課題實(shí)施方案-中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心

1、解毒顆粒治療晚期肝癌的前瞻性隊(duì)列研究研究方案版本號(hào)：20150120. 3解毒顆粒治療晚期肝癌的前瞻性隊(duì)列研究研究方案負(fù)責(zé)人：凌昌全承擔(dān)單位：上海長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)科聯(lián)系人：翟笑楓聯(lián)系人電話(huà)究年限：2013年01月至2017年6月制定日期：2013年01月版本號(hào)：20150120.3課題研究方案目錄簡(jiǎn)介 1一、研究背景 2二、研究目標(biāo) 4三、研究設(shè)計(jì) 4四、研究人群 4五、治療方案 6六、觀(guān)察指標(biāo) 7七、不良事件 8八、統(tǒng)計(jì)分析 9九、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系 10十、倫理學(xué)要求和知情同意 12十、研究流程圖 14附件一：肝癌常見(jiàn)中醫(yī)基本證候診斷表 15附件二：肝癌常見(jiàn)中醫(yī)基

2、本證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 16c15簡(jiǎn)介1、研究目的：通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究，驗(yàn)證臨床經(jīng)驗(yàn)積累形成的中醫(yī)藥治療肝癌綜合方案, 與索拉非尼進(jìn)行對(duì)比，探索兩方案治療晚期肝癌的效果。2、研究設(shè)計(jì)：開(kāi)放式平行設(shè)計(jì)前瞻性隊(duì)列研究3、承擔(dān)單位：上海長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)科4、研究的目標(biāo)人群：晚期原發(fā)性肝癌（巴塞羅那分期 C期）患者5、樣本量：暫不計(jì)算6、治療方法及療程：十預(yù)措施：“解毒顆粒”為主的中醫(yī)藥方案，湯劑口服，中藥湯劑持續(xù)服用對(duì)照措施：服用索拉非尼片，400mg，每日2次7、評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要終點(diǎn)指標(biāo)：總生存時(shí)間次要重點(diǎn)指標(biāo)：無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，客觀(guān)緩解率，生活質(zhì)量評(píng)分，費(fèi)用-效果分析&統(tǒng)計(jì)分析：生存時(shí)間采用生存分析，計(jì)

3、數(shù)資料比較采用 X檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn), 治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)一、研究背景原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤，盡管近年來(lái)早期診斷和外科技術(shù)不斷發(fā)展， 肝癌治療 的效果已經(jīng)有了很大進(jìn)步，但是由于肝癌起病隱匿，進(jìn)展迅速，且常合并肝硬化，病情復(fù) 雜，確診時(shí)大多數(shù)患者病情已屬晚期甚至終末期。這些患者沒(méi)有機(jī)會(huì)接受手術(shù)、射頻等根 治性治療，預(yù)后仍然較差。1,2 2008年的統(tǒng)計(jì)顯示，約50%勺肝癌患者診斷時(shí)已經(jīng)屬巴塞羅 那臨床肝癌分期(BCLC分期)B或C期，約20%勺患者為BCLC分期D期。根據(jù)一項(xiàng)meta 分析的結(jié)果，晚期肝癌只接受支持治療的患者1年生存率平均只有17.5%，其中BCLC分期 C期

4、的患者為25% BCLC D期者僅為11% 3數(shù)十年來(lái)，研究者將更多的眼光集中可能有著良好療效的較早期患者，而對(duì)于晚期患者，包括早中期發(fā)展至晚期的患者，大多僅給予支持治療，并未研制有效的治療方法。但晚期 患者卻是臨床面對(duì)的主要肝癌人群，這些患者病情重且復(fù)雜，研究難度更大，亟需投入更 大的精力深入細(xì)致探索，建立規(guī)范，逐步提高這部分患者的臨床收益水平。目前對(duì)晚期肝癌患者的治療以系統(tǒng)治療(systemic therapy )，或稱(chēng)全身治療為主4， 可采用的方法包括化療、生物治療和分子靶向治療等。但是由于肝細(xì)胞癌對(duì)于化療等不敏 感，包括FOLFOX方案、三苯氧胺或抗雄激素等治療的效果均缺少有力的證據(jù)證

5、明(Brux2011 )。分子靶向治療近年來(lái)日益受到重視。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)肝癌指南中對(duì)于BCLC C級(jí)的患者推薦索拉非尼治療。索拉非尼對(duì)肝細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展中多種基因突變引發(fā)的細(xì)胞 信號(hào)傳導(dǎo)通路異常、血管生成等關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，起到多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑的作用。5幾項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示索拉非尼可以一定程度控制HCC的腫瘤增殖，被應(yīng)用為治療晚期肝癌(BCLC分期 C級(jí))的一個(gè)重要藥物。但是該藥價(jià)格昂貴，臨床收益并不明顯，對(duì)其療效仍有不同認(rèn)識(shí)。中醫(yī)藥是治療晚期肝癌的重要力量。中醫(yī)藥長(zhǎng)期以來(lái)廣泛應(yīng)用于肝癌防治的全過(guò)程， 尤其在治療晚期肝癌中的應(yīng)用更為常見(jiàn)，有時(shí)幾乎是唯一的方法。數(shù)十年的中醫(yī)、中西醫(yī) 結(jié)合臨床研究產(chǎn)生

