EGFR基因突變指導(dǎo)TKI的治療策略進展

1、egfr基因突變指導(dǎo)tki的治療策略進展 主要內(nèi)容legfr突變患者一線治療策略：egfr-tki與化療的博弈l化療靶向交替治療策略：化療-tki交替模式能否惠及更多患者？l二線治療策略：egfr野生型患者能否從二線tki獲益？egfr突變患者一線治療策略egfr-tki與化療的博弈ipass：吉非替尼對照卡鉑/紫杉醇一線治療泛亞洲腺癌不/少吸煙晚期nsclc患者的iii期研究 iiib/iv期nsclc 既往未接受化療 腺癌 不吸煙或少吸煙* 生存預(yù)期12周 ps 0-2吉非替尼 250mg qd卡鉑(auc5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案* 主要終點pfs（非劣效性）次要終點緩解率

2、總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標記物r1:1新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 2009年全文發(fā)表*不吸煙指100支煙；少吸煙指戒煙15年和吸煙10包年*最大6個周期；吉非替尼進展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療mok ts, et al. nejm 2009; 361(10):947-957.egfr 突變陽性egfr突變陰性治療-治療交互檢驗 p0.0001hr (95% ci) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5個月卡鉑/紫杉醇(n=129)：中位6.3個月hr (95% ci) = 2.85 (2.05, 3.98)p0.00010

3、48121620240.00.20.40.60.81.0無進展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5個月卡鉑/紫杉醇(n=85)：中位5.5個月月月ipass：egfr突變陽性與陰性患者的pfsmok ts, et al. nejm 2009; 361(10):947-957.無進展生存率ipass：吉非替尼一線治療egfr突變陽性患者較化療快速顯著改善肺癌相關(guān)癥狀肺癌相關(guān)癥狀改善率 (%)p0.00140%n=131n=128 吉非替尼組中位癥狀改善僅需8天thongprasert s, et al. j thorac oncol 2

4、011; 6(11):1872-1880.ipass：吉非替尼一線治療egfr突變陽性患者生活質(zhì)量改善率顯著高于化療fact-l改善的患者 (%)n=131n=128p0.000158%thongprasert s, et al. j thorac oncol 2011; 6(11):1872-1880.fact-l：癌癥治療功能評估-肺量表，評分從0-136分，分值越高代表生活質(zhì)量越好ipass：吉非替尼一線治療egfr突變陽性患者較化療顯著延長生活質(zhì)量維持時間時間 (月)吉非替尼 (n=131)卡鉑/紫杉醇 (n=128)1.00.80.60.40.20.004812162420無惡化率1

5、5.63.0p0.0512.6個月thongprasert s, et al. j thorac oncol 2011; 6(11):1872-1880.ipass研究結(jié)果得到了另外兩項研究的印證nej002研究wjtog3405研究男性：36吸煙：38腺癌：93男性：31吸煙：41腺癌：97maemondo m, et al. n engl j med 2010; 362:2380-2388. mitsudomi t, et al. lancet oncol 2010; 11:121-128.晚期nsclcegfr突變既往未化療ecog ps 0-1吉非替尼卡鉑+紫杉醇主要終點pfsr晚期或

6、術(shù)后復(fù)發(fā)nsclcegfr突變既往未化療ecog ps 0-1吉非替尼順鉑+多西他賽主要終點pfsr兩項研究均證實，對于egfr突變陽性患者一線吉非替尼較化療顯著延長pfsnej002研究wjtog3405研究1.00.80.60.40.20.00時間 (月)9無進展生存概率1827hr=0.30 95% ci= 0.22-0.41p0.001時間 (月)0102030401.00.80.60.40.20.0hr=0.5295% ci= 0.378-0.715p0.0001maemondo m, et al. n engl j med 2010; 362:2380-2388. mitsudom

7、i t, et al. lancet oncol 2010; 11:121-128.mitsudomi t, et al. asco 2012; abstract 7521吉非替尼(n=114)：中位10.8個月卡鉑/紫杉醇(n=110)：中位5.4個月吉非替尼(n=86)：中位9.6個月卡鉑/紫杉醇(n=86)：中位6.6個月lux-lung 6：阿法替尼對照順鉑/吉西他濱一線治療亞洲egfr突變晚期肺腺癌患者的iii期研究l迄今最大規(guī)模的針對egfr突變患者一線治療的前瞻性臨床研究 egfr突變陽性的亞裔晚期肺腺癌患者 (n=364) iiib/iv期 ps 0-1 既往未化療a: 阿法替

