度洛西汀藥理機制和臨床療效ppt課件

1、江開達江開達 教授教授上海市精神衛(wèi)生中心上海市精神衛(wèi)生中心 復旦大學附屬華山醫(yī)院復旦大學附屬華山醫(yī)院Montano CB. J Clin Psychiatry. 1994;55(suppl):18-37. Andersen SM, Harthorn BH. Med Care. 1989;27(9):869-886. 抑郁患者抑郁患者沒接受治療沒接受治療接受治療接受治療66%34%確診確診 50%未檢出未檢出50%就診于就診于 綜合醫(yī)院綜合醫(yī)院65%就診于就診于 精神?？凭駥？?5%(11%)患病率高患病率高復發(fā)率高復發(fā)率高致殘率高致殘率高自殺率高自殺率高抑郁癥已成為全球性的公共衛(wèi)生問題抑郁癥

2、已成為全球性的公共衛(wèi)生問題疾病負擔重疾病負擔重就診率低就診率低識別率低識別率低治療率低治療率低 我國抑郁癥的患病率約為我國抑郁癥的患病率約為2%，目前大約有超越，目前大約有超越2600萬人患萬人患有抑郁癥，其中有有抑郁癥，其中有10-15%的患者面臨自殺危險的患者面臨自殺危險 據(jù)調查，據(jù)調查，62.9%的患者在出現(xiàn)抑郁病癥后從未就醫(yī)；門診的的患者在出現(xiàn)抑郁病癥后從未就醫(yī)；門診的抑郁癥識別率僅為抑郁癥識別率僅為20%；只需；只需10%的抑郁患者接受正規(guī)的藥的抑郁患者接受正規(guī)的藥物治療物治療 復發(fā)率：復發(fā)率： 初次發(fā)作初次發(fā)作- 50% / 二次發(fā)作二次發(fā)作-70% / 三次發(fā)作三次發(fā)作-90%

3、重性抑郁癥病人一年內復發(fā)的風險至少是重性抑郁癥病人一年內復發(fā)的風險至少是30% 兩年內復發(fā)的風險至少是兩年內復發(fā)的風險至少是50% (Belsher, 1988) 終生再發(fā)生抑郁風險到達終生再發(fā)生抑郁風險到達80% (J Clin Psychiatry. 2004;65 Suppl 17:29-33)TCAsSSRIsSNRIs治療治療診斷診斷 廣譜作用廣譜作用 選擇作用選擇作用 多重作用強化治療多重作用強化治療 心情病癥心情病癥 抑郁抑郁/ /焦慮病癥焦慮病癥 抑郁抑郁/ /焦慮焦慮/ /軀體病癥軀體病癥HAM-D17 總總分分157抑郁抑郁有效：比基線有效：比基線HAM-D17分值減少分值

4、減少50%或或 HAMD-1715臨床治愈：臨床治愈：HAM-D17 7，病癥消逝，病癥消逝HAM-D17 評分評分 ( 能夠的最高能夠的最高分分 = 52 )Nierenberg AA, Wright EC. J Clin Psychiatry. 1999; 60 (suppl 22) : 7 -11抑郁癥的治療目的曾經(jīng)從有效提高到臨床治愈抑郁癥的治療目的曾經(jīng)從有效提高到臨床治愈在獲得臨床治愈的抑郁患者中在獲得臨床治愈的抑郁患者中( (采用研討用診斷采用研討用診斷規(guī)范評價規(guī)范評價) )伴殘留病癥者，其復發(fā)速度是無病癥緩解者的伴殘留病癥者，其復發(fā)速度是無病癥緩解者的3 3倍倍伴殘留病癥者，其復

5、發(fā)比例是無病癥緩解者的伴殘留病癥者，其復發(fā)比例是無病癥緩解者的3 3倍倍Judd LL, et al. J Affect Disord 1998;50:97-108.Fawcett J, Barkin RL. J Clin Psychiatry. 1997; 58(suppl 6):32-39 O Reardon JP, Amsterdam JD. Psychiatry Ann. 1998; 28(11): 633-640. 有效率有效率臨床治愈率臨床治愈率33%62.5%020406080100撫慰劑對照研討顯示： 30-45%的患者對目前的治療沒有或部分有效.1.僅有1/3患者到達臨床治愈

6、 (HAMD-177)2根據(jù)新的治療目的，根據(jù)新的治療目的，SSRIs治療的患者僅有治療的患者僅有33%獲得臨床治愈獲得臨床治愈 抑郁癥的殘留病癥中，抑郁癥的殘留病癥中，94%是軀體病癥是軀體病癥注：用注：用HAM-D17第第13項項(軀體病癥軀體病癥/全身病癥全身病癥)來評價來評價軀體病癥軀體病癥 Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment積極心情積極心情抑郁心情抑郁心情ARTIST 研討顯示

