GnRHa治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床試驗方案設(shè)計

1、g n r h a治 療 子 宮 內(nèi) 膜 異 位 癥 臨 床 試 驗 設(shè) 計 方 案名稱： gnrha 治療子宮內(nèi)膜異位癥藥物臨床試驗設(shè)計方案制訂依據(jù)：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范；赫爾辛基宣言版號：第 5 版 文件編號： zeh-fk-gf-002-01存檔：婦科制訂人：陳學(xué)軍制訂日期：2016年 3月 11日審核人：鄭偉批準(zhǔn)人：鄭偉生效日期： 2016 年 3 月 15 日目的：為規(guī)范 gnrha藥物臨床試驗方案設(shè)計適用范圍：婦科專業(yè)各期臨床試驗一、背景信息1.試驗藥物的名稱。2.非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床發(fā)現(xiàn)。3.受試人群或?qū)ο蟆?.已知的對受試者的可能風(fēng)險與受益。5.

2、給藥方法、劑量、劑型、治療周期。6.提供試驗背景資料的數(shù)據(jù)與參考文獻。7.遵守現(xiàn)行 gcp、相關(guān)法規(guī)、 sop 及已審批試驗方案的聲明。二、試驗?zāi)康囊杂忻鞔_療效的gnrha 作為對照，觀察試驗藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥有效率，同時了解受試者的不良反應(yīng)情況，評價試驗藥物的安全性；觀察試驗藥物對子宮內(nèi)膜異位療效影響；四、試驗設(shè)計1.試驗設(shè)計試驗采用多中心、隨機、雙盲、前瞻性平行試驗設(shè)計，2.隨機化方法：由生物統(tǒng)計學(xué)家在計算機上用sas 統(tǒng)計軟件包，按分層隨機化產(chǎn)生處理編碼，中心為一種層次因素，病種為另一種分層因素，按隨機化結(jié)果包裝藥品。每位病人分配一份已按隨機雙盲法編號的藥品，此編碼即為病人的編號。另

3、外，每位病人附一應(yīng)急信件，信件內(nèi)密封有該病人使用的是試驗藥品還是安慰劑。3.盲法設(shè)計3.1 藥品包裝與分配： 按照雙盲臨床試驗規(guī)范化操作步驟，對試驗藥和對照藥進行重新包裝和分配，包括應(yīng)急信。3.2 研究者責(zé)任分離： 療效觀察及評定的研究者負(fù)責(zé)納入病例，對療效及安全指標(biāo)進行觀察并作出判斷。每中心設(shè)至少一至兩名藥品管理員，負(fù)責(zé)藥品的管理和根據(jù)隨機號發(fā)放相對應(yīng)藥品。3.3 盲底保存規(guī)定 ：采用兩級盲法設(shè)計，第一級為編號所對應(yīng)的處理（一級盲底），第二級為兩處理組所對應(yīng)的代號（隨機指定為 a 或 b，二級盲底）。兩級盲底分別單獨密封，各一式兩份，分別存放在負(fù)責(zé)單位臨床研究基地辦公室和申辦單位。3.4 揭

4、盲規(guī)定 ：待全部病例報告表輸入數(shù)據(jù)庫后，進行盲態(tài)檢查，數(shù)據(jù)鎖定，由藥品監(jiān)督管理部門進行第一次揭盲，即只指定a 、b 兩組，待統(tǒng)計分析完成后，由藥品監(jiān)督管理部門進行第二次揭盲，即指出a 、b 兩組中哪一組為試驗組。3.5 個別病例的應(yīng)急揭盲： 只有病人出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他應(yīng)急情況下，確需知道病人使用的是試驗藥品還是安慰劑時，才可由研究者打開應(yīng)急信件。打開應(yīng)急信封后，應(yīng)立即報告試驗負(fù)責(zé)單位和申辦單位，記錄打開日期和理由。一經(jīng)打開，該病例作為脫落處理，不計入療效。試驗結(jié)束后所有應(yīng)急信件上交負(fù)責(zé)單位。3.6 盲法試驗失效的規(guī)定： 盲底泄露或應(yīng)急信件的拆閱率大于10%。4終止試驗試驗終止是指臨床試驗尚

5、未按方案結(jié)束，中途停止全部試驗。 主要目的是保護受試者權(quán)益，保證試驗質(zhì)量，避免不必要的經(jīng)濟損失。4.1 試驗中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重安全性問題；4.2 試驗中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床應(yīng)用價值；4.3 試驗中發(fā)現(xiàn)臨床試驗方案有重大失誤，難以評價藥物效應(yīng)；4.4 申辦者要求終止；4.5 國家藥品監(jiān)督管理局撤消試驗。五、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)1.試驗方案和試驗實施均應(yīng)符合赫爾辛基宣言；2. 試驗方案由研究者和申辦者共同商定并簽字，報送到醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后才能實施；3. 若本方案在實際操作過程中出現(xiàn)問題，需要進行修訂，應(yīng)向申辦者提出，經(jīng)多中心協(xié)調(diào)委員會協(xié)商討論，由組長單位做出修訂，以書面形式提交申辦者和參加

