急性缺血性卒中治療的進(jìn)展

1、急性缺血性卒中治療的進(jìn)展廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科趙 斌概概 要要 aisais治療依然是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重要目標(biāo)之一，而且已治療依然是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重要目標(biāo)之一，而且已取得一些重要進(jìn)展。取得一些重要進(jìn)展。 組織型纖維蛋白溶酶原激活劑組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(t-pa)(t-pa)已獲準(zhǔn)用于一些有已獲準(zhǔn)用于一些有選擇的發(fā)病選擇的發(fā)病3 3小時之內(nèi)的缺血性卒中患者。試驗(yàn)證明，小時之內(nèi)的缺血性卒中患者。試驗(yàn)證明，發(fā)病發(fā)病3 3小時內(nèi)應(yīng)用小時內(nèi)應(yīng)用rt-part-pa可顯著改善預(yù)后可顯著改善預(yù)后 鏈激酶治療急性缺血性卒中無效，而且有增加出血的危鏈激酶治療急性缺血性卒中無效，而且有增加出血的危險，盡管

2、沒有像險，盡管沒有像t-pat-pa那樣進(jìn)行早期應(yīng)用評價。那樣進(jìn)行早期應(yīng)用評價。 將來，溶栓劑與神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用或者可使急性缺血將來，溶栓劑與神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用或者可使急性缺血性卒中患者獲得更好的康復(fù)效果。性卒中患者獲得更好的康復(fù)效果。 急性缺血性卒中急性缺血性卒中(ais)(ais)的治療已有很多進(jìn)展。本文從三的治療已有很多進(jìn)展。本文從三個方面論述目前急性卒中治療的進(jìn)展。其次是神經(jīng)保護(hù)個方面論述目前急性卒中治療的進(jìn)展。其次是神經(jīng)保護(hù)劑的開發(fā)與應(yīng)用劑的開發(fā)與應(yīng)用。溶栓治療ais靜脈溶栓療法還受到溶栓治療急性心肌梗死效果的鼓舞。 研究用于ais的溶栓劑包括rt-pa、鏈激酶、尿激酶和尿激酶前體

3、。 目前臨床最為關(guān)注的溶栓劑為rt-pa。 ninds有關(guān)rt-pa治療卒中的研究獲得積極的結(jié)果并與3項(xiàng)應(yīng)用鏈激酶的陰性結(jié)果形成鮮明的對照（見后）。療效相關(guān)因素 新鮮阻塞動脈的血栓對溶栓劑的反應(yīng)很可能比陳舊的、機(jī)化的血栓要好。獲得更多的有關(guān)不同部位、類型、新舊、大小及起源血栓對溶栓劑反應(yīng)的信息，對急性卒中溶栓治療的選擇是非常重要的。 在缺血性卒中發(fā)生后68小時進(jìn)行血管造影，僅75%的患者有此發(fā)現(xiàn)。即使沒有可見的動脈阻塞，溶栓治療也可能有效，因?yàn)榭赡艽嬖谶h(yuǎn)端微血管阻塞，后者血管造影不能發(fā)現(xiàn)。靜脈溶栓的隨機(jī)試驗(yàn)-幾項(xiàng)大型臨床研究 ninds 國家神經(jīng)疾病和卒中研究院-tpa ecass 歐洲協(xié)作急

4、性卒中研究-tpa ecass 歐洲急性卒中協(xié)作研究-鏈激酶試驗(yàn) mast-e 多中心as試驗(yàn)-歐洲-鏈激酶試驗(yàn) mast-i 多中心as試驗(yàn)-意大利-鏈激酶試驗(yàn)ninds rt-pa卒中研究及其結(jié)果。 624例隨機(jī)選擇的患者分為治療組和對照組。 治療組于發(fā)病3h. 0.9mg/kg.max90mg；10%沖擊后，其余60min iv drip 腦出血的發(fā)生率對照組癥 (0.6%)，rt-pa組高10倍(6.4%)(p0.001)。rt-pa的效果并不因基線時缺血性卒中的診斷類型而發(fā)生明顯差別。 在歐洲，靜脈rtpa治療ais大多屬試驗(yàn)性，如正在進(jìn)行的ecass-2試驗(yàn)于發(fā)病6h內(nèi)給予rt-p

5、a 0.9mg/kg。急性缺血性卒中重要溶栓治療試驗(yàn)的結(jié)果 rt-pa 安慰劑 rt-pa 安慰劑 sk 安慰劑 sk 安慰劑 sk 安慰劑 病例數(shù) 312 312 313 307 106 122 137 133 313 309 早期死亡顱內(nèi)出血% 10 3 42 36 35 12 25 9 ecass（歐洲急性卒中協(xié)作研究）（歐洲急性卒中協(xié)作研究）與與ninds研究比較研究比較 ecass研究對照組腦出血較為常見(36.8%)，且與rt-pa組(42.8%)無明顯差異。 但rt-pa組大塊實(shí)質(zhì)性出血(19.8%)3倍于對照組(6.5%)(p0.001，rt-pa組死于腦出血者(6.3%)明顯

