臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析課件

1、臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析科科科科研研研研設(shè)設(shè)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)計(jì)計(jì)與與與與統(tǒng)統(tǒng)統(tǒng)統(tǒng)計(jì)計(jì)計(jì)計(jì)分分分分析析析析 statistical design & analysis 臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析mme et ta a 分分分分析析析析 meta analysis 臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析第第十十九九章章 meta分分析析，臨臨床床流流行行病病學(xué)學(xué)。王王家家良良主主編編， 上上海?？瓶茖W(xué)學(xué)技技術(shù)術(shù)出出版版社社出出版版，p307 325, 2001 第第十十四四章章 meta分分析析，現(xiàn)現(xiàn)代代臨臨床床流流行行病病學(xué)學(xué)。林林果果為為、 沈沈福福民民主主編編，復(fù)復(fù)旦旦大大學(xué)學(xué)出出版版社社上上海海醫(yī)醫(yī)科科大大學(xué)學(xué)

2、出出版版社社 出出版版，p236 241, 2000 第第七七章章 meta分分析析，現(xiàn)現(xiàn)代代醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)統(tǒng)統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)學(xué)。方方積積乾乾、陸陸盈盈 主主編編， 人人民民衛(wèi)衛(wèi)生生出出版版社社出出版版，p150 209, 2002 glass, g.v.(1976). primary, secondly and meta analysis of research. educ res. 5:3-8. 參參參參 考考考考 文文文文 獻(xiàn)獻(xiàn)獻(xiàn)獻(xiàn) 臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析例例: 1984: 1984年國(guó)內(nèi)開(kāi)始生產(chǎn)雷尼替丁，有不少臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)年國(guó)內(nèi)開(kāi)始生產(chǎn)雷尼替丁，有不少臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)其對(duì)消化性潰瘍的療效，通過(guò)文獻(xiàn)檢索，

3、許多試驗(yàn)的設(shè)計(jì)其對(duì)消化性潰瘍的療效，通過(guò)文獻(xiàn)檢索，許多試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、結(jié)果不一致，其中四篇是甲氰嘧胍對(duì)照、采用隨機(jī)分組、結(jié)果不一致，其中四篇是甲氰嘧胍對(duì)照、采用隨機(jī)分組的臨床試驗(yàn)，主要資料整理如下：的臨床試驗(yàn)，主要資料整理如下： 研究研究年份年份試驗(yàn)組愈合率試驗(yàn)組愈合率（%）對(duì)照組愈合率對(duì)照組愈合率（%）平均年齡平均年齡p值值a88100（ 7/ 7 ） 93（13/14）39.20.6667b8783（30/36）80（20/25）42.70.4968c8687（54/62）69（44/64）38.00.0237d8678（25/32）69（18/26）44.00.6399國(guó)產(chǎn)雷尼替丁對(duì)消化性潰

4、瘍的療效國(guó)產(chǎn)雷尼替丁對(duì)消化性潰瘍的療效臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析試驗(yàn)結(jié)果的綜合試驗(yàn)結(jié)果的綜合 用于綜合分析的用于綜合分析的4 4個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果 研究研究單尾單尾p值值u-2lnplnp/(1-p)a0.33330.432.197-0.693b0.24840.682.785-1.107c0.01182.268.879-4.428d0.31990.472.279-0.754臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析1. fisher法法 根據(jù)不同研究的根據(jù)不同研究的p值綜合求出值綜合求出2 值值 2-2lnp 自由度為自由度為2n，n為綜合分析的研究個(gè)數(shù)，為綜合分析的研究個(gè)數(shù)，p為每個(gè)研究的單尾概率。本例為每個(gè)

5、研究的單尾概率。本例 2-2lnp 2.1972.7858.8792.279 16.14，自由度為，自由度為8，得，得p0.05。 臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析2. stouffer 法法 uc （u）本例本例uc (0.430.682.260.47) 1.92， p0.027。 n4 上述綜合方法的結(jié)果均拒絕無(wú)效假設(shè)，盡管上述綜合方法的結(jié)果均拒絕無(wú)效假設(shè)，盡管四個(gè)試驗(yàn)中有三個(gè)結(jié)果差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四個(gè)試驗(yàn)中有三個(gè)結(jié)果差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析 meta分析是匯總多個(gè)研究的結(jié)果并分析是匯總多個(gè)研究的結(jié)果并分析評(píng)價(jià)其合并效應(yīng)量的一系列過(guò)程，分析評(píng)價(jià)其合并效應(yīng)量的一系列過(guò)程，包括提出研究

