片劑存在的問題及片劑包衣3學(xué)時(shí)課件

1、 影響片劑成型的基本因數(shù) 片劑在制備過程中的主要問題及解決方法 片劑的包衣及常見衣膜 片劑的質(zhì)量要求 片劑的處方分析及工藝 片劑成型是一個(gè)物理壓縮過程。模孔中的顆粒受到上、下沖的擠壓后。 首先發(fā)生相對移動(dòng)或滑動(dòng)（例如小顆粒擠入到大顆粒的空隙當(dāng)中），從而排列得更加緊密合理。 然后，顆粒被迫發(fā)生塑性或彈性變形，使體積進(jìn)一步縮小。 同時(shí)，亦有部分顆粒破碎而生成大量新的、未被污染（未吸附空氣）的顆粒，具有較大的比表面積和表面自由能，因此表現(xiàn)出較強(qiáng)的結(jié)合力，加之靜電力的作用，終于使原來松散堆積的顆粒固結(jié)成具有一定孔隙率的片狀物即片劑。發(fā)生重新結(jié)晶而形成“固體橋”，使眾多的相鄰顆粒借助于這種“固體橋”而聯(lián)

2、接起來。 任何物質(zhì)都兼有一定的塑性和彈性，若其塑性較大，則稱其為可壓性好。 壓縮時(shí)主要產(chǎn)生塑性變形，易于固結(jié)成型；若彈性較強(qiáng)，則可壓性差，即壓片時(shí)所產(chǎn)生的形變趨向于恢復(fù)到原來的形狀，致使片劑的結(jié)合力減弱或瓦解，發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象。 這種彈性復(fù)原現(xiàn)象可以用彈性復(fù)原率定量地加以測定，其計(jì)算公式如下： 彈性復(fù)原率= Ht-Ho/Ho 100% 這種彈性復(fù)原現(xiàn)象可以用彈性復(fù)原率定量地加以測定，其計(jì)算公式如下： Ht-片劑推出?？缀蟮母叨?，可用卡尺方便地量出Ho片劑被加壓時(shí)的高度。 由上述片劑成型理論可知，藥物的熔點(diǎn)較低有利于“固體橋”的形成，在其它條件相同時(shí)，藥物的熔點(diǎn)低，片劑的硬度大（但熔點(diǎn)過低，

3、壓片時(shí)容易粘沖）； 立方晶系的結(jié)晶對稱性好、表面積大，壓縮時(shí)易于成型； 鱗片狀或計(jì)狀結(jié)晶容易形成層狀排列，所以壓縮后的藥片容易分層裂片，不能直接壓片； 樹枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但缺點(diǎn)是流動(dòng)性極差。 一般而言，粘合劑的用量意大，片劑愈易成型，但應(yīng)注意避免硬度過大而造成崩解、溶出的困難。 潤滑劑在其常用的濃度范圍以內(nèi)，對片劑的成型影響不大。 但由于潤滑劑往往具有一定的疏水性（如硬脂酸鎂），當(dāng)其用量繼續(xù)增大時(shí)，會(huì)過多地覆蓋于顆粒的表面，使顆粒間的結(jié)合力減弱，造成片劑的硬度降低。 顆粒中含有適量的水分或結(jié)晶水，有利于片劑的成型。 而適量的水分在壓縮時(shí)被擠到顆粒的表面形成

4、薄膜，起到一種潤滑作用，使顆粒易于互相靠近，從而片劑易于形成。 當(dāng)壓成的藥片失水后，發(fā)生重結(jié)晶現(xiàn)象而在相鄰顆粒間架起了“固體橋”，從而使片劑的硬度增大。 一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結(jié)合力愈強(qiáng)，壓成的片劑硬度也愈大，但當(dāng)壓力超過一定范圍后，壓力對片劑硬度的影響減小。 加壓時(shí)間的延長有利于片劑成型，并使之硬度增大。 裂片和頂裂 松片 粘沖 片重差異超限 崩解遲緩 可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蝕性孔洞，致使片劑難以繼續(xù)維持其片狀形式而蝕解潰碎即崩解； “固體橋”溶解，結(jié)合力消失，片劑作為一個(gè)整體就難以繼續(xù)存在，從而發(fā)生崩解； 有些片劑中含有遇水可產(chǎn)生氣體的物質(zhì)。 這些崩解劑將吸收水分