7、：抑郁的心情妨礙和軀體病癥對SSRI類抗抑郁藥物的反響不同，伴疼痛性軀體病癥的患者對治療的反響最差！Data from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818抑郁不伴疼痛抑郁不伴疼痛35%抑郁伴疼痛抑郁伴疼痛65% ARTIST ARTIST研討顯示研討顯示(n=573)(n=573)： 69% 69%的抑郁患者伴有軀體病癥的抑郁患者伴有軀體病癥 一項國際調查一項國際調查 (n=18,980) (n=18,980) 43.4% 43.4%的抑郁患者伴有慢性軀體疼痛的抑郁患者伴有慢性軀體疼痛 文獻研討文獻研討 14 14項研討的

8、薈萃分析顯示疼痛的平均發(fā)病率為項研討的薈萃分析顯示疼痛的平均發(fā)病率為65%65% 美國調查美國調查 (n=5,808) (n=5,808) 65.6% 65.6%的抑郁患者伴有疼痛的抑郁患者伴有疼痛正常人群，完全沒有抑郁正常人群，完全沒有抑郁邊緣抑郁邊緣抑郁輕度抑郁輕度抑郁中度抑郁中度抑郁重度抑郁重度抑郁難治性抑郁難治性抑郁Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530疼痛的嚴重程度與抑郁的嚴重程度成正相關疼痛的嚴重程度與抑郁的嚴重程度成正相關是疼痛是疼痛( (而不是軀體病癥而不是軀體病癥) )的程度，預示更長時間才干獲得治愈的程度，預示更長時

9、間才干獲得治愈1712.30510152025不伴疼痛不伴疼痛伴疼痛伴疼痛臨床治愈的中位時間臨床治愈的中位時間周周Karp JF, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:591-597.Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.臨床治愈的定義為臨床治愈的定義為 HAM-D17 總分總分 7VAS疼痛分數(shù)衡量疼痛性軀體病癥的改善疼痛分數(shù)衡量疼痛性軀體病癥的改善軀體疼痛改善50% n = 77軀體疼痛改善50% n = 49臨床治愈的患者臨床治愈的患者% 9周研討周研討隨著抗抑郁診斷和治療的進展 治療目的曾經(jīng)從有

10、效提高到臨床治愈 抑郁癥診治越來越關注抑郁的軀體病癥(尤其是疼痛性軀體病癥) 由于SSRI類藥物的起效時間慢、臨床治愈率低和對軀體病癥的療效不夠理想，因此抗抑郁藥物的開展趨向于療效更強的雙重作用藥物實際上來說：平衡作用機制的SNRI能夠更好地發(fā)揚兩種神經(jīng)遞質的協(xié)同作用SNRI被阻滯的NE再攝取轉運體5-HTNE被阻滯的5HT再攝取轉運體根據(jù)臨床前研討：根據(jù)臨床前研討：欣百達能平衡地抑欣百達能平衡地抑制制5-HT5-HT和和NENE再攝再攝取取欣百達與欣百達與5HT/NT5HT/NT轉轉運體有高度親和運體有高度親和力力欣百達與其它神經(jīng)欣百達與其它神經(jīng)遞質沒有顯著親遞質沒有顯著親和力和力抑制放射性

11、配體結合至人單胺再攝取轉運體抑制放射性配體結合至人單胺再攝取轉運體 (Ki, nM)Bymaster FP, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4) 氯咪帕明化合物化合物西酞普蘭文拉法辛296 氟西汀9 度洛西汀NE / 5-HT3391 38 4070 2480 240 NE7.5 0.28 82 0.81 1.20.8 5-HT30 帕羅西汀40 0.13308 1448 舍曲林420 0.29 五羥色胺五羥色胺時間時間 (小時小時)-101234% 5-HT 基線程度基線程度0100200度洛西汀度洛西汀 *時間時間 (小時小時)

12、-1012340100200300度洛西汀度洛西汀% NE基線程度基線程度*去甲腎上腺素去甲腎上腺素空白對照空白對照度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg po 6.25 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po 12.5 mg/kg po300*p0.013 in doses compared to baseline.空白對照空白對照度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg po 6.25 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po 12.5 mg/kg po總的舔