6、高于對照組(2.4%)(p=0.02)。 此結(jié)果對其他地區(qū)溶栓研究有重要影響。 aha卒中委員會也在其中，反映在rt-pa治療ais指南中，。結(jié)果小結(jié)結(jié)果小結(jié) ninds獲得rt-pa治療卒中有效的陽性結(jié)果 歐洲協(xié)作急性卒中研究(ecass)rt-pa試驗(yàn)結(jié)果無肯定意義 mast-i、mast-e、ask鏈激酶結(jié)果均為陰性。 開始治療的時間是重要因素 ninds-3h， ecass-4.3h。-療效差別的原因？！鏈激酶試驗(yàn) ecass 歐洲急性卒中協(xié)作研究-鏈激酶試驗(yàn) mast-e 多中心as試驗(yàn)-歐洲-鏈激酶試驗(yàn) mast-i 多中心as試驗(yàn)-意大利-鏈激酶試驗(yàn) 有必要進(jìn)行另一項(xiàng)鏈激酶試驗(yàn)，

7、此試驗(yàn)應(yīng)在卒中發(fā)病3小時內(nèi)開始，并與rt-pa比較，而且應(yīng)當(dāng)改進(jìn)病例的選擇。急性腦血栓性栓塞的前溶解試驗(yàn) 僅有一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)(proact)，包括26例大腦中動脈區(qū)ais患者和14例對照組患者。結(jié)果兩組雖無差異，但治療1小時后復(fù)查血管造影發(fā)現(xiàn)，部分或完全再通者治療組(15/26,58%)顯著高于對照組(2/14，14%)(p0.02)。proact-2試驗(yàn)(應(yīng)用9mg尿激酶前體)仍在進(jìn)行中。時 間 窗 根據(jù)ninds研究，對ais患者建議于發(fā)病3小時內(nèi)靜脈使用rt-pa ninds、ecass及ask三者間的差異表明了治療時間的重要性。 需發(fā)現(xiàn)一種能判斷雖然缺血但仍存活組織的方法，對選擇溶栓對象

8、是有用的； 如果該法能同時證明哪些動脈阻塞有可能再通則對臨床的幫助更大擴(kuò)大治療時間窗 未來溶栓治療的發(fā)展方向可能是聯(lián)合使用神經(jīng)保護(hù)劑，以擴(kuò)大治療時間窗。 神經(jīng)保護(hù)治療 使用前提是腦缺血區(qū)仍不同程度地殘存血流以使藥物到達(dá)治療區(qū)。 鈣通道治療 發(fā)病后2448小時時間窗，對9項(xiàng)重要試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析表明，發(fā)病12小時內(nèi)開始治療者機(jī)能明顯改善。神經(jīng)保護(hù)治療 在動物卒中模型，局灶性腦缺血發(fā)生后短時間內(nèi)給予bfgf可縮小梗塞的體積 最近完成的2期試驗(yàn)證明，卒中患者對bfgf具有很好的耐受性，3期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。 胞二磷膽堿是磷脂酰膽堿的前體，動物試驗(yàn)顯示具有抗氧化作用，目前已有2項(xiàng)卒中患者的治療試驗(yàn) 最近已

9、完成了對clomethiazole的3期臨床試驗(yàn)總的來看結(jié)果陰性；但在大面積皮層卒中，如能于發(fā)病12小時內(nèi)應(yīng)用，則對機(jī)能改善有所幫助，3期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。神經(jīng)毒性物與神經(jīng)原凋亡 缺血內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生的氮氧化物具有神經(jīng)毒性。 缺血性梗塞與程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的關(guān)系日益受到關(guān)注，然而此種細(xì)胞損傷對臨床卒中的作用尚未明確。若用于臨床，必須在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中獲得比安慰劑高出10%15%的療效。目前推薦的靜脈用rt-pa再通作用的時間窗在3小時以內(nèi)，然而在動物模型應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)藥物可以擴(kuò)大這個時間窗。 ais臨床研究的另外一個重要問題是單一用藥或聯(lián)合治療時最適合病例的確認(rèn)。目前，急性卒中治療病例的選擇以發(fā)病后36小時為標(biāo)準(zhǔn)，這一比較公認(rèn)的時間窗包含了大多數(shù)可能 對治療有反應(yīng)的病例。多數(shù)急性卒中治療試驗(yàn)均有最低神經(jīng)機(jī)能缺損要求，相當(dāng)于nih卒中量表4分。所有主要的卒中類型通常均包括在內(nèi)，對大血管動脈粥樣硬化性卒中、小血管腔隙性卒中及心源性栓塞性卒中不作區(qū)分。將來，在應(yīng)用多種藥物治療時，我們還須針對卒中的類型，適當(dāng)改變治療方法，否則難以獲得最佳治療效果。存在問題 缺血性卒中發(fā)病3小時內(nèi)開始治療的狹窄時間窗將嚴(yán)重限制卒中治療的實(shí)用化。治療效果還取決于卒中的類型。因此，針對nmda受體