5、并發(fā)生體積膨脹，使片劑的結(jié)合力被瓦解，從而發(fā)生崩解現(xiàn)象。 濕潤熱 片劑吸水后，其中的成份被濕潤產(chǎn)生濕潤熱，這種濕潤熱使片劑中的空氣膨脹，從而造成片劑的崩解。 片劑不論是何種崩解機(jī)理，水份的滲入是片劑崩解的首要條件，水份的滲入一般是通過毛細(xì)管作用滲入： L: 液體進(jìn)入毛細(xì)管的距離。R:毛細(xì)管半徑;：液體表面張力。：液體和毛細(xì)管的接觸角。：液體黏度tRL2cos2tRL2cos2 原輔料的可壓性 顆粒的硬度 壓片力 一般情況下，壓力愈大，片劑過硬，難以崩解。 表面活性劑： 潤滑劑 粘合劑：粘合力越大，片劑崩解時(shí)間越長。一般而言，粘合劑的粘度強(qiáng)弱順序?yàn)?；?dòng)物膠（如明膠）樹膠（如阿拉伯膠）糖漿淀粉漿。

6、 崩解劑：就目前國內(nèi)現(xiàn)有的崩解劑品種而言，一般認(rèn)為低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和羧甲基淀粉鈉（CMSNa）的崩解效果較好， 片劑貯存條件 片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格，這將使片劑難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效， 因?yàn)槠瑒┛诜?，必須?jīng)過崩解、溶出、吸收等幾個(gè)過程，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生問題都將影響藥物的實(shí)際療效。 對于片劑和多數(shù)固體劑型（如散劑、膠 囊 劑 等 ） 來 說 ， 可 用 N o y e s Whitney方程可說明劑型中藥物溶出的規(guī)律。NoyesWhitney方程的形式是： dC/dt= kSCs （4-1）dC/dt溶出速度溶出速度K-溶出速

7、度常數(shù)溶出速度常數(shù)S溶出質(zhì)點(diǎn)暴露于介質(zhì)的表面積溶出質(zhì)點(diǎn)暴露于介質(zhì)的表面積Cs-藥物的溶解度藥物的溶解度可采用藥物微粉化的方法來增加表面積S，從而加快藥物的溶出速度。制備研磨混合物制成固體分散物吸附于“載體”后壓片難溶性藥物增加溶出速度的主要手段思考題思考題: Glibenclamide 為一水難溶性藥物為一水難溶性藥物,在作成固在作成固體片劑的考慮因素體片劑的考慮因素. Glyburide is a white to off-white crystalline compound with a molecular formula of C23H28ClN3O5S and a molecular

8、weight of 494.01. The glyburide used in GLUCOVANCE has a particle size distribution of 25% undersize value not more than 6 m, 50% undersize value not more than 7-10 m, and 75% undersize value not more than 21 m.In addition, each tablet contains the following inactive ingredients: microcrystalline ce

9、llulose, povidone, croscarmellose sodium, and magnesium stearate. The tablets are film coated, which provides color differentiation. 混合不均勻 可溶性成份在顆粒之間的遷移也是導(dǎo)致含量不均的重要因素。 對小劑量藥物的工藝選擇不當(dāng)。 包衣的目的和種類 控制藥物在胃腸道的釋放部位， 控制藥物在胃腸道中的釋放速度 掩蓋苦味或不良?xì)馕?防潮、避光，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性。 防止藥物的配伍變化。 改善片劑的外觀。 糖衣和薄膜衣， 其中薄膜衣又分為：胃溶型和腸溶型兩種。

10、無論包制何種衣膜，都要求片芯具有適當(dāng)?shù)挠捕?，以免在包衣過程中破碎或缺損。 同時(shí)也要求片芯具有適宜的厚度與弧度，以免片劑互相粘連或衣層在邊緣部斷裂。 包衣鍋包衣法， 它是一種最經(jīng)典而又最常用的包衣方法，其中包括普通鍋包衣法（普通滾轉(zhuǎn)包衣法） 和改進(jìn)的埋管包衣法及高效包衣鍋法 1糖衣 包隔離層 其目的是為了形成一層不透水的屏障，防止糖漿中的水分浸入片芯。 可供選用的包衣材料有：10%的玉米沅乙醇溶液、15%20%的蟲膠乙醇溶液、10%的鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）乙醇溶液以及10%15%的明膠漿或30%35%的阿拉伯膠漿一般包3層5層。 包粉衣層 為了盡快消除片劑的棱角，多采用交替加入糖漿和滑石

