綜述-pH敏感雙親性聚合物

1、pH敏感雙親性聚合物的研究進展pH敏感雙親性聚合物的研究進展摘要：pH敏感雙親性聚合物由于具有多種潛在的用途而引起廣泛關(guān)注。本文綜述了pH敏感雙親性聚合物的概念，組成，分類，合成方法以及在藥物輸送中的應用，并對其發(fā)展趨勢進行了展望。關(guān)鍵詞：pH敏感；雙親性；聚合物；共聚物；膠束；脂質(zhì)體；納米粒兩親性聚合物是指同一高分子中同時具有對兩種性質(zhì)不同的相(如水相與油相，兩種油相，兩種不相容的固相等)皆有親和性的聚合物。pH敏感性聚合物是其溶液相態(tài)能隨環(huán)境pH、離子強度變化的聚合物。已有理論研究結(jié)果表明，聚合物分子內(nèi)及分子間交聯(lián)作用力可以分為以下幾種:氫鍵、范德華力、靜電作用和疏水作用力1。在pH響應體

2、系中四種作用力共同起作用引發(fā)pH敏感性，其中離子間作用力起主要作用，其它三種作用力起到相互影響、相互制約的作用。一般來說，具有pH響應性的高分子中含有弱酸性(弱堿性)基團，隨著介質(zhì)pH值、離子強度改變，這些基團發(fā)生電離，造成聚合物內(nèi)外離子濃度改變，并導致大分子鏈段間氫鍵的解離，引起體相分子構(gòu)型或溶解度的改變。1pH敏感雙親性聚合物的分類pH敏感雙親性聚合物有兩大類：一是聚合物中包含弱酸、弱堿基團和聚電解質(zhì)的化合物；二是聚合物中有能在酸性條件下水解的連接段2。1.1包含有可離子化的弱酸、弱堿基團的聚合物和聚電解質(zhì)化合物羧基是典型的弱有機酸聚合物取代基。這一類可在較低pH下接受質(zhì)子并在中性和較高p

3、H下放出質(zhì)子，如聚丙烯酸(PAA)或聚甲基丙烯酸（PMAA）。弱有機堿聚合物如聚(4-乙烯基吡啶)在較高pH下接受質(zhì)子，在較低pH下放質(zhì)子，如聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲氨基)乙酯(PDMAEMA)，側(cè)基帶有取代氨基，因而在中性或酸性條件下可獲得質(zhì)子3,4。藥物載體在酸性或堿性條件下，聚合物中pH敏感基團會水解斷裂或極性發(fā)生變化，使得聚合物納米粒子破裂，同時負載其中的藥物會被釋放出來5-7，釋放過程中沒有藥物和載體之間沒有化學鍵的變化。Armes等8制備了聚2-(二甲基胺基)甲基丙烯酸乙酯-聚2-(二乙基胺基)甲基丙烯酸乙酯(DMAEMA-DEAEMA)，DMAEMA-聚2-(N-嗎啉)甲

4、基丙烯酸乙酯(DMAEMA-MEMA)9，PEO-b-DMAEMA10和PEO-DMAEMA-DEAEMA11等具有三級胺的兩親性嵌段共聚物。由于含有三級胺，這些共聚物在形成膠束時表現(xiàn)出明顯的pH依賴性。它們的轉(zhuǎn)相pH值由于嵌段憎水性和所含胺基的pKb不同而略有差別，但是都在6-7的范圍內(nèi)。一個典型的由聚陽離子電解質(zhì)和聚陰離子電解質(zhì)組成的pH敏感兩性離子嵌段雙親性聚合物例子是，Tam等12通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法(ATRP)獲得了具有pH響應的PMAA-b-PDEAEMA嵌段共聚物。PDEAEMA是一種弱堿，具有疏水性，在酸性介質(zhì)中質(zhì)子化形成親水性基團-N+H(CZHS)；而PMAA是一種弱酸

5、，在堿性介質(zhì)中產(chǎn)生親水性-COO-，使聚合物變得可溶。氫核磁共振和動態(tài)光散射研究證明，Ph=12時，聚合物形成以PDEAEMA為核、PMAA為花冠的膠束結(jié)構(gòu)；而pH=3時，則形成以PMAA為核PEDEAEMA為花冠的膠束結(jié)構(gòu)。說明PMAA-b-PDEAEMA共聚物在不同的pH介質(zhì)中可以形成可逆膠束結(jié)構(gòu)。1.2有能在酸性條件下水解的連接段的聚合物酸敏感連接段是指在堿性條件下穩(wěn)定，在弱酸性條件下能夠較快水解的分子或基團，包括順烏頭酰胺、腙鍵、原甲酸酯、縮醛和亞胺鍵等。聚合物的親水段和疏水段或者聚合物和藥物間用這些酸敏感段連接，就可以制備成對酸敏感的聚合物。在酸性水溶液中連接段水解斷裂，破壞了聚合物