13、爪時間(晚期)Iyengar S, et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584.高劑量高劑量1101000255075100空白對照空白對照*125*p90%)，肝、腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結合率血漿達峰時間：6小時到達穩(wěn)態(tài)時間：3天外周的消除半衰期：12小時(變化范圍為8-17小時)代謝經(jīng)過肝細胞色素P450酶系統(tǒng)中的2D6和1A2同功酶代謝無具有臨床意義的活性代謝產物排泄約1%口服劑量以原形經(jīng)尿液排泄約70%口服劑量以代謝產物方式經(jīng)尿液排泄約20%口服劑量以代謝產物方式經(jīng)糞便排泄性別:男女性別無差別年齡25-75歲，55歲以上的人每添

14、加1歲，藥物去除率下降約1%但無需根據(jù)年齡調整劑量腎功能不全Cmax和AUC比腎功能正常的人群添加約100%，不影響消除半衰期t1/2肌酐去除率30-80ml /min的患者，對表觀去除率無顯著影響肌酐去除率30ml / min的患者，不引薦運用度洛西汀肝功能不全不影響Cmax，血漿去除率為安康人群15%，AUC添加5倍，t1/2延伸3倍不引薦肝功能不全患者運用度洛西汀度洛西汀與度洛西汀與CYP-2D6酶酶度洛西汀是度洛西汀是2D6酶的中度抑制劑，與經(jīng)酶的中度抑制劑，與經(jīng)2D6酶代酶代謝、且治療窗狹窄的藥物謝、且治療窗狹窄的藥物(如如TCAs和和 Ic類抗心律類抗心律失常藥失常藥)合用時需謹慎

15、合用時需謹慎度洛西汀經(jīng)由度洛西汀經(jīng)由2D6酶代謝，酶代謝，影響影響2D6酶活性的藥物酶活性的藥物(如如帕羅西汀、氟西汀、奎尼帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁丁)也會使度洛西汀血濃度也會使度洛西汀血濃度添加添加2.9Duloxetine 120 mg1.4-1.55.2-5.5AUCPaxil 20-30 mgZoloft 150 mg藥物用去甲丙咪嗪50mg進展的2D6抑制研討度洛西汀與度洛西汀與CYP-1A2酶酶度洛西汀不影響度洛西汀不影響1A2酶的活性，故對經(jīng)酶的活性，故對經(jīng)1A2酶代酶代謝的藥物的代謝不影響謝的藥物的代謝不影響度洛西汀經(jīng)由度洛西汀經(jīng)由1A2酶代謝，故影響酶代謝，故影響1A2酶活性

16、的酶活性的藥物藥物,如氟伏沙明、喹諾酮，會添加度洛西汀的如氟伏沙明、喹諾酮，會添加度洛西汀的血濃度及血濃度及AUC，合用時需謹慎，合用時需謹慎度洛西汀與度洛西汀與CYP-3A / CYP-2C9 / CYP-2C19酶酶度洛西汀不經(jīng)過上述度洛西汀不經(jīng)過上述CYP酶代謝，故不影響以這酶代謝，故不影響以這些酶為底物的藥物代謝些酶為底物的藥物代謝現(xiàn)知現(xiàn)知CYP-3A類酶是體內藥物主要代謝酶類，故類酶是體內藥物主要代謝酶類，故顯示度洛西汀的高度平安性顯示度洛西汀的高度平安性度洛西汀沒有具有臨床意義的活性代謝物度洛西汀劑量一步到位,目的治療劑量為60mg QD度洛西汀經(jīng)過CYP-1A2和2D6同工酶代謝

17、，是2D6的中度抑制劑對肝腎功能不全的患者不引薦運用度洛西汀Data on file, Lilly Research Laboratories度洛西汀40 mg QD, 60 mg QD, 80 mg QD, 120 mg QD的臨床治愈 效應指數(shù)40mg QD60mg QD80mg QD120mg QDEffective Size for Remission RateBrannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.主要療效目的：主要療效目的：HAM-D17總分總分ImprovementP0.001 vs. 撫慰劑撫慰劑MMRM 2項療效研討的匯總

18、數(shù)據(jù)項療效研討的匯總數(shù)據(jù)Mean Change from Baseline (HAMD17 Total Score)-12-10-8-6-4-200123456789周周度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)撫慰劑撫慰劑(n=251)*Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.欣百達對抑郁心情的改善欣百達對抑郁心情的改善(HAM-D17第第1項項)改善趨勢*P0.05 vs. 撫慰劑撫慰劑MMRM 2項療效研討的匯總數(shù)據(jù)項療效研討的匯總數(shù)據(jù)度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)撫慰劑撫慰劑(n=251)-2.0-1.5-1.0

