妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病

1、 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病 (gestational trophoblastic disease,GTD) 目的要求： 1、熟悉葡萄胎、侵蝕性葡萄胎和絨癌的病理。 2、掌握葡萄胎的臨床表現(xiàn)特征和處理。 3、熟悉侵蝕性葡萄胎和絨癌的臨床表現(xiàn)、診斷和治療原則。 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病是一組來(lái)源于胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞的疾病 良性 葡萄胎 妊娠滋養(yǎng) 侵蝕性葡萄胎細(xì)胞疾病(GTD) 妊娠滋養(yǎng) 絨癌 細(xì)胞腫瘤 (GTN) 胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 定義定義 是指妊娠后胎盤(pán)絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增生、間質(zhì)水腫，形成大小不一的水泡,水泡間借蒂相連成串,形如葡萄得名,亦稱水泡狀胎塊(hydatidiform mole)第一節(jié) 葡萄

2、胎 完全性 宮腔內(nèi)充滿水泡樣組織， 無(wú)胎兒及其附屬物分類 部分性 胎盤(pán)部分絨毛發(fā)生水泡狀 改變，有存活或已死的胚胎 Complete hydatidiform molePartial hydatidiform mole（一）流行病學(xué)及病因一）流行病學(xué)及病因1流行病學(xué) 世界范圍：亞洲和拉丁美洲發(fā)生率較高，日本 約 2.0/1000次妊娠,北美和歐洲發(fā)生率較低，0.6-1.1/ 1000次妊娠。 國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)約0.78/1000次妊娠 ,浙江1.39 ,山西 0.29。 完全性葡萄胎發(fā)生率明顯高于部分性葡萄胎。 有過(guò)1次和2次葡萄胎妊娠者，再次葡萄胎的發(fā)生率分別為1%和15%-20%。2.高危因素 年

3、齡：大于35和40歲婦女的葡萄胎發(fā)生率分別是年輕婦女的2倍和7.5倍。 相反小于20歲的發(fā)生率顯著升高。 營(yíng)養(yǎng)狀況與社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素 細(xì)胞遺傳： 完全性葡萄胎：染色體均來(lái)自父親，多為46XX（90%） 空卵受精及雙精子受精 。 部分性葡萄胎：三倍體（90%）。多為69XXY 多余的父源基因物質(zhì)是造成滋養(yǎng)細(xì)胞增多余的父源基因物質(zhì)是造成滋養(yǎng)細(xì)胞增生的主要原因生的主要原因（二）病理（二）病理肉眼觀： 葡萄樣水泡大小不一，其間有纖細(xì)的纖維素相連，壁薄、透亮，水泡間隙充滿血液及凝血塊。 卵巢黃素化囊腫（theca lutein ovarian cyst） 由于滋養(yǎng)細(xì)胞增生產(chǎn)生大量的HCG，刺激卵巢卵泡內(nèi)膜細(xì)

4、胞發(fā)生黃素化而形成囊腫，多為雙側(cè)，大小不等，最大直徑達(dá)20cm以上。囊腫表面光滑、色黃、壁薄、切面多房、囊液清澈。 （三）（三） 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)1）停經(jīng)后陰道流血 2）腹痛 3）子宮異常增大、變軟 4）妊娠嘔吐 5）子癇前期征象 （四）自然轉(zhuǎn)歸 葡萄胎排空后，HCG穩(wěn)定下降，首次轉(zhuǎn)陰約9周，14周； 葡萄胎排空后， HCG持續(xù)異常，應(yīng)考慮妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。 完全性葡萄胎局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率為15%和4%。局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危因素： HCG100000U/L 子宮明顯大于相應(yīng)孕周 卵巢黃素化囊腫直徑 6cm 年齡40歲 重復(fù)葡萄胎 （五）（五）診 斷 根據(jù)病史及癥狀體征，典型的葡萄胎診