6、問(wèn)題、制定納入和排除標(biāo)包括提出研究問(wèn)題、制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索相關(guān)研究、匯總基本信息、綜準(zhǔn)、檢索相關(guān)研究、匯總基本信息、綜合分析并報(bào)告等。合分析并報(bào)告等。第一節(jié)第一節(jié) meta分析的定義分析的定義臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析 即使研究假設(shè)、設(shè)計(jì)相同的多個(gè)臨床試驗(yàn)，其即使研究假設(shè)、設(shè)計(jì)相同的多個(gè)臨床試驗(yàn)，其結(jié)果也有不一致的時(shí)候，所以很少依據(jù)一個(gè)臨床試結(jié)果也有不一致的時(shí)候，所以很少依據(jù)一個(gè)臨床試驗(yàn)來(lái)下結(jié)論。傳統(tǒng)的、描述性的定性綜合分析受主驗(yàn)來(lái)下結(jié)論。傳統(tǒng)的、描述性的定性綜合分析受主觀判斷、偏愛(ài)的影響，或趨同于個(gè)別權(quán)威的試驗(yàn)結(jié)觀判斷、偏愛(ài)的影響，或趨同于個(gè)別權(quán)

7、威的試驗(yàn)結(jié)果。果。 臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析 : the statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings. primary, secondary and meta analysis of research. educ. res. 5: 3-8 ( 1976 ). 第七章第七章 meta分析，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)，方積乾、陸盈主編，分析，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)，方積乾、陸盈主編， 人民衛(wèi)生出版社出版，人民

8、衛(wèi)生出版社出版，p150 209, 2002臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析類型類型. 一般意義上的文獻(xiàn)綜述一般意義上的文獻(xiàn)綜述：旨在性質(zhì)上：旨在性質(zhì)上加以總結(jié)，是對(duì)發(fā)表結(jié)果在質(zhì)量上而非數(shù)量上的加以總結(jié)，是對(duì)發(fā)表結(jié)果在質(zhì)量上而非數(shù)量上的評(píng)價(jià)分析評(píng)價(jià)分析,易受發(fā)表性偏倚和選擇性偏倚的影響。易受發(fā)表性偏倚和選擇性偏倚的影響。類型類型. 對(duì)公開(kāi)發(fā)表資料的定量總結(jié)分析對(duì)公開(kāi)發(fā)表資料的定量總結(jié)分析：通常稱為通常稱為meta分析分析,是對(duì)合并效應(yīng)的定量化評(píng)價(jià)是對(duì)合并效應(yīng)的定量化評(píng)價(jià), 數(shù)據(jù)來(lái)源于公開(kāi)發(fā)表的論文。數(shù)據(jù)來(lái)源于公開(kāi)發(fā)表的論文。一、一、文獻(xiàn)評(píng)價(jià)的分類及其優(yōu)缺點(diǎn)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)的分類及其優(yōu)缺點(diǎn)第二節(jié)第二節(jié) meta分

9、析及文獻(xiàn)評(píng)價(jià)分析及文獻(xiàn)評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析在流行病學(xué)中稱為在流行病學(xué)中稱為“巢分析巢分析”，因能獲得原始個(gè)，因能獲得原始個(gè)體資料，可以減少發(fā)表性偏倚。體資料，可以減少發(fā)表性偏倚。類型類型. 多中心前瞻性研究多中心前瞻性研究：與類型：與類型有相似有相似之處，但目前已不再稱為之處，但目前已不再稱為meta分析，該類型要求分析，該類型要求資料的收集過(guò)程、變量的定義、問(wèn)題和假設(shè)提出資料的收集過(guò)程、變量的定義、問(wèn)題和假設(shè)提出等均應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。等均應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。類型類型. 基于原始個(gè)體資料再分析的基于原始個(gè)體資料再分析的meta分析分析: :臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析1. 相同點(diǎn)相同點(diǎn)： 兩者均要求在實(shí)施之前制

10、定一個(gè)嚴(yán)格的計(jì)劃書(shū)；兩者均要求在實(shí)施之前制定一個(gè)嚴(yán)格的計(jì)劃書(shū)； 均可能受發(fā)表性偏倚的影響。均可能受發(fā)表性偏倚的影響。 meta分析在綜合分析前需進(jìn)行研究間可比性分析在綜合分析前需進(jìn)行研究間可比性評(píng)價(jià)；評(píng)價(jià)；meta分析要對(duì)危險(xiǎn)度進(jìn)行定量估計(jì)，而一分析要對(duì)危險(xiǎn)度進(jìn)行定量估計(jì)，而一般綜述只對(duì)原文結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；般綜述只對(duì)原文結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述； 異質(zhì)性評(píng)價(jià)是異質(zhì)性評(píng)價(jià)是meta分析中一個(gè)非常重要的方分析中一個(gè)非常重要的方面，而一般綜述不做要求。面，而一般綜述不做要求。二、二、 meta分析與一般綜述的區(qū)別與聯(lián)系分析與一般綜述的區(qū)別與聯(lián)系2. 不同點(diǎn)不同點(diǎn)：臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析1. 提出問(wèn)題及其分