19、-0.50.00123456789周周HAM-D17 第第1項抑郁心情的平均變化項抑郁心情的平均變化*Hirschfeld RMA, et al., Depression and Anxiety 2005;21:170-177.欣百達對精神性焦慮的療效欣百達對精神性焦慮的療效 (HAM-D17第第10項項)改善趨勢HAMD17 第第10項項 精神性焦慮的平均變精神性焦慮的平均變化化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周周度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)撫慰劑撫慰劑(n=251)*p 0.05vs. 撫慰劑撫慰劑MMRM2項研討的項研討的匯總數(shù)據(jù)匯總數(shù)

20、據(jù)與撫慰劑相比，欣百達在治療第一周并不添加患者的精神性焦慮Adapted from Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315欣百達對焦慮的療效欣百達對焦慮的療效 (HAM-D17第第10-13, 15, 17項項)焦慮因子分包括：精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道病癥、普通軀體病癥、疑病及自知力與撫慰劑相比，欣百達在治療第一周并不添加患者的焦慮改善趨勢*周周HAM-D17 焦慮因子分的平均改動焦慮因子分的平均改動*0123579-1-2-3度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)撫慰劑撫慰劑(n=251)*p 5%并且至少并

21、且至少2倍于撫慰劑組的不良反響。倍于撫慰劑組的不良反響。Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.*p 0.2%的不良反響*p .01 vs. 撫慰劑撫慰劑 8個研討的匯總數(shù)據(jù)個研討的匯總數(shù)據(jù)% 發(fā)生率發(fā)生率00.511.52度洛西汀度洛西汀 40-120 mg/day (n=1)撫慰劑撫慰劑 (n=777)*惡心惡心嗜睡嗜睡乏力乏力頭昏頭昏失眠失眠頭痛頭痛皮疹皮疹勃起勃起妨礙妨礙嘔吐嘔吐性快感性快感缺失缺失惡心通常發(fā)生在第一周，平均惡心通常發(fā)生在第一周，平均繼續(xù)時間為繼續(xù)時間為6 6天天94%94%的惡心

22、為輕中度的惡心為輕中度治療治療1 1周后，新發(fā)惡心數(shù)與撫周后，新發(fā)惡心數(shù)與撫慰劑類似慰劑類似惡心引起的停藥率，欣百達組惡心引起的停藥率，欣百達組為為0.8%0.8%，撫慰劑組為，撫慰劑組為0.4%0.4%Greist J, et al. Clin Ther. 2004;26(9):1446-1455.Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.嚴重輕度中度8個研討的匯總數(shù)據(jù)Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.-4-2

23、24撫慰劑撫慰劑(n=698)(n=698)度洛西汀度洛西汀(n=997)(n=997)0.8-1.40.9基線基線 00.4mmHg治療終點時血壓的改動收縮壓的平均改動舒張壓的平均改動對血壓的影響沒有臨床意義對心率的影響沒有臨床意義：度洛西汀+1.4bpm，撫慰劑 -0.6bpm p0.001對QTc間期的影響也無臨床意義：度洛西汀 -1.46ms，撫慰劑 +1.00ms p=0.153*p 0.001* P = 0.099* 繼續(xù)性高血壓定義為延續(xù)三次收縮壓繼續(xù)性高血壓定義為延續(xù)三次收縮壓140mmHg并且與基線相比添加并且與基線相比添加10mmHg，或者延續(xù)三次舒張壓，或者延續(xù)三次舒張壓

24、90mmHg并且與基線相比添加并且與基線相比添加10mmHg 急性治療期(治療8-9周)開展為繼續(xù)性高血壓的患者比例Thase ME, et al. J Clin Psychopharmacol 2005; 25(2):132-140.Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.在延續(xù)的在延續(xù)的26周治療期內，度洛西汀周治療期內，度洛西汀80mg/d、120mg/d與撫慰劑治療的繼與撫慰劑治療的繼續(xù)性高血壓的發(fā)生率分別為續(xù)性高血壓的發(fā)生率分別為5.7%、 7.1%、 6.2%Data on file, Lil

25、ly Research Laboratories.p =0 .37 (NS)n (%)度洛西汀 40 mg/day(N=174)0 (0.0)度洛西汀 60 mg/day(N=244)2 (0.8)度洛西汀 80 mg/day(N=354)6 (1.7)度洛西汀 120 mg/day(N=344)6 (1.7)總計度洛西汀(N=1116)14 (1.3)撫慰劑(N=757)6 (0.8)n (%)(N=174)0 (0.0)(N=244)2 (0.8)(N=354)6 (1.7)(N=344)6 (1.7)(N=1116)14 (1.3)(N=757)6 (0.8)-1-0.500.511.52048121620242832撫慰劑撫慰劑(n=192)度洛西汀度洛西汀 80 mg/day(n=186)度洛西汀度洛西汀120 mg/day(n=195)帕羅西汀帕羅西汀 20 mg QD(n=181)*周周*p0.05 vs. place