6、單位簽字認(rèn)可，再次報送倫理委員會批準(zhǔn)后實施；4. 受試者均應(yīng)知情同意，在試驗開始前，應(yīng)先與受試者或其法定監(jiān)護人說明本試驗的性質(zhì)、目的、內(nèi)容、可能的受益和危險、可供選擇的其它治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，征得患者或患者家屬同意后方可開始臨床試驗，并將同意日期、方式填入觀察表；5. 如發(fā)現(xiàn)涉及試驗用藥的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改后送倫理委員會批準(zhǔn)，再次取得受試者同意；6. 凡明確由試驗用藥物所造成受試者嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，經(jīng)專門機構(gòu)鑒定認(rèn)可后，試驗申辦單位應(yīng)對受試者做出適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟補償。六、病例選擇1.入選病人標(biāo)準(zhǔn)：1.1 已經(jīng)腹腔鏡下明確診斷子宮內(nèi)膜異位癥（卵巢

7、、盆腔）；1.2 年齡在 18-50 歲，女性；1.3 主要器官（心、肺、肝、腎、骨髓、胃腸）功能基本正常（不超過 who 標(biāo)準(zhǔn)度）；1.4 知情同意，自愿參加，能與試驗醫(yī)生配合；2. 病人排除標(biāo)準(zhǔn)：2.1 妊娠期、哺乳期婦女；2.2 腫瘤患者2.3 有嚴(yán)重器質(zhì)性病變；2.4 依從性較差患者；2.5 無自知能力的精神病患者；2.6 近期內(nèi)無法評定療效者。3. 病人剔除標(biāo)準(zhǔn)3.1 受試期間未按規(guī)定方案要求用藥者；3.2 受試期間因各種原因未完成試驗周期而改用其他方案治療者；3.3 因不良反應(yīng)不能完成試驗者，可進行不良反應(yīng)評價；4受試者退出試驗的條件4.1 研究者從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)角度考慮有必要停止試驗

8、；4.2 發(fā)生嚴(yán)重不良事件（ sae）、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受試驗者；4.3 受試者主動要求退出研究；4.4 受試者在未完成全部治療之前不再接受用藥或檢測而失訪。七、研究方案1. 藥品來源：1.1 試驗藥品：名稱，批號，規(guī)格，數(shù)量，用法，儲存條件（附藥品檢驗報告） 。1.2 對照藥物：名稱，批號，規(guī)格，數(shù)量，用法，儲存條件（附藥品檢驗報告） 。外觀（大小、色、味）是否與試驗藥物完全一致。2. 治療方案受試者可分為試驗組和對照組，同時應(yīng)根據(jù)既往治療情況選擇不同的化療方案。至少 2 個周期評價療效。治療的具體周期取決于患者對治療的反應(yīng)及耐受性，除非出現(xiàn)病情進展或不能耐受的毒副作用，每

9、例患者至少進行 2 個周期治療后再進行療效評價。如有效或穩(wěn)定者，必須繼續(xù)原方案治療，并需在一個月后再次證實。如病情進展者，即可停止試驗。八、觀察指標(biāo)不良反應(yīng)及時觀察，并進行記錄，并評價與藥物的相關(guān)性；九、 gnrha療效評價：1. 緩解：無癥狀，未發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊2.改善：指原癥狀程度減輕，體檢無陽性體征，未發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊3.復(fù)發(fā)： b 超再次發(fā)現(xiàn)盆腔內(nèi)異囊腫或再次出現(xiàn)周期性、漸進性下腹痛十、不良事件：1 不良事件：指在臨床觀察中所發(fā)生的任何意料外事件，這種事件不一定與研究藥物有關(guān)，包括原先存在伴隨疾病而加重的和治療過程中新發(fā)疾病。2 不良事件分級： 出現(xiàn)急性和非急性毒性反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)進行評估。3 不良事件記錄和處理：在每次給藥后觀察各種癥狀和體癥，認(rèn)真登記表中，并注意不良事件累積劑量強度的關(guān)系，以及停藥后不良反應(yīng)的消除情況。研究者有責(zé)任對不良事件采取相應(yīng)的措施，并記錄表中。4 嚴(yán)重不良事件： 指試驗過程中發(fā)生導(dǎo)致持續(xù)或明顯的能力喪失/功能異常、危及生命、死亡等嚴(yán)重事件。5 試驗嚴(yán)重不良事件的報告本試驗過程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)在 24 小時內(nèi)向試驗總負(fù)責(zé)人、 試驗單位