抗糖尿病藥物基礎(chǔ)與臨床精簡參考PPT

1、11/3/20211抗糖尿病藥物基礎(chǔ)與臨床抗糖尿病藥物基礎(chǔ)與臨床11/3/20212 糖尿病藥物治療的核心內(nèi)容是什么？糖尿病藥物治療的核心內(nèi)容是什么？ 糖尿病的綜合治療措施有哪些？糖尿病的綜合治療措施有哪些？11/3/20213 糖尿病概論糖尿病概論 發(fā)病率，分型，病因，并發(fā)癥發(fā)病率，分型，病因，并發(fā)癥 糖尿病治療糖尿病治療 目標(biāo)，內(nèi)容，藥物目標(biāo)，內(nèi)容，藥物11/3/20214糖尿病糖尿病 一種由遺傳基因決定的全身慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，由一種由遺傳基因決定的全身慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，由于體內(nèi)胰島素的相對或絕對不足而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)于體內(nèi)胰島素的相對或絕對不足而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的紊亂

2、。代謝的紊亂。diabetes mellitus (dm)diabetes insipidus （尿崩癥）（尿崩癥）尿多尿多甜甜典型癥狀典型癥狀：三多一少？11/3/20215診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 空腹血糖空腹血糖 126 mg/dl ( 7.0 mmol/l) 隨機(jī)血糖隨機(jī)血糖 200 mg/dl ( 11.1 mmol/l) ogtt 2hpg 200 mg/dl ( 11.1 mmol/l)11/3/20216參考值參考值 空腹血糖（空腹血糖（fbg） 110 mg/dl 6.167.0 mmol/l) ifg 126 mg/dl (7.0 mmol/l) dm ogtt (2hpg) 14

3、0 mg/dl (7.8 mmol/l) 正常 140 mg/dl 200 mg/dl ( 7.8 11.1 mmol/l) igt200 mg/dl (11.1 mmol/l) dm11/3/20217糖尿病發(fā)病率糖尿病發(fā)病率11/3/20218diabetologia 2003(9); 2000-2001年，范圍35-74 歲（15 540人），糖尿病發(fā)病率： 北方7.4 南方 5.4；城市7.8 鄉(xiāng)村5.1 診斷1.3， 未診斷 4.2， 空腹血糖異常7.311/3/202190.561.363.027.0411.3402468101220+30+40+50+60+年齡年齡發(fā)病率發(fā)病率

4、（）（）11/3/202110bmi (body mass index) =體重體重(kg)/身高身高(m2)體重指數(shù)與體重指數(shù)與2型糖尿病發(fā)病率的關(guān)系型糖尿病發(fā)病率的關(guān)系體重指數(shù)體重指數(shù)發(fā)病率（）發(fā)病率（）18.5bmi252.47 255.83 278.4811/3/202111每每10名糖尿病人名糖尿病人 約約9人超重人超重 皓石皓石(2011-05-08) 聯(lián)合早報(bào)聯(lián)合早報(bào)隨著人們生活方式的改變，進(jìn)食高卡路里食物、隨著人們生活方式的改變，進(jìn)食高卡路里食物、辦公久坐，患肥胖的概率增加。（檔案照）辦公久坐，患肥胖的概率增加。（檔案照）11/3/202112糖尿病分型糖尿病分型 1型糖尿?。?/p>

5、細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素絕對缺乏細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素絕對缺乏） a.免疫介導(dǎo)性的（急進(jìn)型和緩發(fā)型） b.特發(fā)性的 2型糖尿病（胰島素抵抗為主伴相對胰島素不足或胰島素明胰島素抵抗為主伴相對胰島素不足或胰島素明顯缺乏伴胰島素抵抗顯缺乏伴胰島素抵抗） 特殊型糖尿病 妊娠糖尿病 11/3/202113糖尿病病因糖尿病病因 單基因隱性遺傳學(xué)說單基因隱性遺傳學(xué)說 顯性遺傳學(xué)說顯性遺傳學(xué)說 多基因多因素學(xué)說多基因多因素學(xué)說 異質(zhì)性異質(zhì)性 環(huán)境因素環(huán)境因素11/3/2021141 1型糖尿病型糖尿?。?10）2 2型糖尿病型糖尿病（9095）遺傳易感性遺傳易感性環(huán)境因素環(huán)境因素病毒感染病毒感染肥胖肥胖 、營養(yǎng)、營