11、析目的提出問(wèn)題及其分析目的檢索與題目相關(guān)的檢索與題目相關(guān)的文獻(xiàn)文獻(xiàn) （發(fā)表性、選擇性、語(yǔ)種性偏倚等發(fā)表性、選擇性、語(yǔ)種性偏倚等）3. 篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)相關(guān) 研究并進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)研究并進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)4. 收集必要的數(shù)據(jù)信息收集必要的數(shù)據(jù)信息第三節(jié)第三節(jié) meta分析的基本步驟分析的基本步驟臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析 5. 對(duì)每個(gè)研究匯總描述對(duì)每個(gè)研究匯總描述 6. 制定效應(yīng)量綜合分析與評(píng)價(jià)制定效應(yīng)量綜合分析與評(píng)價(jià) 計(jì)劃書(shū)計(jì)劃書(shū) 7. 描述納入研究結(jié)果及其特征描述納入研究結(jié)果及其特征 8. 異質(zhì)性檢驗(yàn)異質(zhì)性檢驗(yàn) 9. 估計(jì)合并效應(yīng)量估計(jì)合并效應(yīng)量10. 敏感性分析敏感性分析臨床試驗(yàn)

12、結(jié)果的綜合分析q 統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法無(wú)效假設(shè)為：無(wú)效假設(shè)為：h0 ：1 =2 = = k ，即納入研究的效應(yīng)量均相同。即納入研究的效應(yīng)量均相同。 2()iiqw ttiiiwttw22()i ii iiwtqwtwq檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量定義為：檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量定義為： 其中其中wi為第為第i個(gè)研究的權(quán)重值，可定義為合并方差的倒數(shù)。個(gè)研究的權(quán)重值，可定義為合并方差的倒數(shù)。q 服從自由度為服從自由度為k -1的卡方分布。的卡方分布。 第四節(jié)第四節(jié) 異質(zhì)性檢驗(yàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析例例: 收集了收集了20世紀(jì)世紀(jì)70年代期間進(jìn)行的年代期間進(jìn)行的5個(gè)多個(gè)多中心臨床試驗(yàn)研究，旨在評(píng)價(jià)阿司匹林治中心臨床試

13、驗(yàn)研究，旨在評(píng)價(jià)阿司匹林治療心肌梗死的療效。采用療心肌梗死的療效。采用 q 檢驗(yàn)法考察這檢驗(yàn)法考察這些研究的效應(yīng)量是否同質(zhì)。些研究的效應(yīng)量是否同質(zhì)。5個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)研究的結(jié)果個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)研究的結(jié)果研究研究阿司匹林組阿司匹林組對(duì)照組對(duì)照組合計(jì)合計(jì)死亡死亡存活存活死亡死亡存活存活1 49566 6755712392 44714 647071529 3 27290 32277 626410273012672416825 85725 523541216臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析q統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算過(guò)程統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算過(guò)程(以以or為例為例)研究研究lnorvar lnorwiwilnorwilnor21-0.330.04

14、25.71-8.462.782-0.380.0424.29-9.343.593-0.220.0813.27-2.860.624-0.220.0248.80-10.712.355-0.230.0428.41-6.411.45合計(jì)合計(jì) 140.48-37.7810.79則則q=10.79-(-37.78)2/140.48=0.63，=5-1=4， p0.50，異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明研究間效應(yīng)量是異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明研究間效應(yīng)量是同質(zhì)的。同質(zhì)的。臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析1. 公開(kāi)發(fā)表的數(shù)據(jù)或報(bào)告公開(kāi)發(fā)表的數(shù)據(jù)或報(bào)告()2. 公開(kāi)發(fā)表的表格資料公開(kāi)發(fā)表的表格資料()3. 圖形信息圖形信息(

