針對糖尿病病理生理缺陷的雙相調(diào)控默沙東ppt課件

1、針對糖尿病病理生理缺陷的雙向調(diào)控針對糖尿病病理生理缺陷的雙向調(diào)控內(nèi)內(nèi) 容容 細胞細胞功能異常功能異常 細胞功能異常細胞功能異常 胰島功能異常的再認識胰島功能異常的再認識 腸促胰素調(diào)控腸促胰素調(diào)控 細胞治療細胞治療t2dm 西格列汀西格列汀(捷諾維捷諾維 ) 臨床應用價值臨床應用價值 小結(jié)與展望小結(jié)與展望hepatic glucoseoutputinsulin resistanceglucose uptakeglucagon(alpha cell)insulin(beta cell)pancreasliverhyperglycemiaislet-cell dysfunction2型糖尿病的主要病

2、理生理缺陷adapted with permission from kahn cr, saltiel ar. joslins diabetes mellitus. 14th ed. lippincott williams & wilkins; 2005:145168.1.del prato s, marchetti p. horm metab res. 2004;36:775781. 2. porte d jr, kahn se. clin invest med. 1995;18:247254.41）primary care, 1999，26, 771789 (2）cerasi e.

3、中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005,21(3):194198 (3) j clin invest 1999;104: 787942型糖尿病的進展型糖尿病的進展igt糖尿病診斷糖尿病診斷47 年年 胰島胰島細胞功能細胞功能50%細胞功能細胞功能反映反映2 2型糖尿病疾病進程型糖尿病疾病進程- 4 5%/ 年年細胞功能異常的表現(xiàn)胰島素原胰島素原/胰島素比胰島素比值升高值升高1胰島素的脈沖式胰島素的脈沖式分泌異常分泌異常1對葡萄糖和精氨酸對葡萄糖和精氨酸的反應性降低的反應性降低2,3胰島素產(chǎn)生減少胰島素產(chǎn)生減少4 胰島素含量降低胰島素含量降低 胰島素顆粒減少胰島素顆粒減少 -細胞細胞細胞細胞功能異常功能異

4、常1. buchanan ta. clin ther. 2003;25:b32b46. 2. buse jb et al. williams textbook of endocrinology. 10th ed. philadelphia, pa. saunders. 2003. p. 1627-1683. 3. ward wk et al. j clin invest. 1984;76:1318-1328. 4. marchetti p et al. j clin endocrinol metab. 2004;89:5535-5541. 5trends in pharmacological

5、sciences 2008.vol.29 no.4. 218-227n第一時相胰島素分泌缺失第一時相胰島素分泌缺失5n第二時相胰島素分泌不足和延遲第二時相胰島素分泌不足和延遲5美國糖尿病患者胰島素抵抗亞洲糖尿病患者胰島素分泌受損40.550高加索人高加索人(welch)日本人日本人(taniguchi)胰島素敏感性胰島素敏感性胰島素分泌胰島素分泌 02040608010080120160200空腹血糖空腹血糖 (mg/dl)美國高加索人美國高加索人(defronzo)日本人日本人 (seino) 早期胰早期胰島島素分泌已受素分泌已受損損亞洲和高加索人亞洲和高加索人2 2型糖尿病的特征型糖尿病的

6、特征亞洲人亞洲人2型糖尿病的特征型糖尿病的特征 大多數(shù)日本2型糖尿病患者并不肥胖 (平均bmi 24) ( y seino, n yamada) 非肥胖但內(nèi)臟脂肪過多 (y matsuzawa ; ramachandran) 細胞群減少(kh yoon) 在糖尿病早期甚或出現(xiàn)糖尿病之前胰島素分泌已受損 (y seino, dj kim) 僅1/2的日本糖尿病患者和1/4的韓國糖尿病患者出現(xiàn)胰島素抵抗 (y seino, sa chang)中國新診斷的2型糖尿病患者 細胞功能顯著受損jp weng, chinese journal of medicine 2006, 86(36): 2537-2

7、541根據(jù)空腹血糖水平將新診斷的患者納入各組a(11.1)不同a1c 組之間胰島素auc, air, homa-b 和 pi/i 顯著性變化n 根據(jù)新診斷的糖尿病患者的根據(jù)新診斷的糖尿病患者的a1c水平的不同，胰島素分泌功能有差異水平的不同，胰島素分泌功能有差異n 與與ngt的人群相比，空腹血糖低于的人群相比，空腹血糖低于6.9mmol/l的患者胰島素分泌減少的患者胰島素分泌減少80%，空腹，空腹血糖高于血糖高于9.7mmol/l的患者胰島素分泌減少的患者胰島素分泌減少95%n 胰島素分泌受損比胰島素敏感性改變更嚴重胰島素分泌受損比胰島素敏感性改變更嚴重gw li, chinese journ