6、了為數(shù)不少的成藥、驗(yàn)方，其療效也逐步得到認(rèn)可。2011年衛(wèi)生部頒布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范明確將中醫(yī)藥治療列入晚期肝癌系統(tǒng)治療的一個(gè)部分，提到中醫(yī)藥“可以改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，可能延長(zhǎng)生存期，可以作為肝癌治療的重要輔助手 段”但是中醫(yī)藥治療晚期肝癌仍然面臨諸多問(wèn)題與挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在以下三方面:1、 經(jīng)驗(yàn)為主，缺少證據(jù)：中醫(yī)藥治療晚期肝癌的文獻(xiàn)報(bào)道很多，但大多為觀(guān)察性研究， 或者僅僅是對(duì)癥治療，缺少?lài)?yán)格按照臨床試驗(yàn)規(guī)范設(shè)計(jì)的高質(zhì)量研究，證據(jù)級(jí)別不高。這 嚴(yán)重限制了對(duì)中醫(yī)療效的認(rèn)可，降低了中醫(yī)在晚期肝癌系統(tǒng)治療中應(yīng)有的地位。2、證候制約，缺少規(guī)范：中醫(yī)治療晚期肝癌缺少高質(zhì)量研究的重要原因之一是中

7、醫(yī)證 候研究的滯后。證候標(biāo)準(zhǔn)不科學(xué)，導(dǎo)致了臨床治療和研究各自為戰(zhàn)，成果難以重復(fù)和推廣。83、評(píng)價(jià)片面，缺少創(chuàng)新：整體觀(guān)是中醫(yī)治療的特色，其療效也應(yīng)是多層面的綜合體現(xiàn)。 但目前中醫(yī)治療晚期肝癌臨床研究中的療效評(píng)價(jià)方法仍較簡(jiǎn)單，或者采用的評(píng)價(jià)工具照搬 國(guó)外量表，缺少中醫(yī)內(nèi)涵，且不能形成有機(jī)的整體。9由此可見(jiàn)，雖然中醫(yī)藥是治療晚期肝癌的主要手段，方法眾多，但這一領(lǐng)域的研究質(zhì) 量不高，缺少經(jīng)科學(xué)驗(yàn)證的規(guī)范方法，治療優(yōu)勢(shì)難以確立， 亟需針對(duì)上述問(wèn)題設(shè)計(jì)實(shí)施高 質(zhì)量臨床研究加以解決。綜上所述，晚期肝癌是肝癌患者的主體人群，而這部分患者并未能從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā) 展中受益，缺少有效治療方法。目前以分子靶向治療為

8、主的針對(duì)晚期肝癌治療方法正不斷 發(fā)展，而我們中醫(yī)藥當(dāng)前雖仍然是治療晚期肝癌的主力軍，但是面臨著諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。 中醫(yī)藥治療晚期肝癌亟待進(jìn)行系統(tǒng)研究，結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論，繼承名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出合理 規(guī)范的治療方案，以循證醫(yī)學(xué)要求的高證據(jù)級(jí)別臨床研究方法，制定科學(xué)的、能反應(yīng)中醫(yī) 特色的研究設(shè)計(jì)，對(duì)治療方案加以驗(yàn)證，尋找中醫(yī)治療的確切優(yōu)勢(shì)所在，并在此基礎(chǔ)上不斷優(yōu)化方案，才能形成系列有特色、有針對(duì)性、有效的中醫(yī)藥治療方案，最終服務(wù)于廣大 的晚期肝癌患者。本研究正是立足于此，以晚期（BCLC分期C期）肝癌患者為研究對(duì)象，結(jié)合本單位經(jīng) 驗(yàn)積累，誦過(guò)規(guī)范的單證判別系統(tǒng)，匯總提出一套中醫(yī)藥治療晩期肝癌的臨床方案；

9、設(shè)計(jì) 前瞻性隊(duì)列研究，觀(guān)察該方案以及索拉非尼治療晚期肝癌的效果，以期探索并獲得該方案 治療晚期肝癌療效的優(yōu)勢(shì)所在和確實(shí)證據(jù)，形成一套科學(xué)實(shí)用的晚期肝癌中醫(yī)治療方案，為規(guī)范晚期肝癌中醫(yī)治療、服務(wù)晚期肝癌患者做出探索。參考文獻(xiàn)1. Bruix J, Sherman M. Man ageme nt of hepatocellular carcin oma. Hepatology. 2010. 42(5): 1208-36.2. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS, Lencioni R, Zhu AX, et al. Design and e

