物停用所有抗血小板藥物生物學(xué)意義上的阿司匹林抵抗生物學(xué)意義上的阿司匹林抵抗 在血小板功能測驗中未能達到預(yù)期效果臨床阿司匹林抵抗臨床阿司匹林抵抗服用阿司匹林不能對患者發(fā)生心血管事件提供保護作

18、用bmj 2004;328:4779非動脈粥樣硬化性血栓引起的血管事件阿司匹林生物利用度降低 -依從性差 -劑量不合適 -同時服用其他非類固醇類抗炎藥 血小板通過其他途徑活化血小板更新加快遺傳多態(tài)性hennekens ch et al. circulation. 2004 sep 21;110(12):1706-8. q尚無可靠的試驗和診斷方法q尚未建立用來確定阿司匹林生化耐藥的血小板功能異常的定性與定量方法q它們與臨床事件的相關(guān)性尚未明確q尚無測定患者血小板功能以評價阿司匹林抗血小板作用的建議hennekens ch et al. circulation. 2004 sep 21;110(1

19、2):1706-8. 抗血小板藥物的抵抗廣泛存在，包括氯吡格雷各種藥物抵抗的發(fā)生率可能是相近的不能以可能的藥物抵抗為理由而放棄抗血小板藥物治療european heart journal (2004) 25, 166-1812004年年esc明確指出明確指出分析原因：非血栓事件？去除其他影響因素：藥物相互作用，吸煙等確保阿司匹林的規(guī)范使用：劑量？療程？劑型？2006年aha/asa 指南：對“抵抗”患者換用其他抗血小板藥物目前無循證醫(yī)學(xué)支持bmj 2004;328:4779 阿司匹林的不良反應(yīng)機理 阿司匹林獲益遠遠大于風險 安全性對照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板藥物 正確剖析阿司匹林抵抗現(xiàn)

20、象拜阿司匹靈精確腸溶，安全保障酸性環(huán)境酸性環(huán)境中中溶出率為溶出率為0拜阿司匹靈仿制品阿司匹林1仿制品阿司匹林2仿制品阿司匹林3體外酸性環(huán)境中的溶出率%拜阿司匹靈：胃內(nèi)不溶解，不損傷胃粘膜拜阿司匹靈：胃內(nèi)不溶解，不損傷胃粘膜 拜阿司匹靈腸溶片胃腸道耐受性和安慰劑等同拜阿司匹靈腸溶片胃腸道耐受性和安慰劑等同 與普通阿司匹林相比，拜阿司匹靈腸溶片使與普通阿司匹林相比，拜阿司匹靈腸溶片使上腹部不適主訴下降上腹部不適主訴下降 病休率下降病休率下降 78% 住院率住院率下降下降 64%dammann et al.1999 arius 199960%100mg 拜阿司匹靈拜阿司匹靈 /天天100mg200mg 300mg 400mg 500mg血小板釋放反應(yīng)（血小板釋放反應(yīng)（%）100mg80604020血小板釋放反應(yīng)血小板釋放反應(yīng)拜阿司匹靈（拜阿司匹靈（mg）antithrombotic trialists collaboration. bmj 2002;324:71-86500-1500mg/d160-325mg/