6、養(yǎng) 、老化老化雙胞胎糖尿病一致性雙胞胎糖尿病一致性 200例 t1dm 80/147(54%) t2dm 48/53 (91%)11/3/202115糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥是糖尿病患者致殘致死的主要威脅是糖尿病患者致殘致死的主要威脅 急性并發(fā)癥急性并發(fā)癥 感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸中毒感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸中毒 慢性并發(fā)癥慢性并發(fā)癥 微血管：腎病變、視網(wǎng)膜病變等微血管：腎病變、視網(wǎng)膜病變等 大血管：冠心病、高血壓、腦血栓、大血管：冠心病、高血壓、腦血栓、 腦卒中、下肢壞疽等腦卒中、下肢壞疽等 神經(jīng)：神經(jīng)：11/3/202116胰島素抵抗胰島素抵抗高胰島素血癥高胰島素血癥高

7、血壓高血壓肥胖肥胖血脂異常血脂異常糖耐量異常糖耐量異常胰島素抵抗綜合癥胰島素抵抗綜合癥機(jī)體對胰島素機(jī)體對胰島素產(chǎn)生低于正常生物效應(yīng)的一種狀態(tài)產(chǎn)生低于正常生物效應(yīng)的一種狀態(tài)11/3/2021172型糖尿病男性因心臟病而死亡的危險(xiǎn)增加了型糖尿病男性因心臟病而死亡的危險(xiǎn)增加了2-3倍倍0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相對風(fēng)險(xiǎn)非糖尿病糖尿病赫爾辛基研究whitehall研究巴黎研究11/3/202118細(xì)胞補(bǔ)償，糖耐量正常，但應(yīng)治療血脂異常胰島素分泌不足，糖耐量降低，應(yīng)控制飲食、增加運(yùn)動，輔以治療11/3/202119糖尿病的治療糖尿病的治療11/3/202120治療

8、目標(biāo)治療目標(biāo) 緩解癥狀緩解癥狀 防治急慢性并發(fā)癥防治急慢性并發(fā)癥 維持良好健康狀況、提高生活質(zhì)量維持良好健康狀況、提高生活質(zhì)量治療策略治療策略 全方位，綜合性；個(gè)體化全方位，綜合性；個(gè)體化11/3/202121治療內(nèi)容治療內(nèi)容 飲食治療飲食治療 運(yùn)動治療運(yùn)動治療 糖尿病教育糖尿病教育 自我檢測自我檢測v 藥物治療藥物治療11/3/202122抗糖尿病藥物抗糖尿病藥物胰島素胰島素 補(bǔ)充胰島素磺酰脲類磺酰脲類 促胰島素分泌非磺酰脲類促胰島素分泌劑非磺酰脲類促胰島素分泌劑 促胰島素分泌雙胍類雙胍類 促進(jìn)糖利用，增敏葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 減少糖吸收 噻唑烷二酮類胰島素增敏劑噻唑烷二酮類胰島

9、素增敏劑 胰島素增敏其它其它11/3/202123一、胰島素（一、胰島素（insulin） 化學(xué)結(jié)構(gòu)最早得到闡明（化學(xué)結(jié)構(gòu)最早得到闡明（1955）的蛋白質(zhì)）的蛋白質(zhì) 放免測定始于胰島素測定（放免測定始于胰島素測定（berson、yalow） 基因工程領(lǐng)域重大突破基因工程領(lǐng)域重大突破 胰島胰島 細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核蛋白體合成，由細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核蛋白體合成，由51個(gè)氨基個(gè)氨基酸組成，分酸組成，分a、b兩條肽鏈，兩條肽鏈借兩個(gè)兩條肽鏈，兩條肽鏈借兩個(gè)二硫鍵二硫鍵(7、20）連接在一起。分子量）連接在一起。分子量580011/3/202124胰島素的改進(jìn)胰島素的改進(jìn) 結(jié)晶胰島素（豬、牛胰腺）結(jié)晶胰島素（豬、牛胰腺

10、） 單組分胰島素（層析技術(shù)）單組分胰島素（層析技術(shù)） 人胰島素（切割置換人胰島素（切割置換 基因重組）基因重組） 單體胰島素（蛋白質(zhì)工程技術(shù)）單體胰島素（蛋白質(zhì)工程技術(shù)） 胰島素類似物胰島素類似物.lisproaspart (asp(b28)-human insulin)pro(b28)lispro (lys(b28)pro(29)-human insulin)11/3/202125 regular insulin b28 asp-insulin提高濃度，增強(qiáng)作用提高濃度，增強(qiáng)作用11/3/202126胰島素制劑改進(jìn)胰島素制劑改進(jìn) 鼻腔給藥鼻腔給藥 眼粘膜給藥眼粘膜給藥 口服口服 insuli