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11、人民共和國(guó)衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)臨床腫瘤學(xué)雜志.2011,16(10): 929-9465. JLlovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in Advaneed Hepatocellular. N Engl J Med, 2008;359:378-90.6. 吳孟超.中醫(yī)藥在肝癌防治中的作用、地位和存在的問(wèn)題.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào).2003. (03): 163-1647. Zhai XF, Ling CQ. Diag no sis and Treatme nt of Malig nant Tumors Using In

12、 tegrated Traditi onal and Western Medicine: Status Quo and Reflections. Chin J Integr Med. 2012,18(5):333-3388. 凌昌全.關(guān)于中醫(yī)證候研究的幾點(diǎn)想法.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào).2004,2(2):86-899. Liu JP1 Evidence-based medicine and individualizedhealth care1 J Chin Integr Med (Chin)2009;7:505-5081二、研究目標(biāo)通過(guò)前瞻性隊(duì)列臨床試驗(yàn)，探索評(píng)估以“解毒顆?！睘榛A(chǔ)的中醫(yī)藥方案以及索

13、拉非 尼治療進(jìn)展期（BCLC分級(jí)C級(jí)）患者的效果，并且以多維臨床受益評(píng)價(jià)方法深入分析中醫(yī) 治療肝癌的效果，形成以肝癌中醫(yī)基本證候輕重程度量化為指引的規(guī)范的晚期肝癌臨床方 案。三、研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)類(lèi)型：開(kāi)放式平行設(shè)計(jì)的前瞻性隊(duì)列研究。盲法設(shè)計(jì)：本研究為開(kāi)放性試驗(yàn)，不設(shè)盲法。對(duì)照：陽(yáng)性對(duì)照（索拉非尼）。樣本量估算：本研究為探索性研究，暫不計(jì)算樣本量。（治療方案由患者根據(jù)自身病情及經(jīng)濟(jì)狀況進(jìn)行選擇）四、研究人群診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用衛(wèi)生部頒布原發(fā)性肝癌診療規(guī)范 2011版中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。在同時(shí) 滿(mǎn)足以下條件中的（1）+（2）a兩項(xiàng)或者（1）+（2）b+（ 3）三項(xiàng)時(shí)，可以確立HCC的臨 床診斷：（1）具有肝

14、硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原陽(yáng)性）的證據(jù)；（2）典型的HCC影像學(xué)特征：同期多排CT掃描和/或動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI檢查顯示肝臟占 位在動(dòng)脈期快速不均質(zhì)血管強(qiáng)化，而靜脈期或延遲期快速洗脫。 如果肝臟占位直徑2cm, CT和MRI兩項(xiàng)影像學(xué)檢查中有一項(xiàng)顯示肝臟占位具有上 述肝癌的特征，即可診斷HCC; 如果肝臟占位直徑為1-2cm,則需要CT和MRI兩項(xiàng)影像學(xué)檢查都顯示肝臟占位具有 上述肝癌的特征，方可診斷HCC，以加強(qiáng)診斷的特異性。（3）血清AFP>400卩g/L持續(xù)1個(gè)月或200卩g/L持續(xù)2個(gè)月，并能排除其他原因引起 的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、

15、活動(dòng)性肝病及繼發(fā)性肝癌等。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）性別不限，年齡18歲（2）獲得組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，明確診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞癌?；蚍仙鲜鲂l(wèi)生部頒 布臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為原發(fā)性肝癌。(3) 患者至少有一個(gè)腫瘤病灶必須同時(shí)滿(mǎn)足以下 2個(gè)條件：根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，至 少在一個(gè)維度可以準(zhǔn)確測(cè)量病灶大??；該病灶既往未接受過(guò)局部治療(4) BCLC分期為C期。(5) 預(yù)期生存期12周。(6) 如病人曾接受局部治療，如外科手術(shù)、放療、肝動(dòng)脈栓塞治療、化療栓塞術(shù)、射 頻消融術(shù)、經(jīng)皮注射乙醇或冷凍消融術(shù)等局部治療， 以前治療過(guò)的病灶將不會(huì)被選為目 標(biāo)觀(guān)察病灶，且局部治療必須在入組前 4周完成。(7) 一般狀況評(píng)分(E