8、al of endocrinology 2007, 23(5): 5a1-5a3,內(nèi)內(nèi) 容容 細胞細胞功能異常功能異常 細胞功能異常細胞功能異常 胰島功能異常的再認識胰島功能異常的再認識 腸促胰素調(diào)控腸促胰素調(diào)控 細胞治療細胞治療t2dm 西格列汀西格列汀(捷諾維捷諾維 ) 臨床應用價值臨床應用價值 小結(jié)與展望小結(jié)與展望2型糖尿病細胞功能異常的表現(xiàn) 2型糖尿病患者的絕對空腹胰高糖素水平高于型糖尿病患者的絕對空腹胰高糖素水平高于 非糖尿病受試者非糖尿病受試者 alpha 細胞對葡萄糖敏感性下降細胞對葡萄糖敏感性下降 高血糖對胰高糖素釋放的抑制作用損害 缺乏對低血糖的適當反應1)dunning b

9、, et al. diabetologia. 2005;48:1700-1713igt階段即存在細胞過度分泌胰高糖素kelley d, moran m, et al. role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin release in impairedglucose tolerance. n engl j med 1992;326:22-98p 0.02ngtigtt2dm中a細胞對葡萄糖的敏感性降低agrarg= 2-5分鐘對精氨酸的平均急性胰高糖素反應；; pg50 = 對agr

10、arg的抑制達最大值的一半時所需的血糖水平t2dm = 2型糖尿病; * 健康者平均年齡 1829歲改編自 ward wk, et al. j clin invest. 1984;74:13181328. dunning b, et al. diabetologia. 2005;48:17001713ngtngt* * (n = 8) (n = 8)t2dm (n = 8)t2dm (n = 8)180 -150 -120 - 90 - 60 - 30 -0100200300400500600700agragrarg arg (pg/ml) (pg/ml) 血糖水平血糖水平 (mg/dl) p

11、gpg5050內(nèi)內(nèi) 容容 細胞細胞功能異常功能異常 細胞功能異常細胞功能異常 胰島功能異常的再認識胰島功能異常的再認識 腸促胰素調(diào)控腸促胰素調(diào)控 細胞治療細胞治療t2dm 西格列汀西格列汀(捷諾維捷諾維 ) 臨床應用價值臨床應用價值 小結(jié)與展望小結(jié)與展望“雙激素”假說roger ungerlelio orci糖尿病中高血糖的雙激素假說1975胰島功能異常包括細胞及細胞功能異常 糖代謝平衡糖代謝平衡( (glucose homeostasis) 由胰由胰島分泌相反作用的島分泌相反作用的2 2類激素來維持：類激素來維持：細胞細胞分泌胰島素，分泌胰島素，細胞分泌胰高糖素，預防高細胞分泌胰高糖素，預防

12、高血糖和低血糖血糖和低血糖1,21,2 2 2型糖尿病的標志型糖尿病的標志( (hallmark) )包括胰島素分包括胰島素分泌障礙及胰高糖素分泌增多，是泌障礙及胰高糖素分泌增多，是雙激素缺陷雙激素缺陷( (bi-hormonal) )，這種異常見于，這種異常見于igt及疾病及疾病早期早期3-53-51) unger rh. metabolism 1974,23:581932)meece j. curr med res opin. 2007, 23(4):933-443)larsson h, et al. diabetologia, 2000,43: 1942023) ahrn b， curr

13、 diab rep 2003;3:365372.4) goke b. int j clin pract. 2008,62 (suppl. 159): 2-7-6006012018024036033030027024011080140130120110100901209060300血糖血糖 (mg %)胰島素胰島素(u/ml)胰高糖素胰高糖素 (pg/ml)進餐進餐時間時間 (分鐘分鐘)胰島素反應減弱胰高糖素反應增強2型糖尿病正常人群胰島素和胰高糖素分泌異常胰島素和胰高糖素分泌異常導致導致t2dmt2dm高血糖高血糖mller wa et al. n engl j med. 1970;283:1

14、09115.t2dm患者血漿胰島素/胰高糖素比值下降達50% woerle hj,et al mechanisms for abnormal postprandial glucose metabolism in type 2 diabetes. am j physiol endocrinol metab. 2006 jan;290(1):e67-e77. epub 2005 aug 16 血漿葡血漿葡萄糖萄糖血漿胰高血漿胰高糖素糖素血漿胰血漿胰島素島素胰島素胰島素/胰高胰高糖素比值糖素比值進食后時間（分）進食后時間（分）非糖尿病（非糖尿?。╪15）糖尿病患者（糖尿病患者（n26）t2dmt2d