8、尼 40mg/d (n=242)gc: 吉西他濱 1000mg/m2 d1, 8+順鉑75mg/m2 q3w 最多6周期 (n=122)主要終點pfs（獨立評估）r2:1患者特征女性不吸煙外顯子19缺失l858ra64.074.851.238.0gc68.081.150.837.7wu yl, et al. 2013 asco. abstr.8016lux-lung 6：主要終點pfs（獨立評估）l12個月pfs：阿法替尼組 47% vs 化療組 2%0.00.20.40.60.81.0036912151821242747%2%阿法替尼 (n=242)：中位11.0個月吉西他濱/順鉑 (n=1

9、22)：中位5.6個月hr=0.2895%ci=0.20-0.39p0.0001時間 (月)pfswu yl, et al. 2013 asco. abstr.8016lux-lung 6：pfs（研究者評估）l12個月pfs：阿法替尼組 56% vs 化療組 4%0.00.20.40.60.8036912151821242756%4%301.0阿法替尼 (n=242)：中位13.7個月吉西他濱/順鉑 (n=122)：中位5.6個月hr=0.2695%ci=0.19-0.36p0.0001時間 (月)pfswu yl, et al. 2013 asco. abstr.8016lux-lung

10、6： pfs亞組分析160.36 (0.21-0.35)0.46 (0.22-1.00)0.39 (0.07-2.41)0.24 (0.16-0.34)0.29 (0.20-0.43)0.22 (0.12-0.41)0.55 (0.22-1.43)0.32 (0.19-0.52)0.20 (0.13-0.33)0.25 (0.18-0.35)0.16 (0.07-0.40)0.30 (0.21-0.43)0.24 (0.16-0.35)0.28 (0.20-0.63)(95% ci)hr1267212280275694013818632486278238364患者數(shù)基線年齡性別男性其他：正/曾

11、吸煙1年不吸煙史10基線ecog ps其他(罕見)l858rdel 19del 19/l858r/罕見egfr突變類型=65歲65歲女性全組因素1/161/414阿法替尼更好化療更好wu yl, et al. 2013 asco. abstr.8016lux-lung 6：其他研究結(jié)果療效終點orr (獨立評估)dcr (獨立評估)os (基于43%事件)組a66.9%92.6%-組gc23.0%76.2%-hr-0.95p值0.000120%）皮疹/痤瘡腹瀉口炎/黏膜炎a36%5.9%3級發(fā)生率 (%)14.65.45.4gc60.2%39.8%常見ae（發(fā)生率20%）中性粒細胞減少癥嘔吐白

12、細胞減少癥3級發(fā)生率 (%)17.715.913.3wu yl, et al. 2013 asco. abstr.8016 患者報告結(jié)局(pro)：阿法替尼組對癌癥相關(guān)呼吸困難、咳嗽、疼痛的控制均優(yōu)于化療組egfr突變陽性患者一線tki與化療的緩解率mok et al nejm 2009, mitsudomi et al lancet oncology 2010, maemondo nejm 2010, zhou et al esmo 2010, rosell et al lancet oncol 2012, yang jc et al asco 2012, wu yl et al asco

13、2013對于egfr突變陽性患者，一線使用tki能夠顯著提高緩解率，達到約70%orr (%)egfr突變陽性患者一線tki與化療的pfsmok et al nejm 2009, mitsudomi et al lancet oncology 2010, maemondo nejm 2010, zhou et al esmo 2010, rosell et al lancet oncol 2012, yang jc et al asco 2012, wu yl et al asco 2013對于egfr突變陽性患者，一線使用tki能夠顯著提高中位pfs，達到約10個月中位pfs (月)egfr

14、突變陽性患者一線tki與化療的os由于后線治療高度交叉，egfr突變患者一線使用tki或標準化療，os無顯著差異mok et al nejm 2009, mitsudomi et al lancet oncology 2010, maemondo nejm 2010, zhou et al esmo 2010, rosell et al lancet oncol 2012, wu yl et al asco 2013中位os (月)研究ipassfirst-signalwjtog 3405nejgsg002optimaleurtaclux-lung 3lux-lung 6n (egfr m+)

15、26142172224154173308364egfr突變類型19del/l858r + other (8%) 19del/l858r 19del/l858r 19del/l858r + other (6%) 19del/l858r19del/l858r19del/l858r + other (11%) 19del/l858r + other orr (%)71.2 vs 47.384.6 vs 37.562.1 vs 32.273.7 vs 30.783 vs 3658 vs 15 61 vs 2266.9 vs 23.0pfs (月)9.8 vs 6.48.4 vs 6.79.6 vs 6

16、.610.8 vs 5.413.1 vs 4.69.7 vs 5.211.1 vs 6.911.0 vs 5.6hr pfs0.480.610.490.300.160.370.580.28八項隨機研究奠定了egfr-tki在egfr突變陽性患者中的一線治療地位mok et al nejm 2009, lee et al wclc 2009, mitsudomi et al lancet oncology 2010, maemondo nejm 2010, zhou et al esmo 2010, rosell lancet oncol 2012, yang jc et al asco 201