11、n 泵泵 直腸給藥直腸給藥 透皮吸收透皮吸收 肺吸入肺吸入11/3/202127二、促胰島素分泌的藥物二、促胰島素分泌的藥物 磺酰脲類磺酰脲類 非磺酰脲類非磺酰脲類11/3/202128磺酰脲類磺酰脲類兩個(gè)兩個(gè)n間距離間距離“d”與活性增加有關(guān)與活性增加有關(guān) 細(xì)胞上有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn)細(xì)胞上有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn) binding a -so2nh binding b -conh11/3/202129第一代第一代 d860 r1 第二代第二代 格列苯脲格列苯脲(優(yōu)降糖優(yōu)降糖) r1&r2第三代第三代 格列美脲格列美脲 r1&r2 su具有共同的降血糖作用，但其代具有共同的降血糖作用，但其代謝過程、

12、吸收分布排泄等均不同。謝過程、吸收分布排泄等均不同。11/3/202130主要效應(yīng)主要效應(yīng)胰胰 1.增加胰島素增加胰島素b細(xì)胞對葡萄糖的敏感性細(xì)胞對葡萄糖的敏感性 2. 血漿血漿胰島素升高胰島素升高胰外胰外 肝肝 1. 減少減少肝糖輸出肝糖輸出 2. 減少肝對胰島素的攝取減少肝對胰島素的攝取 肌肉肌肉 脂肪脂肪 增加胰島素促進(jìn)的增加胰島素促進(jìn)的葡萄糖攝取葡萄糖攝取11/3/202131一、二代磺酰脲類的主要不良反應(yīng)一、二代磺酰脲類的主要不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng) 難以滿意控制血糖水平難以滿意控制血糖水平其它其它 肝臟損害，消化道不適肝臟損害，消化道不適 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) 血液系統(tǒng)血液系統(tǒng) 藥

13、物相互作用藥物相互作用11/3/202132格列美脲格列美脲 (glimepiride)11/3/202133advantages of glimepiride起效更快，維持時(shí)間更長起效更快，維持時(shí)間更長致動脈粥樣硬化作用弱于其它磺酰脲類致動脈粥樣硬化作用弱于其它磺酰脲類增加肌肉和脂肪細(xì)胞的增加肌肉和脂肪細(xì)胞的glut 4 表達(dá)表達(dá)增加肌肉和脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性增加肌肉和脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性無心臟副作用無心臟副作用11/3/202134nchnhcoch2ch2ch(ch3)2coohoc2h5repaglinide第一個(gè)第一個(gè)2型糖尿病餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑型糖尿病餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈瑞格列奈

14、非磺酰脲類非磺酰脲類11/3/202135空腹空腹餐后餐后11/3/202136hba1c11/3/202137cohnch2cooh(ch3)2ch2nateglinide苯丙胺衍生物苯丙胺衍生物-那格列奈那格列奈11/3/202138rapid onset peak plasma insulin levels in 4 min post dosing maximum glucose lowering in 30 minshort acting plasma insulin levels normalized in 60 min plasma glucose levels returned

15、to baseline within 90 min.time post dose (min)-150153045607590 105 120plasma glucose (mmol/l)2.03.04.05.06.07.0plasma insulin (pmol/l)0.00.10.20.30.40.50.60.7salineglipizidestarlixglipizide: 格列吡嗪格列吡嗪nateglinide: starlix11/3/202139作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) 起效快起效快 作用時(shí)間短（半衰期短）作用時(shí)間短（半衰期短） 不易引起繼發(fā)性失效不易引起繼發(fā)性失效 對對katp通道具有更強(qiáng)

16、的選擇性通道具有更強(qiáng)的選擇性11/3/202140三、雙胍類（二甲雙胍）三、雙胍類（二甲雙胍） 1970年美國大學(xué)糖尿病協(xié)作計(jì)劃組報(bào)告口服降血糖藥年美國大學(xué)糖尿病協(xié)作計(jì)劃組報(bào)告口服降血糖藥促使糖尿病人并發(fā)冠心病而死亡率明顯提高，迫使美國促使糖尿病人并發(fā)冠心病而死亡率明顯提高，迫使美國fda下令禁用雙胍類。下令禁用雙胍類。 經(jīng)過十幾年的基礎(chǔ)研究，否定了上述觀點(diǎn)，從經(jīng)過十幾年的基礎(chǔ)研究，否定了上述觀點(diǎn)，從80年代年代末起，人們對二甲雙胍重新認(rèn)識，臨床上得到廣泛應(yīng)用末起，人們對二甲雙胍重新認(rèn)識，臨床上得到廣泛應(yīng)用（美國（美國1995年）。年）。11/3/202141二甲雙胍二甲雙胍(metformi