15、m胰島結(jié)構(gòu)異常：胰島結(jié)構(gòu)異常：細胞數(shù)量減少，細胞數(shù)量減少，細胞比例增加細胞比例增加胰腺切面用抗胰島素抗體（綠色，反映細胞）或抗胰高糖素抗體（紅色，反映細胞）染色糖尿病組小鼠糖尿病組小鼠非糖尿病組小鼠非糖尿病組小鼠1) goke b. int j clin pract. 2008,62 (suppl. 159):2-7. 2) mu j, et al.eur j pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.t2dm = 2型糖尿病改編自 rhodes cj. science. 2005; 307:380384-細胞細胞 (胰高糖素胰高糖素) 正常人正常人t2dm患者患者-細

16、胞細胞(胰島素胰島素) 結(jié)構(gòu)紊亂和畸形結(jié)構(gòu)紊亂和畸形-細胞數(shù)量顯著減少細胞數(shù)量顯著減少 /細胞比值增高細胞比值增高 淀粉樣蛋白斑淀粉樣蛋白斑淀粉樣淀粉樣蛋白斑蛋白斑t2dm胰島結(jié)構(gòu)異常：細胞數(shù)量減少，細胞比例增加t2dm患者胰島/ 比率明顯升高control 1 n=9 ngt pancreas from donorcontrol 2 n=10 ngt pancreas from pancreatectomiesdm n=25 pancreas from pancreatectomiesp 0.01kun ho yoon, et al. selective -cell loss and -ce

17、ll expansion in patients with type 2 diabetes mellitus in korea.j clin endocrinol metab 88: 23002308, 2003shaoping deng, et al. diabetes 53:624632, 2004n正常人體胰島正常人體胰島與與細胞細胞比率約為比率約為3535和和6565nt2dmt2dm患者患者細胞比率明顯細胞比率明顯升高，而升高，而細胞比率顯著細胞比率顯著減少減少( (pp0.01) 0.01) n在很多糖尿病供體胰島，在很多糖尿病供體胰島，甚至沒有甚至沒有細胞，而細胞，而細細胞遍布整

18、個胰島胞遍布整個胰島細胞比例細胞比例細胞數(shù)量細胞數(shù)量高血糖高血糖胰高糖素胰高糖素胰島素胰島素2 2型糖尿病的核心：型糖尿病的核心：胰島胰島細胞及細胞及細胞異常細胞異常1) unger rh, et al. lancet ,1975,1: 14-162) goke b. int j clin pract. 2008,62 (suppl. 159):2-7. 內(nèi)內(nèi) 容容 細胞細胞功能異常功能異常 細胞功能異常細胞功能異常 胰島功能異常的再認識胰島功能異常的再認識 腸促胰素調(diào)控腸促胰素調(diào)控 細胞治療細胞治療t2dm 西格列汀西格列汀(捷諾維捷諾維 ) 臨床應用價值臨床應用價值 小結(jié)與展望小結(jié)與展望n

19、腸道通過腸道通過內(nèi)分泌傳導內(nèi)分泌傳導，神經(jīng)傳導，神經(jīng)傳導， 底物刺激，底物刺激，調(diào)控胰島不同細胞的調(diào)控胰島不同細胞的激素分泌激素分泌腸腸- -胰島軸胰島軸 (entero-insular axis)碳水化合物氨基酸脂肪酸氫離子腸道腸道胰島胰島1)creutzfeldt w, diabetologia, 1979,16: 7585 2) kieffer tj, et al . endocr rev. 1999;20:876913. “gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”in cre tin

20、intestine secretion insulincreutzfeldt. diabetologia. 1985;28:565.腸促胰素腸促胰素腸促胰素在胰島素與胰高糖素之間起關(guān)鍵性的平衡作用1）meecej. curr med res opin. 2007 apr;23(4):933-442）rijkelijkhuizen jm,et al. metabolism. 2010,59(4):502-511. 3）kieffer tj, et al . endocr rev. 1999;20:876913. 腸道糖吸收，促進腸促胰素腸道糖吸收，促進腸促胰素分泌，從而增加胰島素分泌，分泌，從而