5、斷并不困難。 輔助檢查： 1）HCG 測(cè)定： 葡萄胎分泌大量HCG，故HCG測(cè)定對(duì)診斷葡萄胎、隨訪病情、早期發(fā)現(xiàn)惡性具有很大參考價(jià)值。 2)B超檢查： 正常孕4-5周時(shí)可顯示胎囊，6-7周見(jiàn)胎心搏動(dòng)。 葡萄胎時(shí)見(jiàn)子宮內(nèi)充滿不均質(zhì)密集狀或短條狀回聲，如雪花紛飛，故稱落雪狀圖像，或出現(xiàn)蜂窩狀圖像。3)超聲多普勒探測(cè)胎心：孕12周時(shí)陽(yáng)性率100%，葡萄胎時(shí)只能聽(tīng)到子宮血流雜音。 （六）鑒別診斷： 流產(chǎn) 雙胎妊娠 羊水過(guò)多 妊娠合并子宮肌瘤（七）處理（七）處理 1、清宮：葡萄胎一經(jīng)確診，應(yīng)及時(shí)清宮 。清除葡萄胎時(shí)要注意預(yù)防出血過(guò)多、穿孔及感染，并盡可能減少以后惡變的機(jī)會(huì)。 清除宮腔內(nèi)容物：一般采用吸刮

6、術(shù)較為安全。必須在輸液、備血的情況下進(jìn)行。術(shù)中防止出血或穿孔可用縮宮素，但須在充分?jǐn)U張宮頸管和開(kāi)始吸宮后使用。盡量一次吸凈，子宮過(guò)大者可在一周后第二次清宮。 每次刮出物均應(yīng)送病檢。 組織學(xué)是葡萄胎的最終診斷依據(jù)2 2、子宮切除術(shù) 單純子宮切除只能去除葡萄胎侵入子宮肌層局部的危險(xiǎn)，而不能預(yù)防子宮外轉(zhuǎn)移的發(fā)生。 對(duì)于年齡大于40歲、有高危因素、無(wú)生育要求者可考慮切除子宮，保留卵巢 3、預(yù)防性化療 不常規(guī)推薦，僅適用于有高危因素和隨訪困難的完全性葡萄胎患者，但也非常規(guī)。 應(yīng)在葡萄胎排空前或排空時(shí)實(shí)施，選用甲氨喋呤(MTX)、氟尿嘧啶(5-Fu)或放線菌素(Act-D)等單一藥物 預(yù)防性化療不能替代隨

7、訪預(yù)防性化療不能替代隨訪4、卵巢黃素化囊腫的處理（八）隨訪 通過(guò)定期隨訪，可早期發(fā)現(xiàn)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤并及時(shí)處理，有重要意義。 A)隨訪時(shí)間： 清宮后血HCG測(cè)量每周1次，直至連續(xù)3次陰性，以后每個(gè)月1次共6個(gè)月， 然后每2個(gè)月1次共6個(gè)月，自第一次陰性后共計(jì)1年。 葡萄胎后應(yīng)可靠避孕一年，以免再次妊娠與惡變監(jiān)測(cè)困難。 避孕工具以男性工具為宜，可用避孕藥。不宜用IUD 。 60%葡萄胎妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 30%流產(chǎn) 10%足月妊娠或異位妊娠 葡萄胎排空后半年內(nèi)90侵蝕性葡萄胎葡萄胎排空后一年以上絨毛膜癌侵蝕性葡萄胎多數(shù)局部侵犯，4%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；絨毛膜癌惡性程度極高侵蝕性葡萄胎（invasive mo

8、le) 定義指葡萄胎組織侵入子宮肌層或轉(zhuǎn)移至子宮以外，因具惡性腫瘤行為，有較大的破壞性，故也稱為“惡性葡萄胎”。它與良性不同，可穿破子宮壁，引起腹腔內(nèi)大出血，也可侵入闊韌帶內(nèi)形成宮旁腫物，轉(zhuǎn)移至肺、陰道，甚至腦部可導(dǎo)致病人死亡。絨毛膜癌（絨癌）（choriocarcinoma)是一種高度惡性的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。 其特點(diǎn)是滋養(yǎng)細(xì)胞失去了原來(lái)絨毛或葡萄胎的結(jié)構(gòu),而散在地侵入子宮肌層,不僅造成局部嚴(yán)重破壞,可轉(zhuǎn)移至其他臟器或組織,以致病人迅速死亡。絨癌可繼發(fā)于葡萄胎,流產(chǎn)或足月分娩后,發(fā)生比率約2:1:1,少數(shù)發(fā)生于宮外孕（2.5%） 病理特征侵蝕性葡萄胎：子宮肌壁內(nèi)可見(jiàn)水泡狀物或血塊，宮腔內(nèi)可有或無(wú)原