16、COG): 0, 1, or 2排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 過(guò)去患有或同時(shí)存在其他惡性腫瘤。(2) 心臟疾病史。(3) 嚴(yán)重感染者。(4) 已知HIV感染者。(5) 已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括轉(zhuǎn)移性腦部疾病。(6) 患者入組前有明確消化道出血30天者。(7) 妊娠?；颊咦孕型顺鲈囼?yàn)入組患者有權(quán)中途退出試驗(yàn)，或患者雖未明確提出退出研究，但不再接受用藥及檢測(cè) 而失訪(fǎng)，也屬于“退出”(或稱(chēng)“脫落”)。應(yīng)盡可能了解其退出的原因，并加以記 錄。女口：自覺(jué)療效不佳、對(duì)某些不良反應(yīng)感到難以耐受、有事不能繼續(xù)接受本研究、 或未說(shuō)明原因而失訪(fǎng)等。脫落病例的處理無(wú)論何種原因，對(duì)退出研究的病例，應(yīng)保留其病例記錄表，并以其最后

17、一次的檢測(cè)結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)(last observation carry forward,簡(jiǎn)記LOCF)為最終結(jié)果，對(duì)其療效或不良反應(yīng)進(jìn)行全數(shù)據(jù)集分析。五、治療方案5.1研究用藥物信息研究用藥1:索拉非尼：甲苯磺酸索拉非尼片(產(chǎn)品名稱(chēng)：多吉美)是由德國(guó)拜耳醫(yī)藥 有限公司研制、生產(chǎn)、銷(xiāo)售的處方藥。2：中藥：采用確定基源、產(chǎn)地及藥材規(guī)格、按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的炮制方法加工 的中藥配方顆粒。所有臨床研究用藥均已在符合GMP條件的車(chē)間制備，并已按國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審批 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格。藥品的生產(chǎn)日期，有效期均在使用時(shí)提供，注意核對(duì)。5.2用藥方案5.2.1中醫(yī)藥綜合治療方案：給予患者“解毒顆粒”為主的中醫(yī)藥方案

18、治療。“解毒顆?！庇芍兴庁埲藚?、石見(jiàn)穿、山慈菇和雞內(nèi)金組成。由國(guó)家中藥顆粒劑生產(chǎn)基地江陰天江制藥公司提供。每包8g。同時(shí)根據(jù)中醫(yī)理論進(jìn)行加減用藥。使用方法：各證型相應(yīng)中藥飲片按照常規(guī)中藥煎煮方法煎制，一日一劑，分兩次服用，每次約100ml，服用前將“解毒顆粒”溶解調(diào)入其中。522對(duì)照組治療方案服用索拉非尼片，400mg，每日2次。如出不耐受藥物反應(yīng)，將減量減半，維持治療。 如果仍然不能耐受，則退出治療。5.2.3隨訪(fǎng)方案：隨訪(fǎng)周期：每2個(gè)月隨訪(fǎng)一次。隨訪(fǎng)形式：住院期間為直接訪(fǎng)視，非住院期間主要為電話(huà)隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)內(nèi)容： 疾病進(jìn)展情況：普通檢查：每1月檢查一次肝臟及腹腔B超、抽血查AFP。CT或MR

19、I檢查：每3個(gè)月檢查一次CT或MRI增強(qiáng)，了解肝內(nèi)、肺、腹腔等多見(jiàn)復(fù)發(fā) 轉(zhuǎn)移部位情況。在此期間及之后，囑患者如有不適及時(shí)與醫(yī)師聯(lián)系接受檢查。 安全性指標(biāo)：住院期間檢查安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括出院后2個(gè)月內(nèi)復(fù)查一次，后如有 不適隨時(shí)檢查并及時(shí)與醫(yī)師聯(lián)系。六、療效評(píng)價(jià)6.1觀(guān)察指標(biāo)：6.1.1基線(xiàn)資料：記錄患者人口學(xué)信息、病史信息、生命體征指標(biāo)、生活質(zhì)量評(píng)分和腫瘤臨床病理信息。6.1.2客觀(guān)療效指標(biāo)：第三療程結(jié)束時(shí)參考修訂版的RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以螺距為5mm的增強(qiáng)螺旋CT或增強(qiáng)MRI對(duì)治療后的病灶進(jìn)行隨訪(fǎng)和評(píng)估6.1.3肝癌相關(guān)癥狀指標(biāo)參考中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局2002年發(fā)布的中藥新藥臨床研究