21、增加胰島素分泌，并降低胰高糖素分泌并降低胰高糖素分泌1 1 高碳水化合物飲食比低碳水高碳水化合物飲食比低碳水化合物或高脂飲食，更能增化合物或高脂飲食，更能增加腸促胰素釋放加腸促胰素釋放2 2 腸促胰素在胰島素與胰高糖腸促胰素在胰島素與胰高糖素之間起素之間起關(guān)鍵性的平衡關(guān)鍵性的平衡作用作用1 1人結(jié)腸粘膜3：基底部囊泡分泌glp-1管腔絨毛管腔絨毛glp-1胰高糖素樣肽胰高糖素樣肽1gip葡萄糖依賴性促胰島素葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽分泌多肽分泌部位分泌部位回腸和結(jié)腸的回腸和結(jié)腸的l l細胞細胞十二指腸和空腸的十二指腸和空腸的k k細胞細胞基礎(chǔ)濃度基礎(chǔ)濃度5-10pmol/l5-10pmol/

22、l0.1 nmol/l 0.1 nmol/l 餐后濃度餐后濃度2-32-3倍倍2-5 2-5 倍倍生理效應生理效應調(diào)節(jié)糖代謝平衡調(diào)節(jié)糖代謝平衡調(diào)節(jié)糖代謝平衡調(diào)節(jié)糖代謝平衡生物活性半衰期生物活性半衰期2 2分鐘分鐘7 7分鐘分鐘滅活酶滅活酶dpp-4dpp-4dpp-4dpp-4代謝和清除代謝和清除腎臟清除腎臟清除腎臟清除腎臟清除腸促胰素：glp-1 和 gip1）kieffer tj, et al . endocr rev. 1999;20:876913 2）farilla l et al endocrinology 2003;144:51495158. nglp-1與與 細胞細胞glp-1r

23、受體受體結(jié)合，促進胰島素原基因轉(zhuǎn)結(jié)合，促進胰島素原基因轉(zhuǎn)錄，錄，增加胰島素合成增加胰島素合成與儲存與儲存1glp-1 增加增加 細胞內(nèi)胰島素細胞內(nèi)胰島素的含量的含量2（人胰島細胞體外研究）glp-1glp-1增加增加細胞內(nèi)胰島素含量細胞內(nèi)胰島素含量腸促胰素增強t2dm患者第一及第二時相胰島素應答2型糖尿病型糖尿病早期胰島素早期胰島素 auc0-20 min(20 min x nmol/l)*2型糖尿病型糖尿病晚期胰島素晚期胰島素 auc20-120 min(100 min x nmol/l)*glp-1 和和gip增加第一時相的胰島素應答反應增加第一時相的胰島素應答反應glp-1 增加第二時相

24、的胰島素應答反應增加第二時相的胰島素應答反應vilsbll t et al. j clin endocrinol metab. 2003:88;48974903*生理鹽水生理鹽水*p0.05 vs 生理鹽水.; * p0.05 vs 生理鹽水和gip.data are (mean sem) from the cohort of lean patients with type 2 diabetes, who underwent 3 hyperglycemic clamps with continuous infusion of saline, glp-1 or gip.， n=6b. e. du

25、nning, et al. diabetologia (2005) 48: 17001713t2dm及t1dm：glp-1抑制餐后細胞分泌胰高糖素生理鹽水glp-1*p0.005混合餐 n=24glp-1抑制胰高糖素分泌并非由胰島素介導nglp-1glp-1也能抑制也能抑制細胞功能無殘留的細胞功能無殘留的1 1型糖尿病患者型糖尿病患者的胰高糖素分泌的胰高糖素分泌n2 2型糖尿病中，在不足以導致可測出的胰島素分泌型糖尿病中，在不足以導致可測出的胰島素分泌的血糖水平下，的血糖水平下，glp-1glp-1亦能抑制胰高糖素的分泌亦能抑制胰高糖素的分泌n尚無磺脲對人胰高糖素分泌有作用的證據(jù)尚無磺脲對人胰

26、高糖素分泌有作用的證據(jù)jesper gromada endocrine reviews 28 (1): 84116 nauck ma. diabetologia 1993; 36:741-744數(shù)據(jù)為均數(shù)數(shù)據(jù)為均數(shù) se.* p 0.052520151050胰高糖素胰高糖素 (pmol/l)時間時間 (min)-30 060120180240*17.515.012.510.07.55.02.50.0*葡萄糖葡萄糖 (mmol/l)glp-1/安慰劑安慰劑 輸注輸注*-30 060120180240350300250200150100500胰島素胰島素 (pmol/l)glp-1/安慰劑安慰劑