11、粉的辦法，在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層。 操作時(shí)一般采用高濃度的糖漿（重復(fù)以上操作15次l8次，直到片劑的棱角消失。 包糖衣層 粉衣層的片子表面比較粗糙、疏松，因此應(yīng)再包糖衣層使其表面光滑平整、細(xì)膩堅(jiān)實(shí)。 操作要點(diǎn)是加入稍稀的糖漿，逐次減少用量（濕潤片面即可），在低溫（40）下緩緩吹風(fēng)干燥，一般約包制10層15層。 包有色糖衣層 包有色糖衣層與上述包糖衣層的工序完全相同，目的是為了片劑的美觀和便于識別，區(qū)別僅在于在糖漿中添加了食用色素。 每次加入的有色糖漿中色素的濃度應(yīng)由淺到深，以免產(chǎn)生花斑，一般約需包制8層15層。 打光 其目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。 一般用四川產(chǎn)的米心蠟

12、，常稱為川蠟； 用前需精制，即加熱至80100熔化后過10O目篩，去除懸浮雜質(zhì)，并摻入2%的硅油混勻，冷卻后刨成80目的細(xì)粉使用，每萬片約用3 kg5kg。 薄膜衣的材料主要分為胃溶型、腸溶型和水不溶型三大類:胃溶型 （1）胃溶型 即在胃中能溶解的一些高分子材料，適用于一般的片劑薄膜包衣 羥丙基甲基纖維素（HPMC） 羥丙基纖維素（HPC） 丙烯酸樹脂VI號 本品是丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物 聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 鄰苯二甲酸醋酸纖維素CAP） 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP） 鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP） ） 苯乙烯馬來酸共聚（StyMA） 丙烯酸樹脂（甲基丙烯酸與甲基丙烯酸

13、甲酯的共聚物Eudragit L）: 腸溶型號 腸溶型號 腸溶型號 乙基纖維素 醋酸纖維素 （一）外觀性狀 （二）片重差異 （三）硬度和脆碎度 （四）崩解度 （五）溶出度或釋放度 （六）含量均勻度 硝 苯 地 平 片 Xiaobendiping Pian Nifedipine Tablets 本品含硝苯地平(C17H18N2O6)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%110.0。 【性狀】本品為糖衣片，除去糖衣后顯黃色。 【鑒別】(1)取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于硝苯地平50mg），加丙酮3ml，振搖提取，放置后，取上清液，照硝苯地平項(xiàng)下的鑒別(1)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。(2)取含量測定項(xiàng)下的溶液，照硝苯地平項(xiàng)

14、下的鑒別(2)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的結(jié)果。 【檢查】有關(guān)物質(zhì)避光操作。 取本品的細(xì)粉適量，加甲醇使成每1ml中含硝苯地平1mg的溶液，振搖，離心，取上清液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量，加甲醇制成每1ml中含0.2mg的溶液，作為供試品溶液。照硝苯地平項(xiàng)下的方法，自“取硝苯地平有關(guān)雜質(zhì)對照品A和B各10mg”起，依法檢查。按外標(biāo)法，以峰面積計(jì)算出各雜質(zhì)量；雜質(zhì)A和B以外的雜質(zhì)，以對照品溶液中硝苯地平峰計(jì)，小于硝苯地平峰面積10%以下的雜質(zhì)峰忽略不計(jì)。各雜質(zhì)量均不得大于2.0%，其總量不得大于3.0%。 溶出度避光操作。 取本品，照溶出度測定法(附錄 C第二法)，以0.25%十二烷基硫酸鈉溶液

15、900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)60分鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過，濾液作為供試品溶液；另精密量取硝苯地平對照品適量，加同一溶劑定量稀釋成每1ml中含10g的溶液，作為對照品溶液。照有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的方法，取上述兩種溶液各20l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法，以峰面積計(jì)算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的65%，應(yīng)符合規(guī)定。 含量均勻度避光操作。 取本品1片，除去糖衣后，置乳缽中，研細(xì)，加氯仿2ml研磨，用無水乙醇分次轉(zhuǎn)移至50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液5ml（10mg規(guī)格）或10ml（5mg規(guī)格），置25ml量瓶中，用無水乙醇