20、指導(dǎo)原則（試行） 中有關(guān)肝癌主要中醫(yī)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)， 按癥狀分為4級(jí)積分：（0）無(wú)癥狀、（1）輕度、（2）中度、（3）重度。治療前后根據(jù)癥狀出現(xiàn)情況記錄。肝癌主要癥狀分級(jí)量化積分情況見(jiàn)表1：癥狀無(wú)癥狀（0）輕度（1）中度（2）重度（3）脅痛無(wú)胸脅偶有疼痛，生活及睡眠不受干擾疼痛明顯，發(fā)作較頻繁，不能忍受，要求服用止痛藥疼痛劇烈，難以忍受，須 服用止痛藥，生活、睡眠 受?chē)?yán)重干擾腹脹無(wú)腹部輕度脹滿(mǎn)，食后腹脹，半小時(shí)緩解腹部脹滿(mǎn)，食后腹脹明顯，半小時(shí)到1小時(shí)內(nèi)緩解腹部明顯發(fā)脹，食后尤 甚，2小時(shí)內(nèi)不能緩解乏力無(wú)精神不振，不耐勞力，但可堅(jiān)持日常輕體力活動(dòng)精神疲乏，勉強(qiáng)堅(jiān)持日常輕體力活動(dòng)精神極度疲乏，

21、四肢無(wú) 力，不能堅(jiān)持日?；顒?dòng)納呆無(wú)食欲輕度下降，食量稍 減食欲差，食量減少1/3無(wú)食欲，食量減少 2/3或以上口干無(wú)微口干，飲水可緩解口干少津，飲水可緩解口干欲飲水，但飲水后也難緩解口苦無(wú)晨起微口苦口苦飲食無(wú)味嚴(yán)重口苦，食不知味溲赤無(wú)小便發(fā)黃小便黃而少小便黃赤不利6.1.4生活質(zhì)量指標(biāo)采用腫瘤治療功能評(píng)價(jià)量表肝膽腫瘤分冊(cè)（FACT-hep）（附件二），治療前后進(jìn)行生存 質(zhì)量判定。6.1.5藥物安全性考察指標(biāo)一般體檢項(xiàng)目。血、尿、大便常規(guī)：治療前及治療開(kāi)始后每個(gè)月各測(cè)一次。肝、腎功能檢查：包括ALT、AST、ALP、GGT、DBIL、Bun、Cr,治療前及治療開(kāi) 始后每個(gè)月各測(cè)一次。6.2終點(diǎn)指

22、標(biāo)6.2.1主要終點(diǎn)指標(biāo)：總生存時(shí)間（Overall Survival，OS）定義：自隨機(jī)化日期開(kāi)始，至任何原因造成死亡的時(shí)間。時(shí)間窗（timeframe）:自第一例患者隨即入組開(kāi)始，指課題結(jié)束，大約共24個(gè)月，課題進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)仍存活的患者，按照最后一次隨訪(fǎng)的時(shí)間進(jìn)行截尾（cen so）6.2.2 次要指標(biāo)：（1）無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（Progress Free Survival PFS）定義：從入組開(kāi)始到腫瘤客觀(guān)進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳龅臅r(shí)間。（2）客觀(guān)緩解率：按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為四級(jí)，分別為：首選評(píng)價(jià)方法為肝臟增強(qiáng)MR檢查，無(wú)法行MR檢查者，予以增強(qiáng) CT檢查完全緩解（CR）：所有目

23、標(biāo)病灶消失或功能活性消失（增強(qiáng) MRI檢查結(jié)果為陰性且血 清學(xué)AFP檢測(cè)為正常）。部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和縮小30%。病灶穩(wěn)定（SD）:基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和有所縮小但未達(dá) PR,中央未見(jiàn)有壞死。進(jìn)展（PD）:肝內(nèi)新發(fā)病灶或原位新發(fā)病灶增長(zhǎng)之長(zhǎng)徑總和20%或出現(xiàn)肝外新發(fā)病灶。各組總有效率為（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/各組病例數(shù)，將試驗(yàn)組與對(duì)照組的總有效率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析比較。（3）肝癌中醫(yī)癥狀緩解率：參考中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局 2002年發(fā)布的中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試 行）中有關(guān)肝癌主要中醫(yī)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，按癥狀分為 4級(jí)積分：（0）無(wú)癥狀、（1） 輕度、（2）中度、（3）重度。治療前后

24、根據(jù)癥狀出現(xiàn)情況記錄。肝癌主要癥狀分級(jí)量 化積分情況見(jiàn)附件2:根據(jù)治療前后癥狀積分變化，以（療后分值-療前分值）/療前分值x 100%來(lái)表示癥 狀變化情況。分值下降大于等于70%為顯效，分值下降大于等于30%而小于70%為有 效，分值下降小于30%為無(wú)效。（4）生活質(zhì)量指標(biāo)變化采用腫瘤治療功能評(píng)價(jià)量表肝膽腫瘤分冊(cè)（FACT-hep）（附件二），治療前后進(jìn)行生存 質(zhì)量判定。結(jié)果根據(jù)治療前后量表積分的變化進(jìn)行評(píng)估。6.2.3 成本一效果分析本研究將直接成本與效益關(guān)系納入研究范圍，記錄患者用于治療的直接醫(yī)療成本：指 實(shí)施治療方案所消耗的醫(yī)藥資源，如醫(yī)療費(fèi)、藥費(fèi)、檢驗(yàn)費(fèi)、檢查費(fèi)、床位費(fèi)和護(hù)理 費(fèi)等所有