27、輸注輸注時間時間(min)*glp-1/安慰劑安慰劑 輸注輸注時間時間 (min)-30 060120180240安慰劑安慰劑glp-1t2dm患者中g(shù)lp-1以葡萄糖依賴方式 促胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌kristine j. hare. diabetes 59:17651770, 2010胰島素升高和胰高糖素降低在胰島素升高和胰高糖素降低在glp-1調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)2型糖尿病血糖轉(zhuǎn)換過程中作用相等型糖尿病血糖轉(zhuǎn)換過程中作用相等10例血糖控制良好的男性例血糖控制良好的男性2型糖尿病患者型糖尿病患者在空腹血糖（在空腹血糖（fpg）水平接受）水平接受5次次120分鐘分鐘的葡萄糖鉗夾試驗的葡萄糖鉗夾試驗

28、day1，注入的，注入的glp-1刺激內(nèi)源性胰島素刺激內(nèi)源性胰島素釋放并抑制內(nèi)源性胰高糖素釋放并抑制內(nèi)源性胰高糖素day2-5，胰腺內(nèi)分泌鉗夾分別注射生長胰腺內(nèi)分泌鉗夾分別注射生長抑素和或替代性胰島素補充和胰高糖素抑素和或替代性胰島素補充和胰高糖素抑制抑制glp-1在t2dm中的降糖作用：促胰島素和抑胰高糖素的效應各占一半腸促胰素類藥物與胰島素促泌劑的區(qū)別腸促胰素類藥物腸促胰素類藥物磺脲類磺脲類/ 格列奈類格列奈類 作用靶點作用靶點胰島胰島 細胞細胞 & 細胞細胞胰島胰島細胞細胞藥理作用藥理作用促促細胞細胞合成合成與釋放胰島素與釋放胰島素增加增加細胞數(shù)量細胞數(shù)量細胞釋放細胞釋放胰島素胰

29、島素抑制抑制細胞釋放胰高糖素細胞釋放胰高糖素-類別定義類別定義胰島增強劑胰島增強劑（islet enhancer 2,3 ）胰島素促泌劑胰島素促泌劑1）許曼音主編，糖尿病學，上海科學技術(shù)出版社，2008年，第4版 2)meece j. curr med res opin. 2007, 23(4):933-443）ahren b, et al. int j clin pract, 2008, 62 ( suppl 159): 814 dpp-4 酶抑制劑酶抑制劑（glp-1 增強劑）增強劑） glp-1類似物類似物給藥途徑給藥途徑口服口服注射注射機制機制提高提高內(nèi)源性內(nèi)源性glp-1濃度濃度外源

30、性外源性glp-1類似物類似物腸促胰素類藥物:dpp-4抑制劑 與 glp-1類似物內(nèi)內(nèi) 容容 細胞細胞功能異常功能異常 細胞功能異常細胞功能異常 胰島功能異常的再認識胰島功能異常的再認識 腸促胰素調(diào)控腸促胰素調(diào)控 細胞治療細胞治療t2dm 西格列汀西格列汀(捷諾維捷諾維 ) 臨床應用價值臨床應用價值 小結(jié)與展望小結(jié)與展望rasmussen et al., nat. struct. biol. 10, 19 -25 (2003)西格列汀西格列汀( (捷諾維捷諾維 ) )全球首創(chuàng)的全球首創(chuàng)的dpp-4dpp-4抑制劑抑制劑 默克實驗室篩選了默克實驗室篩選了 800,000 800,000 多個化

31、合物，多個化合物，于于20012001年發(fā)現(xiàn)了高選擇性的年發(fā)現(xiàn)了高選擇性的dpp-4dpp-4抑制劑抑制劑 西格列?。ń葜Z維西格列?。ń葜Z維 ） 榮獲榮獲prix galienprix galien最佳藥物獎最佳藥物獎 20062006年年1010月獲得月獲得fdafda批準，批準，20072007年年3 3月獲得歐月獲得歐盟批準，盟批準，20092009年年9 9月獲得月獲得sfdasfda批準批準 全球全球8585個國家和地區(qū)上市，僅美國處方量就個國家和地區(qū)上市，僅美國處方量就超過超過24002400萬張萬張nonh2nncf3fffn安慰劑西格列汀 25 mg西格列汀 200 mg*n=

32、55herman et al. j. clin. endocrinol. metab. 2006;91: 4612-461950556065707501234時間時間 （小時（小時)pg/ml14%胰高糖素胰高糖素p0.05 for both dose comparisons to placebo for auc01020304001234mciu/ml葡萄糖負荷給藥22%胰島胰島素素p0.05 for both dose comparisons to placebo for auc時間時間 （小時（小時)給藥葡萄糖負荷n=55服藥后兩小時進行的ogtt試驗中，與安慰劑相比較，西格列汀25或者200mg可以升高胰島素達到22%，胰高糖素可降低14