17、2, wu yl et al asco 2013evidence has been enough. we need no more such studies!化療靶向交替治療化療-tki交替模式能否惠及更多患者？fastact-ii：研究設(shè)計安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的iiib/iv期nsclc (n=451)r11pd吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+厄洛替尼pd分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療后篩查研究后l主要終點：pfs (獨立審查委員會評估)l次要終點：亞組分析、所有患者與亞組的os、orr、緩解持續(xù)時間、ttp、16周未

18、進展、安全性、qolmok t, et al. 2012 esmo abstract 1226o.fastact-ii：主要終點pfs00246810 12 14 16 18 20 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.0時間 (月)pfs6.07.6gc-e (n=226)gc-p (n=225)hr=0.5795%ci=0.47-0.69p0.0001mok t, et al. 2012 esmo abstract 1226o.fastact-ii：egfr突變亞組的pfs與os081624320.20.40.60.81.00中位pfs：16.8 vs

19、. 6.9個月時間 (月)gc-安慰劑 (n=48)gc-厄洛替尼 (n=49)hr=0.2595%ci=0.16-0.39p2年（達到主要研究終點）初治晚期nsclcegfr敏感突變(n=33)吉非替尼250mg/dd1-56休療2周順鉑80mg/m2多西他賽60mg/m2q3w, d71,92,113吉非替尼250mg/dd134pdkanda s, et al. 2013 asco abstract 8064.研究結(jié)果kanda s, et al. 2013 asco abstract 8064.療效首次吉非替尼rrdcrcddp/dtxdcrpfs1年 (%)2年 (%)3年 (%)中

20、位 (月)os1年 (%)2年 (%)3年 (%)中位 (月)69.7%94.0%89.3%95%ci67.0 (47.3-80.7)40.2 (22.9-56.9)36.9 (20.2-53.9)19.595%ci90.6 (71.3-96.6)71.9 (51.9-83.0)64.8 (41.5-78.8)未達到100755025001224364860pfs (%)100755025001224364860時間 (月)os (%)與egfr突變患者一線tki單藥研究的對比研究ipass (m+)wjog3405nej002optimaleurtacfastact ii(組織m+)yosh

21、imural單臂研究kanda單臂研究對照組cbdca+ptxcddp+dtxcbdca+ptxcbdca+gem含鉑雙藥鉑+gempfs (月)6.36.65.44.65.26.9os (月)21.938.827.728.918.520.6試驗組吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼鉑+gem/厄洛替尼pem/吉非替尼吉非替尼/cddp+dtxpfs (月)9.59.610.813.19.716.818.219.5os (月)21.635.528.822.719.331.4nrnrkanda s, et al. 2013 asco abstract 8064.yoshimural n, e

22、t al, 2012 esmo 1258p.mok t, et al. 2013 asco abstract 8021.比較pc/g交替與pc治療吸煙或egfr野生型晚期nsclc的隨機ii期研究l主要終點：orrl次要終點：pfs，oschoi yj, et al. 2013 asco abstract e19079.pc=紫杉醇/卡鉑；g=吉非替尼 既往未經(jīng)治療的晚期nsclc，除外： 不吸煙腺癌 egfr敏感突變 ps 0-1 紫杉醇/卡鉑 q3w4+吉非替尼d2-15 (n=44)紫杉醇/卡鉑 q3w4 (n=46)r基線特征：中位年齡59歲，男85.6%，腺癌63.3%，吸煙90.0

23、%，egfr野生型/未知24.4%/75.6%orr (%)mpfs (月)mos (月)交替組40.94.139.33標準組37.04.1310.53p=0.701hr=0.941; 95% ci 0.61-1.45; p=0.781hr=0.95; 95%ci=0.58-1.54; p=0.827egfr野生型或“非ipass人群”不能從化療/tki交替模式獲益！研究方案僅包括一線化療/tki交替用藥，不包含維持治療，使結(jié)果解讀更加清晰關(guān)于化療/egfr-tki交替治療的思考lfast-act ii研究顯示，交替治療vs.單純化療可為非選擇性晚期nsclc患者帶來更大臨床獲益，但該獲益僅來

24、源于egfr突變陽性亞組；l對于egfr敏感突變患者，尚無對比研究證實fastact模式優(yōu)于一線egfr-tki單藥+二線化療模式；l近期兩項日本ii期單臂研究均提示，吉非替尼與不同化療方案的不同交替模式用于egfr敏感突變患者，與歷史數(shù)據(jù)對照，pfs獲益大于吉非替尼一線單藥，可進一步開展與吉非替尼單藥比較的iii期研究；legfr突變狀態(tài)不明的晚期nsclc患者可以考慮一線化療/egfr-tki交替治療模式。二線治療策略egfr野生型患者能否從二線tki獲益？野生型患者pfs：interest & titan研究 tudor ciuleanu j lancet oncol 2012j