6、的結(jié)構(gòu)，藥物也就釋放出來。在藥物輸送系統(tǒng)中，將抗癌藥物與聚合物直接通過酸性敏感的化學鍵相連，得到的高分子抗癌藥物到達腫瘤組織后，受到酸性刺激后小分子藥物會釋放出來，從而達到緩釋的作用13,14。Frechet等15將疏水性三甲氧基苯基通過環(huán)狀縮醛結(jié)構(gòu)連接到聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物的側(cè)基上或含聚乙二醇(PEO)的嵌段型樹枝狀分子外圍，得到了酸敏感兩親性共聚物并制備了一類新型酸敏感高分子膠束，并考察了該類膠束用于阿霉素的控制釋放行為。原酸酯是一類在堿性或中性環(huán)境中較穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生水解的有機官能團，作為酸裂解型連接基團被用于制備pH敏感的脂類化合物。黃瀟楠等16通過ATRP方法合成了

7、一類酸敏感兩親性嵌段共聚物，其中，親水段為PEO，疏水段為含原酸酯側(cè)基的聚甲基丙烯酸酯衍生物。疏水段長度可通過改變投料比進行調(diào)控。由這類共聚物形成的膠束狀聚集體在中性水溶液中比較穩(wěn)定，但在弱酸條件下隨原酸酯側(cè)基的水解，產(chǎn)生親水性羥基，使聚集體疏水核的親水性增加，導致聚集體膨脹或解散。該類膠束狀聚集體可用作酸敏感型疏水藥物載體，在腫瘤治療或細胞內(nèi)給藥方面發(fā)揮作用。李紅霞等17以羧甲基殼聚糖為原料，在其2-NH2上引入pH敏感的亞胺鍵，合成兩親性的羧甲基殼聚糖希夫堿衍生物（N-辛基-N-亞胺基-O-羧甲基殼聚糖衍生物）。這種pH敏感高分子材料形成的膠束在血液的中性條件下穩(wěn)定，而在酸性較強的內(nèi)含體中

8、發(fā)生水解，膠束被破壞，釋放出藥物，達到提高治療藥物胞內(nèi)濃度的目的，從而實現(xiàn)腫瘤治療的有效性和安全性。2pH敏感雙親性聚合物的合成方法2.1可控/活性自由基聚合為實現(xiàn)自由基聚合和活性離子聚合的優(yōu)勢互補，可控/活性自由基聚合(如ATRP或RAFT)已應用于合成環(huán)境敏感高聚物，用這樣的技術(shù)合成的高聚物具有較窄的相對分子質(zhì)量分布且聚合過程中活性基本保持不變?；钚宰杂苫酆系膸追N最重要、最有效的方法包括引發(fā)轉(zhuǎn)移終止劑法、氮氧自由基控制的穩(wěn)定自由基方式聚合S(FRP)、原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)以及可逆加成-裂解鏈轉(zhuǎn)移聚合(RAFT)。其中ATRP方法速度快，反應溫度適中，適用單體范圍廣，甚至可以在少

9、量氧存在下進行，分子設(shè)計能力強是現(xiàn)有其他活性聚合方法無法比擬的。Jing Fung Tan等18用原子轉(zhuǎn)移自由基法（ATRP）合成了PMMA-Based 多星聚合物P4-12，合成的pH敏感雙親性多星聚合物可以增強載體粒子的pH響應，同時聚合物的兩親性賦予了它自組裝的特性。Schilli等19用可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合法（RAFT）合成了聚（N-異丙基丙烯酰胺）-嵌段-聚（丙烯酸）共聚物（PNIPAAm-b-PAA），該聚合物在pH4.5時形成大的聚結(jié)，但是在pH5-7時形成膠束。這種pH敏感膠束可以應用于腫瘤，炎性組織或者內(nèi)含體腔室的給藥系統(tǒng)?？赡鏀嗔焰溵D(zhuǎn)移聚合法(RAFT)比ATRP聚合法發(fā)

