COX-2抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用

1、HarperJ Am Geriat Soc 1988;36:1047KehletBr J Anaesth 1997;78:606EPPGE2NaV1.8TTx-阻斷阻斷鈉離子通道鈉離子通道組織損傷組織損傷COX-2表達上調(diào)表達上調(diào)PBK受體受體TRPV1ATP5-HTH+P痛閾 -痛覺過敏區(qū)域超過損傷范圍去除疼痛刺激后疼痛持續(xù)存在抑制中間神經(jīng)元抑制中間神經(jīng)元活動依賴性過程活動依賴性過程中間神經(jīng)元功能中間神經(jīng)元功能 興奮性興奮性 釋放神經(jīng)遞質(zhì)釋放神經(jīng)遞質(zhì) 背角神經(jīng)元生理改變背角神經(jīng)元生理改變活動性閾值活動性閾值 反應(yīng)性反應(yīng)性 背角神經(jīng)元背角神經(jīng)元C纖維纖維AMPANMDACa+SP谷氨酸鹽谷氨酸

2、鹽GABA甘氨酸甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2() 甘氨酸門控甘氨酸門控氯離子通道氯離子通道C-Fos,NO,誘導誘導COX-2u 神經(jīng)元能鑒別并傳導傷害性疼痛，證實了其神經(jīng)元能鑒別并傳導傷害性疼痛，證實了其“可塑性可塑性” 改變功能或化學結(jié)構(gòu)改變功能或化學結(jié)構(gòu) 提高對反復疼痛刺激的反應(yīng)度提高對反復疼痛刺激的反應(yīng)度 提高對傷害性感受的靈敏度提高對傷害性感受的靈敏度疼痛強度疼痛強度10 8 6 4 2 0正常疼痛感受曲線正常疼痛感受曲線刺激強度刺激強度痛覺過敏痛覺過敏 痛覺過敏：對傷害性痛覺過敏：對傷害性性刺激的敏感性增強性刺激的敏感性增強痛覺異常：非疼痛性

3、痛覺異常：非疼痛性刺激誘發(fā)疼痛感受刺激誘發(fā)疼痛感受痛覺異常痛覺異常損傷損傷生理刺激生理刺激結(jié)構(gòu)型結(jié)構(gòu)型COX-1TXA2PGI2PGE2內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定炎癥刺激炎癥刺激誘導型誘導型COX-2PGI2 PGE2炎癥炎癥 小腸小腸血小板血小板胃胃腎腎巨噬細胞巨噬細胞白細胞白細胞成纖維細胞成纖維細胞內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞COX-1與與COX-2的生理與病理作用的生理與病理作用血凝塊血凝塊胃保護胃保護腎功能腎功能疼痛、發(fā)熱、腫脹疼痛、發(fā)熱、腫脹EPPGE2NaV1.8TTx-阻斷阻斷鈉離子通道鈉離子通道組織損傷組織損傷COX-2表達上調(diào)表達上調(diào)PBK受體受體TRPV1ATP5-HTH+P痛閾 -痛覺過敏

4、區(qū)域超過損傷范圍去除疼痛刺激后疼痛持續(xù)存在COX-2抑制劑阻斷/削弱外周痛覺超敏抑制中間神經(jīng)元抑制中間神經(jīng)元活動依賴性過程活動依賴性過程中間神經(jīng)元功能中間神經(jīng)元功能 興奮性興奮性 釋放神經(jīng)遞質(zhì)釋放神經(jīng)遞質(zhì) 背角神經(jīng)元生理改變背角神經(jīng)元生理改變活動性閾值活動性閾值 反應(yīng)性反應(yīng)性 背角神經(jīng)元背角神經(jīng)元C纖維纖維AMPANMDACa+SP谷氨酸鹽谷氨酸鹽GABA甘氨酸甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2() 甘氨酸門控甘氨酸門控氯離子通道氯離子通道C-Fos,NO,誘導誘導COX-2COX-2抑制劑抑制劑帕瑞昔布鈉，注射用伐地昔布前體帕瑞昔布鈉，注射用伐地昔布前體ON

5、SO2NCH 3COCH 2 C H 3Na+ONSO2NH2CH3活性羥基化代謝產(chǎn)物伐地昔布伐地昔布(活性成份活性成份)磺胺葡萄糖醇水解水解帕瑞昔布帕瑞昔布 (前體藥物前體藥物)磺胺葡萄糖醛酸肝臟酶肝臟酶磺胺葡萄糖醛酸化CYP 3A4 CYP 2C9手術(shù)開始后時間手術(shù)開始后時間(min)腦脊液腦脊液PGE2水平水平(pg/mL)Rueben S. et al, Anesthesiology 2006注射給藥注射給藥安慰劑安慰劑酮硌酸酮硌酸帕瑞昔布帕瑞昔布術(shù)后術(shù)后1小時小時口外科術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)口外科術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)疼痛強度差別平均值疼痛強度差別平均值子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)嗎啡嗎啡4

6、mg IV(n=42)疼痛強度差別平均值024681012141622240123安慰劑安慰劑(n=42)帕瑞昔布帕瑞昔布20 mgIV(n=39)帕瑞昔布帕瑞昔布40 mgIV(n=38)酮咯酸酮咯酸30mg IV(n=41)1.Snabes MC et al. ACOG. 2005.2.Data on file. Clinical Study 068, January 15, 2004. Pfizer Inc., New York, NY. 安慰劑安慰劑+阿片類藥物阿片類藥物PRN(n=200/194,第第2/3天天)帕瑞昔布帕瑞昔布20mg IV bid+阿片類藥物阿片類藥物PRN(n=

