口服液工藝驗證詳解

1、#口服液工藝再驗證方案一、驗證對象：#口服液生產(chǎn)工藝。二、驗證目的：1 、確認口服液生產(chǎn)線的生產(chǎn)能力以及按照工藝過程能生產(chǎn)出符合質量標準的產(chǎn)品；2、確認該劑型各工序工藝參數(shù)控制的正確性；3、證明在實際生產(chǎn)設備和工藝條件下，產(chǎn)品質量的穩(wěn)定性、均一性，確認口服液生產(chǎn)工藝的可靠性、重現(xiàn)性。三、驗證檢查項目：1 、口服液生產(chǎn)過程的所有工序；2、各工序的工藝技術參數(shù)，包括設備的運行參數(shù)與產(chǎn)品的技術參數(shù)等；3、質量控制檢查項目與檢驗數(shù)據(jù)。四、驗證內容與步驟：1 、概述：口服液是從35 味中藥中提取的純天然高效抗癌藥物， 通過提取與濃縮、 貴重藥材處理、醇沉過濾與酒精回收、水沉與分離、內包裝處理與配料灌裝、

2、滅菌、洗藥與燈檢、包裝等工序制成的口服液，制成后的成品每 ml 藥液相當于原藥材0.82g 。2、參考標準：藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 2001 版、 中國藥典 2005 年版（一部）口服液項下的相關標準。3、執(zhí)行標準：2001 版、 中國藥典 2005 年版（一部）口服液項下的相關標準、 口服液生產(chǎn)工藝規(guī)程 、 口服液中間產(chǎn)品、半成品質量標準、 口服液成品質量標準及相關崗位操作SOP 、取樣 SOP 等。4、驗證方法：收集 8 批次口服液連續(xù)生產(chǎn)的相關工藝技術參數(shù)、質量控制與檢驗數(shù)據(jù)，進行數(shù)據(jù)整理與分析。4.1 貴重藥材處理的工序驗證4.1.1 工藝技術參數(shù)：提取次數(shù)與時間、提取藥液的總量、濃縮時

3、間、濃縮液的量以及溫度的控制在規(guī)定的范圍之內。4.1.2 質量控制檢查項目：取提取液150ml 進行相對密度、 pH 值、性狀等檢查項目的檢查，應符合企業(yè)中間產(chǎn)品的內控質量標準。4.1.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.2 主提與濃縮的工序驗證4.2.1 工藝技術參數(shù)：提取次數(shù)與時間、提取藥液的總量、揮發(fā)油的總量、濃縮液的量、蒸發(fā)時間、雙效節(jié)能蒸發(fā)器的蒸汽壓力、真空度以及溫度的控制在規(guī)定的范圍之內。4.2.2 質量控制檢查項目：取揮發(fā)油以及濃縮液各 150ml 進行相對密度、 pH 值、性狀等檢查項目的檢查，應符合企業(yè)中間產(chǎn)品的內控質量標準。4.2.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.3 醇沉過濾的工序驗證4.3.

4、1 工藝技術參數(shù)：醇沉時間、乙醇用量、混合液醇濃度、濾液體積、濃縮液的體積、真空濃縮罐的蒸汽壓力、真空度以及溫度控制在規(guī)定的范圍之內。4.3.2 質量控制檢查項目：取含醇料液及濃縮液各 150ml 進行相對密度、 pH 值、性狀等檢查項目的檢查，應符合企業(yè)中間產(chǎn)品的內控質量標準。4.3.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.4 水沉分離的工序驗證4.4.1 工藝技術參數(shù)：水沉時間、濃縮時間、濃縮液的體積、靜置時間、分離液的體積、管式離心機的轉速控制在規(guī)定的范圍之內。4.4.2 質量控制檢查項目：取加水混合液、濃縮液、分離液各 150ml 進行相對密度、pH 值、性狀等檢查項目的檢查，應符合企業(yè)中間產(chǎn)品的內控

5、質量標準。4.4.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.5 內包裝處理的工序驗證4.5.1 工藝技術參數(shù)：乙醇濃度、浸泡時間、鋁蓋的烘干時間與溫度、空瓶的烘干溫度與時間應控制在規(guī)定的范圍之內。4.5.2 質量控制檢查項目： (1) 目視檢查無玻屑、纖維等異物，無明顯污漬，無潮瓶；(2)口服液瓶和鋁蓋的清潔驗證詳見相關方案。4.5.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.6 配料灌裝的工序驗證4.6.1 工藝技術參數(shù)：攪拌時間、配料總體積、灌裝時間、灌裝成品率、灌裝機的灌裝速度控制在規(guī)定的范圍之內。4.6.2 質量控制檢查項目： (1)取待灌裝料液150ml 進行相對密度、 pH 值、性狀等檢查項目的檢查； (2)在灌裝過程