25、-y douillard et al, j clin oncol 2009interest研究titan研究*pfs1.00.80.60.40.20.00481216202428323640時間 (月)吉非替尼 (n=106)：中位1.7個月多西他賽 (n=123)：中位2.6個月hr=1.2495%ci：0.94-1.64p=0.1402040608010001836547290108126時間 (周)厄洛替尼 (n=75)：中位1.4個月化療 (n=74)：中位2.0個月 hr=1.2595%ci：0.88-1.78pfs*中位pfs、os根據(jù)已發(fā)表全文的k-m曲線估算局限性：1. 回顧性

26、亞組分析2. 檢測技術(shù)（直接測序）敏感性較低：假陰性可能野生型患者os： interest & titan研究 081624324000.61.00.80.40.2061218243006010080402036424854titan研究*interest研究吉非替尼 (n=119)：中位6.4個月多西他賽 (n=134)：中位6.0個月hr=1.02; 95%ci=0.78-1.33p=0.91厄洛替尼 (n=75)：中位6.4個月化療 (n=74)：中位4.5個月hr=0.85; 95%ci=0.59-1.22;p=0.37os時間 (月)時間 (月)tudor ciuleanu

27、j lancet oncol 2012j-y douillard et al, j clin oncol 2009*中位pfs、os根據(jù)已發(fā)表全文的k-m曲線估算delta & tailor 研究y. okano, et al 2013 asco abstr 8006garassino, et al 2012 asco abstr. lba7501 主要終點os（統(tǒng)計假設(shè)：多西他賽優(yōu)于厄洛替尼) 晚期nsclc 接受過1-2次化療，至少一次含鉑方案 ecog ps 0-2厄洛替尼 150mg qdn=150（egfr陰性109例）多西他賽 60mg/m2, q3wn=151（egfr陰

28、性89例）r主要終點pfs（統(tǒng)計假設(shè)：厄洛替尼優(yōu)于多西他賽）次要終點os，orr，安全性egfr陰性亞組分析 晚期nsclc 含鉑方案化療后進展 egfr野生型 ecog ps 0-2多西他賽 60mg/m2, q3wn=110厄洛替尼 150mg qdn=108r后續(xù)不允許交叉治療deltatailoregfr野生型患者pfs（ delta & tailor）y. okano, et al 2013 asco abstr 8006garassino, et al 2012 asco abstr. lba7501 delta厄洛替尼 (n=109)：中位1.3個月多西他賽 (n=90)

29、：中位2.9個月04 8 12 16 20 24 28 32 36 400.00.20.40.60.81.0hr=1.45295%ci:1.090-1.939p=0.010時間 (月)01234567時間 (月)00.20.40.60.81.0pfshr=0.6995%ci: 0.52-0.93p=0.014多西他賽 (n=110)：中位3.4個月厄洛替尼 (n=109)：中位2.4個月tailorpfsegfr野生型患者orr（ delta & tailor）y. okano, et al 2013 asco abstr 8006garassino, et al 2012 asco

30、abstr. lba7501 delta最佳總體療效crprsdpdorr (%)p值dcr (%)p值厄洛替尼 (n=106)n (%)0 (0.0)6 (5.6)50 (47.2)50 (47.2)5.60.00352.80.017多西他賽 (n=85)n (%)0 (0.0)17 (20.0)43 (50.6)25 (29.4)20.070.6tailor最佳總體療效crprsdpdorr (%)p值dcr (%)p值厄洛替尼 (n=92) (%)0.02.220.677.22.20.00422.80.007多西他賽 (n=94) (%)4.39.627.658.513.941.5比較培

31、美曲塞與吉非替尼二線治療egfr野生型非鱗nsclc的ii期研究：ctong0806l多中心、隨機、對照、開放、ii期研究l主要終點：無進展生存期 (pfs)l次要終點4/6個月pfs率總生存期 (os)客觀緩解率 (orr)生活質(zhì)量 (fact-l問卷)安全性評估egfr和k-ras突變狀態(tài)并評估與治療結(jié)果的相關(guān)性培美曲塞500mg/m2, d1, q3wn=76 局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌nsclc 既往接受含鉑化療 外顯子18-21無egfr突變pdpd吉非替尼 250mg qdn=81ryang jj, et al. 2013 asco abstract 8042.ctong0806：研究結(jié)果010203040020406080100培美曲塞 (n=76)：中位4.8個月吉非替尼 (n=81)：中位1.6個月hr=0.51; 95%ci=0.36