16、稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄 A），在333nm的波長處測定吸收度，按C17H18N2O6的吸收系數(shù)（）為140計(jì)算含量，應(yīng)符合規(guī)定（附錄 E）。 其他除崩解時(shí)限應(yīng)在30分鐘內(nèi)完全崩解外，應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄 A）。 【含量測定】避光操作。取本品20片，除去糖衣后，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于硝苯地平30mg），置乳缽中，加氯仿2ml研磨，用無水乙醇分次定量轉(zhuǎn)移至100ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄 A），在333nm的波長處測定吸收度，按C17H18N2O6的

17、吸收系數(shù)（）為140計(jì)算，即得。 【類別】【貯藏】同硝苯地平。 【規(guī)格】(1)5mg(2)10mg片劑舉例片劑舉例Direct Compression TabletsDirect Compression Tablets diltiazem hydrochloride diltiazem hydrochlorideDiltiazem hydrochloride is a white to off-white crystalline powder with a bitter taste. It is soluble in water, methanol, and chloroform. It ha

18、s a molecular weight of 450.98. Each tablet of CARDIZEM contains 30 mg, 60 mg, 90 mg, or 120 mg diltiazem hydrochloride. Also contains: D&C Yellow #10 Aluminum Lake, Also contains: D&C Yellow #10 Aluminum Lake, FD&C Blue #1 Aluminum Lake (30 mg and 90 mg), hydroxypropyl methylcellulose,

19、lactose, magnesium stearate, methylparaben, microcrystalline cellulose, silicon dioxide and other ingredients. For oral administration.Film tablets PAXIL(paroxetine hydrochloride tablets) Paroxetine hydrochloride is an odorless, off-white powder, having a melting point range of 120 to 138C and a sol

20、ubility of 5.4 mg/mL in water. Each film-coated tablet contains paroxetine hydrochloride equivalent to paroxetine as follows:10 mg-yellow (scored); 20 mg-pink (scored); 30 mg-blue, 40 mg-green. Inactive ingredients consist of dibasic calcium phosphate dihydrate, hydroxypropyl methylcellulose, magnes

21、ium stearate, polyethylene glycols, polysorbate 80, sodium starch glycolate, titanium dioxide and one or more of the following: D&C Red No. 30, D&C Yellow No. 10, FD&C Blue No. 2, FD&C Yellow No. 6.Enteric tablets (Delayed-Release Tablets) (pantoprazole sodium)Pantoprazole sodium ses

22、quihydrate is a white to off-white crystalline powder and is racemic. Pantoprazole hasweakly basic and acidic properties. Pantoprazole sodium sesquihydrate is freely soluble in water, very slightly soluble in phosphate buffer at pH 7.4, and practically insoluble in n-hexane.The stability of the comp

23、ound in aqueous solution is pH-dependent. The rate of degradation increases with decreasing pH. At ambient temperature, the degradation half-life is approximately 2.8 hours at pH 5.0 and approximately 220 hours at pH 7.8.PROTONIX is supplied as a delayed-release tablet for oral administration. Each

24、delayed-release tablet contains 45.1 mg of pantoprazole sodium sesquihydrate (equivalent to 40 mg pantoprazole) with the following inactive ingredients: anhydrous sodium carbonate NF, mannitol USP, crospovidone NF, povidone USP, calcium stearate NF, hydroxypropyl methylcellulose USP, titanium dioxid

25、e USP, yellow iron oxide NF, propylene glycol USP, methacrylic acid copolymer NF, polysorbate 80 NF, sodium lauryl sulfate NF, and triethyl citrate NF.Effervescent tablets (ranitidine hydrochloride) EFFERdose The empirical formula is C13H22N4O3SHCl, representing a molecular weight of 350.87 Ranitidi

26、ne HCl is a white to pale yellow, granular substance that is soluble in water. It has a slightly bitter taste and sulfurlike odor.ZANTAC 25 EFFERdose Tablets for oral administration is an effervescent formulation of ranitidine that must be dissolved in water before use. Each individual tablet contai

27、ns 28 mg of ranitidine HCl equivalent to 25 mg of ranitidine and the following inactive ingredients: aspartame, monosodium citrate anhydrous, povidone, and sodium bicarbonate. Each tablet also contains sodium benzoate. The total sodium content of each tablet is 30.52 mg (1.33 mEq) per 25 mg of ranitidine. Chewable tabletsMultilayer tablets (aspirin/extended-release dipyridamoleaspirin/extended-release dipyridamole)AGGRENOX (aspirin/exten