6、中每臺灌裝機每隔半小時取5 支灌裝好的口服液用校正過的量筒進行裝量測定，并進行澄明度檢查、密封性檢查， 應符合企業(yè)中間產(chǎn)品的內控質量標準； (3)對灌裝機按照相關要求進行驗證，詳見灌裝機的驗證方案。4.6.3 數(shù)據(jù)整理與分析。4.7 滅菌、燈檢與包裝的工序驗證4.7.1 工藝技術參數(shù)： 滅菌時間、 滅菌溫度控制在規(guī)定的范圍之內， 按照相關標準與要求進行燈檢與包裝，檢查總出品率是否在規(guī)定的范圍內。4.7.2 質量控制檢查項目：燈檢后按照相關制度與SOP 進行取樣，按照成品檢驗操作規(guī)程進行全項檢驗。4.7.3 數(shù)據(jù)整理與分析。五、驗證數(shù)據(jù)綜合分析與評價：驗證小組組長：期：六、結論：驗證小組組長：日

7、期： 年 月 日10ml 口服液灌裝軋蓋機再驗證方案一、驗證對象口服液車間的 10ml 灌裝軋蓋機。二、驗證目的檢查并確認灌裝軋蓋機的安裝、空機運轉、負載運轉性能是否符合設計及工藝要求，資料和文件是否符合GMP 的管理要求。三、驗證檢查項目1 、安裝確認：(1) 確認直接接觸藥液部位的材質為優(yōu)質不銹鋼以及對藥液質量無影響的其它材料；(2) 確認配置的電流表等儀表符合計量要求；(3) 確認配套的電氣安裝符合設計要求；(4) 設備說明書、合格證等隨機資料已經(jīng)歸檔，操作、清潔、維護保養(yǎng)SOP 已經(jīng)制定并歸檔，備品備件有足夠的庫存能滿足生產(chǎn)的需要。2、運行確認：設備運行穩(wěn)定，無異聲，速度在設計范圍內，

8、各工件工作正常。3、性能確認：(1)裝量能調整到5.0ml X 2,調整定位后在設計與工藝要求的時間內無明顯波動，裝量誤差率符合企業(yè)內控質量標準；(2)自動軋蓋機構能嚴格鎖邊，軋蓋質量符合要求，密封性完好，軋蓋后鋁蓋外 觀符合要求。四、驗證內容與步驟1、設備概述生產(chǎn)廠家：生產(chǎn)日期：設備型號：設備編號：安裝地點：使用時間：本設備是溶液劑灌裝軋蓋的通用設備，灌裝時藥液通過軟管與設備的灌裝系統(tǒng)(玻 璃組件)連接，利用真空原理將藥液分別吸入 2支灌藥器，再由2個灌裝頭加注藥液， 每個加注5ml,每支10ml的半成品都由此灌裝而成。裝量可通過調整灌藥器套管彈簧 的限位螺帽，從而改變其行程來加以調節(jié)。設備

9、未安裝自動計量裝置，故在使用時必 須連續(xù)監(jiān)測裝量變化情況。鋁蓋通過振蕩下降機構實現(xiàn)自動落蓋，軋蓋機構通過調整 上下頂桿位置來改變下壓力，調整離心力螺帽位置來改變鎖邊壓力，鎖邊位置的調節(jié) 通過調整三把組合刀片來實現(xiàn)。2、安裝確認2.1設備材質確認:檢查項目要求檢查結果灌藥器藥用玻璃活塞藥用玻璃灌裝針頭不銹鋼連接軟管優(yōu)質醫(yī)用塑料管進瓶軌道全不銹鋼落蓋機構全不銹鋼機臺不銹鋼結論:檢查部門：檢查人：日期：年 月 日2.2儀表的校驗:儀表名稱生產(chǎn)廠家數(shù)量校驗部門或單位校驗時間85L1-V電流表1結論:檢查部門：檢查人：日期：年 月 日2.3電氣安裝等公用介質連接檢查:設計要求檢查結果備 注電壓220V兩