15、)4. 報(bào)告和上報(bào)材料報(bào)告和上報(bào)材料()多個(gè)研究效應(yīng)量的加權(quán)平均值。完整的多個(gè)研究效應(yīng)量的加權(quán)平均值。完整的meta分析分析應(yīng)包括合并效應(yīng)量估計(jì)以及異質(zhì)性分析結(jié)果。應(yīng)包括合并效應(yīng)量估計(jì)以及異質(zhì)性分析結(jié)果。第第五五節(jié)節(jié) meta分分析析的的統(tǒng)統(tǒng)計(jì)計(jì)分分析析方方法法 meta一、一、數(shù)據(jù)來(lái)源及分類數(shù)據(jù)來(lái)源及分類二、二、合并效應(yīng)量估計(jì)合并效應(yīng)量估計(jì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析 異質(zhì)性可忽略時(shí)，估計(jì)合并效應(yīng)量可以異質(zhì)性可忽略時(shí)，估計(jì)合并效應(yīng)量可以選用估計(jì)效應(yīng)模型，此時(shí)可認(rèn)為研究間效應(yīng)選用估計(jì)效應(yīng)模型，此時(shí)可認(rèn)為研究間效應(yīng)量若有差別，也是由于抽樣誤差造成的。量若有差別，也是由于抽樣誤差造成的。 對(duì)于定性變量資

16、料，效應(yīng)量表達(dá)常使用對(duì)于定性變量資料，效應(yīng)量表達(dá)常使用or值，估計(jì)方法有值，估計(jì)方法有peto法、法、mantel-haenszel法法等；對(duì)于定量變量資料，效應(yīng)量使用標(biāo)準(zhǔn)化等；對(duì)于定量變量資料，效應(yīng)量使用標(biāo)準(zhǔn)化差值。差值。三、三、固定效應(yīng)模型固定效應(yīng)模型臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析數(shù)據(jù)格式數(shù)據(jù)格式組組 別別陽(yáng)性陽(yáng)性陰性陰性合計(jì)合計(jì)治療組治療組aibiai + bi對(duì)照組對(duì)照組cidici + di合合 計(jì)計(jì)ai + cibi + diti第第 i 個(gè)研究個(gè)研究臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析peto方法的計(jì)算過(guò)程方法的計(jì)算過(guò)程 陽(yáng)性陽(yáng)性數(shù)數(shù)理論理論頻數(shù)頻數(shù)方差方差觀察與觀察與理論差理論差ln(or)每個(gè)研究

17、每個(gè)研究aieiviai- ei(ai- ei) vi匯總匯總aieivi(ai- ei) 其中其中)1()()()(2 iiiiiiiiiiittdbcadcbav ieiiiiiitcabae/ )( 臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析95%可信區(qū)間：可信區(qū)間：對(duì)于每個(gè)研究對(duì)于每個(gè)研究95%可信區(qū)間：可信區(qū)間：則合并效應(yīng)量則合并效應(yīng)量:基本公式：基本公式： iiiiveaorexp ivro96.1lnexp ivro96. 1lnexp iiiveaor合合并并臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析q 統(tǒng)計(jì)量服從自由度為統(tǒng)計(jì)量服從自由度為k -1-1的卡方分布。的卡方分布。實(shí)例分析：實(shí)例分析：例例 收集了收集了20

18、世紀(jì)世紀(jì)70年代期間進(jìn)行的年代期間進(jìn)行的5個(gè)個(gè)多中心臨床試驗(yàn)研究，旨在評(píng)價(jià)阿司匹林多中心臨床試驗(yàn)研究，旨在評(píng)價(jià)阿司匹林治療心肌梗死的療效。治療心肌梗死的療效。peto法異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量法異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 iiiiiiveaveaq22)()(臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析5個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)研究的結(jié)果個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)研究的結(jié)果研究研究阿司匹林組阿司匹林組對(duì)照組對(duì)照組合計(jì)合計(jì)死亡死亡存活存活死亡死亡存活存活1 49566 6755712392 44 714 6470715293 27 290 32277 6264102 73012672416825 85 725 523541216對(duì)于第對(duì)于第1 1個(gè)研究：個(gè)研究：7

19、2. 0557/67566/49 or臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析peto法計(jì)算過(guò)程及結(jié)果法計(jì)算過(guò)程及結(jié)果研究研究aeva-e(a-e)2/vor1 49 57.5826.30-8.582.800.722 44 53.5425.11-9.543.620.683 27 29.8813.38-2.880.620.814102112.7849.30-10.782.360.805 85 91.2527.06-6.251.450.79合計(jì)合計(jì)307345.03141.15-38.0310.850.76合并效應(yīng)量合并效應(yīng)量or = 0.76，其，其95%可信區(qū)間為可信區(qū)間為 0.650.90；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果q = 0.60，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析分類分類變量變量隨機(jī)隨機(jī)效應(yīng)模型效應(yīng)模型四、四、隨機(jī)隨機(jī)效應(yīng)模型效應(yīng)模型rendom effect modeld- -l法法 用于用于異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)(peto法法 用于用于異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí))計(jì)量資料隨機(jī)計(jì)量資料隨機(jī)效應(yīng)模型效應(yīng)模型五五、meta回歸及混合效應(yīng)模型回歸及混合效應(yīng)模型ti = = 0 + + 1xi1 + + 2xi2