10、現(xiàn)的晚，但發(fā)展非常迅速，是一種不含金屬離子的新型活性可控自由基聚合。RAFT適用的單體多，凡是能用于自由基聚合的單體都能進行RAFT聚合，但是由于自由基之間容易發(fā)生中止反應，且鏈增長速度比鏈引發(fā)快，導致共聚物分子量分布較寬。2.2開環(huán)聚合（ROP）合成法開環(huán)聚合是環(huán)狀化合物單體經(jīng)過開環(huán)加成轉(zhuǎn)變?yōu)榫€型聚合物的反應，也是合成兩親性聚合物的一種優(yōu)異的方法，PEG是生物相容性好，F(xiàn)DA認證的生物材料，因此在合成生物材料方面應用較廣，尤其是在制備兩親性聚合物方面。PEG的端羥基可以引發(fā)很多環(huán)狀單體開環(huán)聚合（如：己內(nèi)酯、丙交酯、環(huán)狀碳酸酯等）。2.3自由基法與ROP聯(lián)用合成法自由基法和ROP的聯(lián)用可以合成

11、各種結(jié)構(gòu)新穎的聚合物，主要是由于使用于這種合成方法的單體，更為廣泛。因此，合成新穎的引發(fā)劑是聚合物分子設(shè)計的關(guān)鍵。目前，已合成出兩臂引發(fā)劑、三臂的引發(fā)劑及多臂的引發(fā)劑。Jian HZ等20用開環(huán)聚合法（ROP）和可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合法（RAFT）合成了星形聚（ -己內(nèi)酯）- b -聚（2-（二甲氨基）乙酯 (HPs-Star-PCL-b-PDMAEMA) 。星形聚（-己內(nèi)酯） (HPs-Star-PCL) 在超支化聚酯為引發(fā)劑和錫-2-乙基己酸為催化劑作用下，由-己內(nèi)酯（CL）本體聚合而成。利用HPs-Star-PCL和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的酯化反應，制備HPs-star-PCL-RAF

12、T。通過2-（二甲氨基）乙基甲基丙烯酸（DMAEMA）的RAFT聚甲基化反應合成星形兩親性嵌段共聚物HPs-Star-PCL-b-PDMAEMA。制備的兩親性嵌段共聚物有溫度和pH雙敏感性質(zhì)。3pH敏感雙親性聚合物藥物和基因輸送中的應用病理組織（例如發(fā)炎，感染，腫瘤組織）與正常組織的pH明顯不同。感染，原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤的部位的pH都低于正常組織。文獻21報道，發(fā)生炎癥60 h后，發(fā)炎組織的局部pH從原來正常情況下的7.4降低到6.5。大多數(shù)實體瘤的pH值（<6.5）都低于周圍正常組織（pH 7.5）。細胞中的細胞質(zhì)，核內(nèi)體，溶酶體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，高爾基體，線粒體及細胞核都保持各自獨特的pH值，

13、pH值的范圍從4.5（溶酶體）到8.0（線粒體）。給出這些pH梯度后，pKa在5.08.0之間的具有藥理活性的化合物的理化性質(zhì)將會發(fā)生很大改變。pH-敏感給藥系統(tǒng)可以利用生物體的這一性質(zhì)來達到緩控釋和靶向給藥的目的。表1-1中列舉了人體不同器官和細胞區(qū)室的pH值。表 1-1所示，人體不同器官和細胞區(qū)室的 pH 值Tissue/cellular compartmentpHBlood7.35-7.45Stomach1.0-3.0Duodenum4.8-8.2Colon7.0-7.5Early endosome6.0-6.5Late endosome5.0-6.0Lysosome4.5-5.0Gol

14、gi6.4Tumor,extracellular7.2-6.5pH-敏感型制劑已有很多類型，本文主要介紹pH-敏感雙親性聚合物納米粒，聚合物-藥物共軛體系，脂質(zhì)體，膠束及高分子囊泡。3.1pH敏感兩親性聚合物納米載體利用pH敏感兩親性聚合物納米載體傳遞藥物和基因，在具有特定pH的組織、細胞或者細胞亞結(jié)構(gòu)中釋放藥物或基因，達到定點治療或者提高基因藥物的轉(zhuǎn)染率的目的。納米粒子具有兩親性的核殼結(jié)構(gòu)，藥物被包裹在疏水的核部，親水的外殼具有良好的水溶性，有利于載體在體液環(huán)境中進行輸送和釋放。Xu-Li Wang等22用原位功能化可聚合的pH敏感雙親性表面活性劑的N -（1-氨乙基）-N -（油酸-半胱氨