17、n)藥理作用藥理作用 胰島素分泌胰島素分泌 不刺激不刺激 肝糖生成肝糖生成 抑制抑制 組織對糖的利用組織對糖的利用 促進(jìn)肌肉、脂肪等促進(jìn)肌肉、脂肪等 腸道對葡萄糖的吸收腸道對葡萄糖的吸收 延緩延緩 胰島素敏感性胰島素敏感性 提高提高用于肥胖用于肥胖2 2型糖尿病型糖尿病不引起低血糖不引起低血糖可能會使肝腎功能受損者出現(xiàn)乳酸性酸中毒可能會使肝腎功能受損者出現(xiàn)乳酸性酸中毒11/3/202142ukpds:二甲雙胍治療超重病人研究二甲雙胍治療超重病人研究二甲雙胍強(qiáng)化治療 磺脲類/胰島素強(qiáng)化治療 危險(xiǎn)改變* p 值 危險(xiǎn)改變* p 值 任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn) 32% 0.0023 7% ns 糖尿病相關(guān)死

18、亡 42% 0.017 20% ns 全因死亡 36% 0.011 8% ns 心梗 39% 0.01 21% ns 微血管病變 29% ns 16% ns * 與常規(guī)治療相比 11/3/202143四、四、 葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 ooohch2ohhoohohoch2ohohhnch3hoohoohoch2ohohohacarbose(拜唐蘋)voglibosehoch2ohhohoohnhchch2ohch2oh(倍欣)nhoch2ohhoohch2ch2ohmiglitol (米格列醇 )11/3/202144 藥理作用藥理作用 1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲線下面積減

19、少；使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲線下面積減少； 2.減少餐后胰島素的分泌，改善高胰島素血癥，逐步改減少餐后胰島素的分泌，改善高胰島素血癥，逐步改善胰島素敏感性；善胰島素敏感性； 3.改善血脂水平（改善血脂水平（tg） 副作用副作用 胃腸脹氣胃腸脹氣11/3/202145五、胰島素增敏劑五、胰島素增敏劑主要作用靶點(diǎn)：主要作用靶點(diǎn)：ppar peroxisome proliferator-activated receptors are members of the nuclear receptor superfamily11/3/202146nc2h5osnhoopioglitazone(吡格

20、列酮)osnhoonch3nrosiglitazone(羅格列酮)och3osnhooch3hoch3ch3troglitazone(曲格列酮)（艾可拓（艾可拓/ / 艾汀艾汀 / /安可妥安可妥/ / 絳絳爽爽 / /凱寶維元凱寶維元/ / 可成可成/ / 列洛列洛 / /瑞彤瑞彤/ /卡司平卡司平 ) ) 文迪雅文迪雅 11/3/202147glitazones藥理作用藥理作用 增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性, 改善糖耐量，降低血糖、改善糖耐量，降低血糖、 血胰島素血胰島素 減少肝糖生成及轉(zhuǎn)化，抑制糖異生減少肝糖生成及轉(zhuǎn)化，抑制糖異生 降低血甘油三酯及游離脂肪酸降低血甘油三酯及游離脂肪酸

21、 促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化 調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的信號傳導(dǎo) 誘導(dǎo)棕色脂肪組織分化誘導(dǎo)棕色脂肪組織分化11/3/202148副作用副作用l 肝功受損肝功受損l 體重中度增加體重中度增加l 浮腫浮腫l 中度貧血中度貧血新的新的ppar 受體激動劑受體激動劑： ppar,雙激動劑11/3/202149ppars and its subtypes1.ppars peroxisome proliferator activated receptors2. isoforms of pparsppar(nr1c1)ppar(ppar,nr1c2)ppar(nr1c3)11/3/20215

22、0biological implications of ppars ppar regulates genes involved in fatty acid uptake and oxidation, inflammation, and vascular function ppar regulates genes involved in fatty acid uptake and storage, inflammation, and glucose homeostasis. ppar regulates genes involved in fatty acid metabolism, infla

23、mmation, and macrophage lipid homeostasis11/3/202151dual agonistspossibilities: complementary effects and structural homology in energy homeostasiscurrent developmentragaglitazar, mk-0767 necessity: side effects of each class of agonistsppar / dual agoniststesaglitazar, muraglitazar 11/3/202152六、中藥六、中藥 金芪降糖片金芪降糖片 桑枝顆粒劑桑枝顆粒劑11/3/202153金芪主要藥理作用金芪主要藥理作用1. 1. 改善糖代謝，降血糖改善糖代謝，降血糖2. 2. 改善脂質(zhì)代謝，降血脂改善脂質(zhì)代謝，降血脂( (甘油三酯甘油三酯) )3. 3. 改善胰島素抵抗，增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性改善胰島素抵抗，增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性4. 4. 增強(qiáng)免疫功能增強(qiáng)免疫功