10、相功率7.5Kw頻率50HZ接地保護結論:檢查人:檢查部門:日期:2.4文件的檢查、歸檔與備品備件的檢查:檢查項目保管部門保管人灌裝軋蓋機使用說明書灌裝軋蓋機電氣安裝圖灌裝軋蓋機操作SOP灌裝軋蓋機清潔SOP灌裝軋蓋機維護保養(yǎng)SOP灌裝軋蓋機的備品備件結論:檢查部門：檢查人：日期：年 月 日3、運行確認運行檢查設定兩個運行條件：(1)設備允許最大灌封速度的90%;(2)設備允許最大灌封速度的50%。檢查項目合格標準檢查結果運行條件1運行條件2控制面板光電旨不止確、按鍵靈活空載運行以/、同速度點動、連動、急停，運轉應正常平穩(wěn)，無異聲負載運行以/、同速度點動、連動、急停，進瓶、落蓋、灌藥、軋蓋、輸

11、送等運轉應止常平穩(wěn)，無異聲。藥液灌裝系統(tǒng)靈敏度可靠，計量精確，能調節(jié)準確并鎖定。落蠱運行平穩(wěn)，調節(jié)靈活，無異聲，不卡軌道，持續(xù)性好。軋蓋軋蓋質量和穩(wěn)定性好，廢品少，不破瓶。結論:檢查部門：檢查人：日期：年 月 日4、性能確認4.1測試儀器設備的校驗:儀器設備名稱生產(chǎn)廠家數(shù)量校驗部門或單位校驗時間10ml量筒2手提式壓力蒸汽火菌器1結論:檢查部門：檢查人：日期：年 月 日4.2 參考標準：藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范1998版、中國藥典2000年版（一部）口服液項下的相關標準。4.3 執(zhí)行標準：4.3.1 工作及技術標準：藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范1998版、中國藥典2000年版（一部）口服液項下的相關標準、

12、化回生口服液內控質量標準、化II回生口服液生產(chǎn)工藝規(guī)程、配料灌裝崗位技術安全操作法及相關設備操作 SOP 、取樣 SOP 等；4.3.2 合格標準： (1)機器的整個運行情況，無任何異常狀況； (2)抽樣檢查每一樣品的外觀，應外表光滑、無縐紋、毛刺，無歪蓋與松動現(xiàn)象，不符合外觀質量要求的灌裝支數(shù)不得超過取樣量的 0.1% ； (3)抽樣進行裝量檢查， 符合企業(yè)內控質量標準； (4)抽樣進行灌裝的密封性檢查，泄漏率不得超過2% 。4.4 試驗方法：4.4.1 以純化水替代灌裝藥液，進行各項準備工作，按照相關操作SOP 進行設備的調整測試，完成安裝和運行確認。然后按照模擬生產(chǎn)的實際狀況，按照工藝規(guī)

13、程的要求進行灌裝，調節(jié)裝量至10.0ml ，連續(xù)運行4 小時，每隔半小時取 5 支， 進行外觀和裝量檢查； 然后每隔 1 小時取 20 支樣， 分別標記，用手提式壓力蒸汽滅菌器在105 、 40 分鐘滅菌 (工藝滅菌條件) ， 放冷后分別檢查密封情況。按照上述方法連續(xù)驗證三次。4.4.2 檢查結果：4.4.3 數(shù)據(jù)分析與結論：檢查部門： 檢查人：五、驗證數(shù)據(jù)綜合分析與評價：期：月日驗證小組組長：日期： 年 月 日六、結論驗證小組組長：日期： 年 月 日臥式矩形壓力蒸汽滅菌柜再驗證方案、驗證對象:口服液車間臥式矩形壓力蒸汽滅菌柜二、驗證目的：檢查并確認臥式矩形壓力蒸汽滅菌柜的安裝、空載運轉、負載

14、運轉性能是否符合設計及工藝要求，資料和文件是否符合GMP 的管理要求。三、驗證檢查項目：1 、安裝確認：(1) 確認滅菌柜器室內表面平整，無顆粒物脫落，材質符合要求；(2) 確認配置的壓力指針式溫度計、壓力表、壓力真空表等儀表符合計量要求；(3) 確認配套蒸汽連接符合設計要求；(4) 設備說明書、合格證等隨機資料已經(jīng)歸檔，操作、清潔、維護保養(yǎng)SOP 已經(jīng)制定并歸檔。2、運行確認：(1) 在規(guī)定的時間內達到滅菌溫度， 且在設定的蒸汽壓力、 溫度范圍內， 蒸汽無泄漏；(2) 柜門密封性良好，關閉開啟自如，手柄轉動靈活；(3) 各熱工儀表工作穩(wěn)定、正常。3、性能確認：(1) 空載熱分布試驗；(2)