9、發(fā)病灶；鏡下有絨毛結(jié)構(gòu)；滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度增生和分化不良。 絨癌：子宮壁可形成單個(gè)或多個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)，表面呈紫蘭色，切面呈暗紅色，質(zhì)地軟而脆，海綿樣，伴出血壞死及感染。 鏡下見(jiàn)：無(wú)絨毛結(jié)構(gòu)，增生的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞侵犯子宮肌層及血管，排列紊亂，明顯異型，伴有大量出血壞死，瘤細(xì)胞靠侵蝕母體血管獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)轉(zhuǎn)移性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤：大多為絨癌，尤其是繼發(fā)于非葡萄胎妊娠后。主要經(jīng)血行播散。肺（80%）、陰道（30%）、盆腔（20%）、肝、腦（10%）。生長(zhǎng)特點(diǎn)共同特點(diǎn) 轉(zhuǎn)移至陰道壁可見(jiàn)紫色結(jié)節(jié)，破潰可大出血。 肝轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不良，表現(xiàn)為上腹部或肝區(qū)疼痛，穿破包膜則出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血。 腦

10、轉(zhuǎn)移典型病例出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀及占位癥狀，一旦發(fā)生，死亡率高。 瘤栓期有一過(guò)性腦缺血癥狀，失明、失語(yǔ)，或猝然跌倒； 腦瘤期頭痛、嘔吐、抽搐、偏癱、昏迷；腦疝期壓迫生命中樞,死亡； 診斷要點(diǎn)診斷要點(diǎn)1葡萄胎排空后或流產(chǎn)、足月分娩、異位妊娠后出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血等典型的臨床表現(xiàn)或轉(zhuǎn)移癥狀。2血-HCG測(cè)定：是葡萄胎后妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的主要診斷依據(jù)，符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一： 血-HCG測(cè)定4次呈平臺(tái)狀態(tài)（10%），并持續(xù)3周或以上； 血-HCG測(cè)定3次升高（10%），并持續(xù)2周或以上； 非葡萄胎后妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)： 足月產(chǎn)、流產(chǎn)和異位妊娠后4周以上，血-HCG仍持續(xù)高水平或一度下降后又上升。 上述標(biāo)準(zhǔn)

11、須已排除妊娠物殘留或再次妊娠。3B超有子宮肌層浸潤(rùn)。4. 胸部X線攝片5. CT和磁共振成像6組織學(xué)切片 子宮肌層或子宮外轉(zhuǎn)移灶中見(jiàn)絨毛結(jié)構(gòu)或 絨毛退變痕跡，診斷為侵蝕性葡萄胎。 僅見(jiàn)成片滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)及壞死出血，未見(jiàn)絨毛結(jié)構(gòu)，診斷為絨癌。 原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶診斷不一致，只要見(jiàn)有絨毛結(jié)構(gòu)均診斷為侵蝕性葡萄胎。 組織學(xué)證據(jù)不是診斷必需的。組織學(xué)證據(jù)不是診斷必需的。鑒別診斷鑒別診斷侵蝕性葡萄胎與絨癌的鑒別要點(diǎn)：1前次妊娠的性質(zhì)及時(shí)間2病理組織學(xué)診斷中有無(wú)絨毛結(jié)構(gòu)足月產(chǎn) 流產(chǎn) 異位妊娠 葡 萄 胎 排除1年后 排除半年內(nèi)絨毛膜癌 侵蝕性葡萄胎 臨床分期臨床分期解剖學(xué)分期（FIGO 2000年） 期：病變局

12、限于子宮 期：病變擴(kuò)散，但局限于生殖 器官（附件、陰道、闊韌帶） 期：病變轉(zhuǎn)移至肺，有或無(wú) 生殖系統(tǒng)病變 期：所有其他轉(zhuǎn)移 改良改良FIGO預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（2000年）年） 預(yù)后評(píng)分意義：妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治療方案制定和預(yù)后評(píng)估的重要依據(jù) 低危通常包括6分的-期患者，高危通常包括7分的-期和期患者 治 療絨癌死亡率已由過(guò)去無(wú)化療年代的90%左右降低為20%-30%。 惡葡化療幾乎完全替代了手術(shù)治療。但手術(shù)治療在控制大出血等并發(fā)癥、切除殘存或耐藥病灶、減少腫瘤負(fù)荷、縮短化療療程等方面仍有重要地位。1化療 （1）常用藥物： 氟尿嘧啶(5-Fu) 放線菌素(Act-D) 甲氨喋呤(MTX)