25、住院費(fèi)用。成本一效果分析采用成本C和效果E的比值來(lái)表示每獲得1份效果所需要的凈成本。 由于不同方案增加相同的療效所需費(fèi)用不同，此時(shí)將每種方案每增加1個(gè)單位效果所增加的費(fèi)用進(jìn)行增量成本一效果（AC /AE）分析。成本效果比越低，表明在取得相同 效果時(shí)所用的成本越少，該方案的實(shí)際意義越大。主要計(jì)算成本效果比和增量成本效果比。成本效果比=C/E增量成本效果比= C/A E=C2-C1/E2-E16.2.4 安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)按照國(guó)際 WHO的臨床試驗(yàn)常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（CTC 3.0）進(jìn)行。在觀(guān) 察療效的同時(shí)注意觀(guān)察不良反應(yīng)或未預(yù)料到的毒副作用（包括癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢 查）。無(wú)論不良事件是否與

26、試驗(yàn)藥物有關(guān)均應(yīng)在 CRF表中詳細(xì)記錄，包括不良反應(yīng)出 現(xiàn)時(shí)間、癥狀、體征、程度、持續(xù)時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、處理方法、經(jīng)過(guò)、結(jié)果、 隨訪(fǎng)時(shí)間等，并應(yīng)詳細(xì)記錄合并用藥的情況，以便分析不良事件與試驗(yàn)藥物相關(guān)性， 記錄時(shí)應(yīng)簽名并注明日期。受試者的醫(yī)療處理：發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，研究者可根據(jù)病情采取必要的處理措施，如調(diào) 整劑量、暫時(shí)中斷用藥等，并決定是否終止試驗(yàn)。出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)試驗(yàn)研究 的單位必須立即采取必要的處理措施，保護(hù)受試者的安全。七、不良事件定義：是病人應(yīng)用藥物后所發(fā)生的任何不良醫(yī)療事件，該事件可能與治療無(wú)關(guān)。 包括腹瀉、皮疹/脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓 和食

27、欲減退。不良事件的觀(guān)察記錄對(duì)受試者在研究過(guò)程中發(fā)生的任何不良事件，包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常都必需仔細(xì)詢(xún) 問(wèn)和追查。所有不良事件都必須判定其性質(zhì)、嚴(yán)重程度和與藥物的相關(guān)性，并嚴(yán)格記 錄在病例報(bào)告表中。相關(guān)性評(píng)估不良事件與研究用藥相關(guān)性有：肯定有關(guān)，很可能有關(guān)，可能有關(guān)，可能無(wú)關(guān)，肯定無(wú)關(guān)。其中用肯定有關(guān)+很可能有關(guān)+可能有關(guān)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)不良事件的強(qiáng)度或嚴(yán)重程度按下標(biāo)準(zhǔn)分為三級(jí)：輕度：通常為一過(guò)性的，且不影響正常日常活動(dòng)中度：相當(dāng)不適而影響到正常日?；顒?dòng)，受試者自覺(jué)癥狀明顯，但可忍受，無(wú)須停藥重度：無(wú)法進(jìn)行正常日?；顒?dòng)，受試者自覺(jué)癥狀顯著，不能忍受，需要停藥研究期間及研究之后對(duì)不良事

28、件的處理研究者應(yīng)隨訪(fǎng)觀(guān)察和記錄所有不良事件的轉(zhuǎn)歸，跟蹤由于不良事件而退出研究的患者 直至不良事件完全解除。研究者必須判斷不良事件是否與研究藥物有關(guān)，并提供支持這一 判斷的依據(jù)。根據(jù)病情決定必要的診斷與治療措施，決定是否中止臨床試驗(yàn)觀(guān)察。所有不 良事件都應(yīng)追蹤調(diào)查，詳細(xì)記錄處理經(jīng)過(guò)及結(jié)果，直到妥善解決或病情穩(wěn)定，若化驗(yàn)異常 者應(yīng)追蹤至恢復(fù)正常。追蹤隨訪(fǎng)方式可以根據(jù)不良反應(yīng)事件的輕重選擇住院、門(mén)診、家訪(fǎng)、電話(huà)、通訊等方式。嚴(yán)重不良事件定義：臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及 生命或死亡等事件。嚴(yán)重不良事件的報(bào)告及處理出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)在 24小時(shí)內(nèi)報(bào)告組長(zhǎng)單位及