15、滿載熱分布試驗；(3) 化學指示劑試驗；(4) 生物指示劑試驗。四、驗證內容與步驟：1 、概述：生產(chǎn)廠家：生產(chǎn)日期：設備型號：設備編號：安裝地點：使用時間：本設備是溶液劑型的通用滅菌設備，滅菌器容量：0.8m3,裝10ml 口服液不超過15000支。滅菌器的狀態(tài)顯示通過一臺壓力指針式溫度計、一個壓力表（夾套）、一個壓力真空表（器室）來指示。壓力指針式溫度計的探頭在器室的排汽口。本滅 菌器使用飽和蒸汽滅菌。滅菌程序分為準備、升溫、恒溫滅菌、自然降溫、排汽取 物等幾個階段。在升溫階段先進行蒸汽置換空氣的過程，置換結束后，器室繼續(xù)開 溫至預定滅菌溫度，恒溫至設定時間后，開始自然降溫，表壓歸零后排余汽

16、，開器 門取物。壓力容器產(chǎn)品安全質量監(jiān)督檢驗證書編號 95-125 ,頒發(fā)單位：衡陽市鍋爐壓力 容器檢驗研究所。2、安裝確認2.1材質與平整度確認：檢查項目要求檢查結果器室內壁鑄鋼材質，表向平整，無顆粒物脫落結論:檢查部門：檢查人:日期:月日2.2儀表的校驗:儀表名稱生產(chǎn)廠家數(shù)量校驗部門或單位校驗時間壓力指針式溫度計1壓力表1壓力真空表1結論:檢查部門：檢查人：日期：年 月 日2.3蒸汽連接檢查:檢查項目要 求檢查結果管道連接走向應符合安裝圖紙管道連接直徑（|）25mm限壓閥安裝止確管道材料無縫鋼管結論:檢查部門：檢查人：日期：年 月 日2.4文件的檢查、歸檔與備品備件的檢查:檢查項目保管部門

17、保管人火菌柜使用說明書火菌柜標準操作SOP火菌柜的清潔SOP火菌柜的維護保養(yǎng)SOP結論:檢查部門：檢查人：日期：年 月 日3、運行確認檢查項目合格標準檢查結果升溫情況空載達到滅菌溫度的時間，不超過5分鐘。管道與接口蒸汽無泄漏。柜門與手柄密封性良好，開啟自如，便于操作。儀表顯示正常顯示，工作穩(wěn)定。結論:檢查部門：檢查人：日期：年 月 日4、性能確認4.1 測試儀器設備的校驗與材料的準備:4.1.1 測試儀器設備的校驗：儀器設備名稱生產(chǎn)廠家數(shù)量校驗部門或單位校驗時間留點溫度計9手提式壓力蒸汽滅菌器1電熱恒溫比養(yǎng)箱1結論:檢查部門：檢查人：日期：年 月 日4.1.2 材料的準備：化學指示卡與嗜熱脂肪

18、芽抱桿菌菌管應從符合要求的相關單位購買，并按照要求進行發(fā)放和儲存。結論：檢查部門：檢查人：日期：年 月 日4.2 參考標準：藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范1998版、中國藥典2000年版。4.3 執(zhí)行標準：4.3.1 工作及技術標準：藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范1998版、中國藥典2000年版、相關崗位、設備操作SOP等；4.3.2 合格標準：（1）空載與滿載時滅菌柜器室內各點溫度分布均勻，冷點與器室的平均溫度之差不超過0.5 C； （2）化學指示卡的顏色均達到或深于標準色；（3） 嗜熱脂肪芽抱桿菌菌管的試驗菌管均無菌生長，陽性對照菌管細菌正常生長。4.4 試驗方法：按照相關操作SOP進行設備的調整測試，完成安裝和運行確認，再進行下述試驗，重復驗證三次。4.4.1 空載熱分布：(1) 將滅菌柜內的口服液瓶、架車等物品清理干凈，取經(jīng)過校驗的留點溫度計9支， 1 支置蒸汽進口處， 1 支置排汽孔處，其余均勻分布器室各處。按操作SOP 使用滅菌器，達到工藝要求滅菌溫度105 后在此溫度下運行15min ，檢查各點溫度。(2) 統(tǒng)計檢查結果：(3) 數(shù)據(jù)分析與結論：檢查部門： 檢查人： 日 期： 年 月 日4.4.2 滿載熱分布：(1) 滿載熱分布在空載熱分布試驗完成并符合要求后進行。 按照滅菌柜