13、 更生霉素（KSM） 長(zhǎng)春新鹼(VCR) 依托泊苷(VP-16) 環(huán)磷酰胺(CTX) （2）用藥原則： 低?；颊邌我挥盟?高?；颊呤走x聯(lián)合用藥 （3）化療方案單一藥物化療常選用MTX單藥化療藥物及用法：藥物 劑量、給藥途徑、療程日數(shù) 療程間隔MTX 0.4mg/(kg.d) im，連續(xù)5日 2周Weekly MTX 50mg/m2 im 1周MTX 1mg/(kg.d) im，第1、3、5、7日 2周四氫葉酸（CF) 0.1mg/(kg.d) im，24h后用5-FU 28-30mg/(kg.d)ivgtt連續(xù)8-10日 2周 聯(lián)合化療首選EMA-CO方案和以5-Fu為主的聯(lián)合化療方案 1）5

14、-Fu + KSM 2）EMA-Co方案： VP-16 + Act-D + MTX + VCR + CTX（4）副反應(yīng)： 骨髓抑制 消化道反應(yīng) 肝、腎功能損害 脫發(fā)（5）療效判斷： 每周測(cè)血-HCG，化療療程結(jié)束至18日內(nèi)，血-HCG 下降至少1個(gè)對(duì)數(shù)稱為有效。（6）停藥指征： 血-HCG每周測(cè)定一次，連續(xù)3次陰性后 低危患者：至少給予一個(gè)療程的化療，對(duì)于-HCG下降緩慢和病變廣泛者通常給予2-3個(gè)療程的化療； 高?；颊呃^續(xù)化療3個(gè)療程，其中第1個(gè)療程必須為聯(lián)合化療；（7）化療注意的問(wèn)題： 1）藥物選擇:KSM：療效好,副作用輕,常為首選藥物。KSM對(duì)肺轉(zhuǎn)移較好。 MTX：療效雖好,副作用重,

15、只有在特殊情況下用。MTX可供口服、肌注，動(dòng)脈、靜脈及鞘內(nèi)注射，適用于胃、肝、腦轉(zhuǎn)移者。5-Fu：對(duì)肺、生殖道、消化道和泌尿道療效好, 可靜滴和局部用。 2）用藥的劑量： 為獲得滿意的療效，對(duì)藥物的用量必須達(dá)到病人最大耐受量，尤其第一、第二療程更為關(guān)鍵。3）給藥途徑： 同一藥物用藥途徑不同，所起的作用也不同。靜脈給藥后藥物即通過(guò)右心入肺臟，肺組織受藥量最大，其他組織需由肺再回左心經(jīng)大循環(huán)分散，受藥量偏小。因此肺轉(zhuǎn)移者最好靜脈給藥?？诜幬镞m用于消化道及肝轉(zhuǎn)移，頸內(nèi)動(dòng)脈給藥適用于腦轉(zhuǎn)移，鞘內(nèi)注藥用于腦及脊髓轉(zhuǎn)移病人。 4）聯(lián)合用藥： 要求兩種藥物能在不同機(jī)制上起作用，副作用也不盡相同5）給藥速度

16、： 為保證療效，防止嚴(yán)重的副作用，用藥速度也極其重要。不同藥有不同要求。5-FU靜滴比靜注療效好，副作用輕。6）療程長(zhǎng)短： 療程的長(zhǎng)短與療效及毒性有密切關(guān)系，療程長(zhǎng)，毒性大；療程短，療效差。一般一療程以8-10天為最適宜。7）療程間隔： 主要依靠病情和藥物反應(yīng)消退情況而定。一般來(lái)說(shuō)5-FU、KSM反應(yīng)輕，恢復(fù)快，間隔可稍短，約為2周。反應(yīng)重、血象恢復(fù)慢，間隔稍長(zhǎng)，如MTX約為4周。2、手術(shù):1）子宮切除： 無(wú)生育要求的低危無(wú)轉(zhuǎn)移患者初次治療時(shí)可選擇全子宮切除術(shù)，術(shù)中開(kāi)始單藥化療，直至血-HCG正常；大病灶、耐藥病灶或病灶穿孔出血時(shí)在化療基礎(chǔ)上手術(shù)； 有生育要求的年輕婦女，血-HCG不高，耐藥病灶為單個(gè)及子宮外轉(zhuǎn)移灶控制子宮病灶剜除術(shù)2)肺葉切除：多次化療未能吸收的孤立的肺轉(zhuǎn)移