29、申報(bào)單位， 并填寫(xiě)嚴(yán)重不良事件 表，并請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)業(yè)科室會(huì)診，情況緊急的，應(yīng)在醫(yī)護(hù)人員的陪同下緊急送往ICU救治同時(shí)應(yīng)立即報(bào)告科負(fù)責(zé)人，并迅速通知受試者損害和突發(fā)事件處理小組；節(jié)假日通知 醫(yī)院總值班人員；并逐級(jí)上報(bào)。電話(huà)隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即指導(dǎo)患者就近 就醫(yī)，并與當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行溝通，指導(dǎo)治療。八、統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)定量指標(biāo)的描述計(jì)算均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì) 意義。生存時(shí)間采用生存分析；計(jì)數(shù)資料比較采用x2僉驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)和方 差齊性檢驗(yàn)后，組間比較采用t檢驗(yàn)；治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。九、質(zhì)量

30、控制與質(zhì)量保證體系9.1偏倚、混雜分析9.1.1入院率偏倚（Berkson ' s bias以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究容易存在此種偏倚。 由于對(duì)照是醫(yī)院的某一部分病人，而不是全體目標(biāo)人群的一個(gè)隨機(jī)樣本，又由于病例只是 該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例，不是全體病人的隨機(jī)樣本，即醫(yī)院樣本可能與人群有系統(tǒng) 誤差，特別是因?yàn)楦鞣N疾病的入院率不同導(dǎo)致病例組與對(duì)照組某些特征上的系統(tǒng)誤差。9.1.2疑診偏倚：由于小肝癌術(shù)后患者一般病情較輕，需較仔細(xì)準(zhǔn)確的檢查手段才能確 認(rèn)復(fù)發(fā)，所以觀(guān)察者在檢查是否復(fù)發(fā)時(shí)，會(huì)對(duì)存在某些不適癥狀或檢驗(yàn)指標(biāo)異?；颊咦屑?xì) 檢查，而對(duì)情況穩(wěn)定者馬虎檢查；另外放射科讀片人員會(huì)結(jié)合臨

31、床反饋，對(duì)不確定情況的 判斷也可能存在偏倚。9.1.3 信息偏倚(information bias)或分類(lèi)偏倚(classification bias)或測(cè)量偏倚(measurement bias)，指研究中有關(guān)研究對(duì)象的或來(lái)自研究對(duì)象的信息是錯(cuò)誤的，會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。9.1.4實(shí)施偏倚(performanee bias，指除感興趣的干預(yù)措施外，組間護(hù)理、暴露因素等 存在的系統(tǒng)差異。9.2控制措施9.2.1保證受試者的依從性臨床試驗(yàn)中，患者因不同原因可能出現(xiàn)依從性差異，部分病人難以保證堅(jiān)持方案用藥， 為保證受試者的依從性，應(yīng)使受試者充分理解研究的意義及按時(shí)服藥的重要性。制定受試 者服藥記錄卡，要

32、求受試者嚴(yán)格按規(guī)定服藥，按時(shí)填登記卡，并由家屬督促服藥。9.2.2實(shí)施偏倚的控制嚴(yán)格掌握患者的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，在研究中采取相應(yīng)措施，取得盡可能高的應(yīng)答率。9.2.3加強(qiáng)治療過(guò)程的監(jiān)督臨床實(shí)踐中情況復(fù)雜，可能增減輔助藥物，造成組間藥物的不均衡；在治療結(jié)束間期， 可能因種種因素造成患者失訪(fǎng)或使用其他治療方法，從而在結(jié)果分析中存在偏倚。對(duì)此課 題組要求各中心在加強(qiáng)培訓(xùn)管理，指定專(zhuān)人管理隨機(jī)分組、開(kāi)具治療醫(yī)囑以及隨訪(fǎng)，專(zhuān)門(mén) 成立 課題質(zhì)量監(jiān)控小組”，全程跟蹤監(jiān)督、隨時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題加以解決。9.2.4加強(qiáng)人員管理本課題實(shí)施人員均來(lái)自臨床工作一線(xiàn)，多為醫(yī)師、護(hù)士等，可能存在觀(guān)念及技術(shù)上 的經(jīng)驗(yàn)不夠，各成員單位