7、211/204, 第第2/3天天)總疼痛強度平均值總疼痛強度平均值01020304050第第2天天第第3天天P0.001P0.001Barton SF, et al. Anesthesiology. 2002;97:310*P0.05 vs 嗎啡嗎啡4mg IV帕瑞昔布帕瑞昔布40mg IV(n=38)酮咯酸酮咯酸30mg IV(n=41)嗎啡嗎啡4mg IV(n=42)安慰劑安慰劑(n=42)給藥后時間給藥后時間(hs)-0.4-0.20.00.20.40.60.81.01.21.40.50.7511.52345678101216240*總疼痛強度差別平均值 *P0.05 治療組治療組vs安

8、慰劑安慰劑 P0.05 特耐特耐/丙帕他莫丙帕他莫vs單用丙帕他莫單用丙帕他莫 IIP0.05 特耐特耐vs丙帕他莫丙帕他莫手術(shù)后時間手術(shù)后時間(hs)Camu et al, ESA 2006全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)(靜息痛靜息痛)疼痛強度平均值疼痛強度平均值(VAS)(mm)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48*II*II*II*IIIIIIII*403020100帕瑞昔布帕瑞昔布(n=72) 帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫(n=72)丙帕他莫丙帕他莫(n=71)安慰劑安慰劑(n=38)*P=0.02帕瑞昔布帕瑞昔布vs安慰劑安慰劑

9、#P0.001帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs安慰劑安慰劑 P=0.002帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs丙帕他莫丙帕他莫Delvaux et al, 2004#*丙帕他莫組丙帕他莫組(n=71)帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫組丙帕他莫組(n=70)安慰劑組安慰劑組(n=38)0510152025303540455055疼痛強度疼痛強度VAS評分評分(mm)帕瑞昔布組帕瑞昔布組(n=71)Delvaux et al, 2004*P0.001(帕瑞昔布帕瑞昔布vs安慰劑安慰劑,帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs安慰劑安慰劑,帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs丙帕他莫丙帕他莫)*P

10、0.02 (丙帕他莫丙帕他莫vs安慰劑安慰劑)0102030405060嗎啡消耗量嗎啡消耗量(mg)丙帕他莫組丙帕他莫組(n=71)帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫組丙帕他莫組(n=70)安慰劑組安慰劑組(n=38)帕瑞昔布組帕瑞昔布組(n=71)44%*30%*59%*-*與未應(yīng)用帕瑞昔布組對照與未應(yīng)用帕瑞昔布組對照降低阿片類藥物用量的臨床益處降低阿片類藥物用量的臨床益處v 胃腸道：減少術(shù)后惡心/嘔吐發(fā)生率，盡早恢復胃腸道功能（減少腸梗阻）v 神經(jīng)系統(tǒng): 降低過度鎮(zhèn)靜發(fā)生率，提高睡眠質(zhì)量（REM），降低疲勞感v 呼吸系統(tǒng): 縮短低氧飽和度時間（血氧濃度更高），無呼吸抑制1Stoltz RR et

11、al. Am J Gastroenterol. 2002;97:65-7.2Harris SI et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38:575580.3Data on file. DYNASTAT Integrated Summary of Safety Information. August 26, 2000. Pfizer Inc., New York, NY. 三項三項7天研究薈萃分析數(shù)據(jù)天研究薈萃分析數(shù)據(jù)1-3P.05 vs placebo.IIP.05 vs Parecoxib 40 mg bid.P.05 vs Parecoxib 20 mg bi

12、d.內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率 (%)40 200安慰劑 帕瑞昔布 帕瑞昔布 酮硌酸 酮硌酸 萘普生 20 mg IV 40 mg IV 15 mg qid 30 mg qid 500 mg PO bid0/1151/427/312%0%23%33%17%27/817/410/700%膠囊內(nèi)窺鏡膠囊內(nèi)窺鏡u 應(yīng)用應(yīng)用COX-2抑制劑較非選擇性抑制劑較非選擇性NSAIDs檢測到檢測到的小腸損傷或潰瘍更少的小腸損傷或潰瘍更少Given 膠囊膠囊侵蝕侵蝕粘膜中斷粘膜中斷 * *P 0.001萘普生萘普生+奧美拉唑奧美拉唑 vs 安慰劑安慰劑萘普生萘普生500mg bid奧美拉唑奧美拉唑20mg

13、(n=111) *P 0.001塞來昔布塞來昔布vs萘普生萘普生+奧美拉唑奧美拉唑P = 0.042塞來昔布塞來昔布 vs 安慰劑安慰劑塞來昔布塞來昔布200mg bid(n=115)安慰劑安慰劑(n=113)0123小腸粘膜損傷患者平均數(shù)小腸粘膜損傷患者平均數(shù) 0.32*0.112.97*Goldstein J.L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005健康受試者健康受試者, 治療時間治療時間2周周1Noveck RJ et al. Clin Drug Invest. 2001;21:465-476. 2Data on file. Clinical Study 027. February 25, 2000. Pfizer Inc., New York, NY. *P.001 for ketorolac vs placebo.Platelet Aggregation Percentage (Mean)Parecoxib 40 mg bid IV (n=15)ketorolac 30 mg qid IV (n=15)placebo (n=15