33、的技術(shù)水平可能也不一致，這些都會(huì)降低整體試驗(yàn)的內(nèi)部一致性 造成偏倚。為此課題組要求參研人員應(yīng)主動(dòng)及時(shí)地接受高級(jí)專(zhuān)家顧問(wèn)小組技術(shù)指導(dǎo)，并對(duì) 全體參加人員進(jìn)行資格評(píng)估，選擇有臨床試驗(yàn)經(jīng)歷的人員加入；課題開(kāi)始實(shí)施前，要對(duì)涉 及課題的全體醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)掌握操作規(guī)范。9.2.5信息偏倚或測(cè)量偏倚的控制方法嚴(yán)格的調(diào)查設(shè)計(jì)和研究人員的科學(xué)態(tài)度，嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施。盡量收集客觀(guān)指標(biāo)的資料。收集資料的范圍可以適當(dāng)廣泛些，借以分散調(diào)查人員和研究對(duì)象對(duì)某項(xiàng)因素的注意 力，減少某些偏見(jiàn)帶來(lái)的偏倚。9.2質(zhì)量控制9.2.1研究者培訓(xùn)解毒顆粒治療晚期肝癌的前瞻性隊(duì)列研究研究方案版本號(hào):20150120. 3參加臨床

34、試驗(yàn)的研究者要相對(duì)固定時(shí)間，并具有臨床試驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力， 參加臨床試驗(yàn)的臨床醫(yī)師認(rèn)真學(xué)習(xí)臨床試驗(yàn)方案。9.2.2質(zhì)量保證體系9.2.2.1建立多中心協(xié)調(diào)委員會(huì)，協(xié)調(diào)整個(gè)臨床的實(shí)施，研究解決臨床研究中出現(xiàn)的有 關(guān)問(wèn)題。9.2.2.1制定臨床監(jiān)查員監(jiān)查制度：由申辦單位確定具有醫(yī)學(xué)背景的監(jiān)查員，并已接受GCP培訓(xùn)，監(jiān)督臨床研究的全過(guò)程。9.3數(shù)據(jù)管理源文件指住院患者病歷資料、各種檢驗(yàn)檢查單據(jù)，以及隨訪(fǎng)患者提供的檢查檢驗(yàn)結(jié)果 報(bào)告。數(shù)據(jù)錄入、管理將采用南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院臨床藥理科數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)遠(yuǎn)程錄 入電子CRF表，并保存紙質(zhì)表。數(shù)據(jù)管理由指定數(shù)據(jù)管理員進(jìn)行數(shù)據(jù)管理、維護(hù)及備份。 9.4

35、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制室建立實(shí)驗(yàn)室觀(guān)測(cè)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序，對(duì)參研人員進(jìn)行培訓(xùn)，嚴(yán)格 按統(tǒng)一操作要求進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。十、倫理學(xué)要求和知情同意在本研究中，患者可能面臨因疾病進(jìn)展或藥物的不良反應(yīng)造成的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響其整 體健康狀況，因此，需在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，實(shí)施前獲得患者知情同意。10.1倫理學(xué)委員會(huì)建立多中心倫理審查體系：各成員單位成立臨床科研倫理委員會(huì)。倫理委員會(huì)組成是 多學(xué)科和多部門(mén)的，成員資格包括：具有副高以上技術(shù)職稱(chēng)的醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)人員、倫理學(xué)專(zhuān)家、 管理部門(mén)人員及法律工作者等。倫理委員會(huì)的主要任務(wù)：審查研究方案及其設(shè)計(jì)依據(jù)，應(yīng)特別注意簽署知情同意書(shū)的 過(guò)程、文件、研究

36、方案的適宜性和可行性?？紤]臨床前研究的審查以及現(xiàn)行法律和法規(guī)的 要求。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。本臨床研究遵循赫爾辛基宣言和中國(guó)有關(guān)臨床試驗(yàn)研究法規(guī)，在研究開(kāi)始前由相關(guān)倫理委員會(huì)審議研究方案，并簽發(fā)批準(zhǔn)文件后，方可實(shí)施該研究方案。10.2風(fēng)險(xiǎn)與受益分析10.2.1目前對(duì)于小肝癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)尚缺少公認(rèn)有效的方法，因此接受本課題方案治療不能保證每個(gè)受試者均能受益，患者均面臨可能復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。10.2.2課題方案中的治療方法在臨床長(zhǎng)期運(yùn)用，安全可行，但不能排除受試者對(duì)方案 中某些藥物有過(guò)敏或其他不良反應(yīng)，造成不適，甚或臟器功能損害及更為嚴(yán)重的后果。10.2.3課題所用中醫(yī)藥綜合方案系本單位長(zhǎng)期基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，回顧 性分析已經(jīng)表明具有良好效果，受試者均有機(jī)會(huì)接受該方案治療并減少術(shù)后復(fù)發(fā)可能，從 中受益；TACE預(yù)防為目前較為常用的預(yù)防復(fù)發(fā)手段，接受此治療的受試者也有因此減少 復(fù)發(fā)從中受益的可能。10.2受試者知情同意每一位受試者入選本研究前，研究醫(yī)師有責(zé)任以書(shū)面文字形式，向其或其指定代表完 整