15、酰-氯苯吡醇胺-1-氨乙基）丙酰胺（EHCO）和siRNA自組裝制備納米粒。EHCO具有pH敏感兩親性，在內(nèi)含體-溶酶體的pH（5.0-6.0）下，能夠誘導內(nèi)含體-溶酶體膜被破壞，并促進siRNA在納米粒子內(nèi)化后從內(nèi)含體-溶酶體中逃逸。EHCO在內(nèi)含體-溶酶體pH值的范圍內(nèi)具有較高的溶血活性，證明了其具有較高的siRNA遞送效率。EHCO兩個聚合的硫酯之間形成二硫鍵，它和siRNA通過電荷作用力形成穩(wěn)定的納米粒子，它表面具有的一些可質(zhì)子化的氨基在較低的pH下使EHCO具有雙親性，從而破壞細胞亞器膜結(jié)構(gòu)，促進藥物的釋放。此外，pH-敏感型的聚合物構(gòu)成的納米載體已經(jīng)應用于抗癌藥物的給藥系統(tǒng)。3.2

16、pH敏感兩親性聚合物-藥物共軛系統(tǒng)利用腫瘤組織的微酸性，可以將抗癌藥物與pH敏感兩親性聚合物共軛，藥物和聚合物之間的酸敏感基團的存在，使藥物既能在腫瘤細胞外相對酸性的環(huán)境下釋放，也可以在內(nèi)吞之后的內(nèi)含體或者溶酶體里釋放。Mani Prabaharan等23合成了基于雙親性超支化共聚物的葉酸共軛單分子層膠束H40-聚（L-天冬氨酸-阿霉素）-b-聚（乙二醇）/葉酸共軛-聚（乙二醇）(H40-P(LA-DOX)-b-PEG-OH/FA),作為抗腫瘤藥物的載體。其中，抗癌藥物阿霉素通過pH敏感的腙鍵共價結(jié)合到雙親性共聚物的疏水鏈段上，阿霉素從(H40-P(LA-DOX)-b-PEG-OH/FA)膠束

17、中的釋放曲線顯示出很強的pH依賴性，在酸性介質(zhì)中，阿霉素與膠束的腙鍵斷裂，從而增加了藥物在腫瘤組織的釋放。此外，研究顯示，與藥物共軛的膠束具有較好的穩(wěn)定性。因此，(H40-P(LA-DOX)-b-PEG-OH/FA)膠束有可能成為一種體內(nèi)靶向腫瘤細胞的穩(wěn)定的藥物載體。 3.3pH敏感兩親性聚合物脂質(zhì)體pH-敏感型脂質(zhì)體在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，而在細胞內(nèi)吞過程中，在核內(nèi)體中pH開始降低,所以設(shè)計合適的pH-敏感型脂質(zhì)體，可以使其到達溶酶體前將內(nèi)容物釋放到細胞中，從而保證藥物的活性。最近的研究主要集中于新的脂質(zhì)成分的構(gòu)建，即構(gòu)建某種pH-敏感聚合物的脂質(zhì)體或脂質(zhì)體表面添加修飾物使其具有pH-敏感性24

18、。 Cho等25人研究了一種pH-敏感型聚合物脂質(zhì)體，將生物活性藥物更有效的載入到細胞內(nèi)，提高療效，該脂質(zhì)體由甲基丙烯酸硬脂酰異丁烯酯共聚物、卵磷脂及膽固醇組成。該脂質(zhì)體在pH高于6條件下很穩(wěn)定，當pH為5時脂質(zhì)體表面有細微的裂縫，pH值一旦低于5，脂質(zhì)體完全破裂。利用共價鍵或?qū)χ|(zhì)體表面進行物理包衣連接上聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），可以增加表面親水性，延長脂質(zhì)體在血液循環(huán)中的滯留時間，從而使其在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的消除率達到最小。脂質(zhì)體長循環(huán)的性質(zhì)增強了脂質(zhì)體的通透性和保留性，對于腫瘤治療來說，在藥物或基因的被動靶向方面有更大的價值。有研究者已制備出PEG

19、修飾的長循環(huán)pH-敏感脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體是通過將PEG結(jié)合到pH-敏感型的末端烷基化的NIPAAm和甲基丙烯酸的共聚物上而制得的26。3.4pH敏感兩親性聚合物膠束給藥系統(tǒng)膠束由雙親性聚合物形成，是球形超分子納米組裝體，具有核保護的雙層結(jié)構(gòu)，粒徑在20100 nm之間，由于它自身獨特的性質(zhì)例如高溶解性、高載藥能力及低毒性，已被認為是具有相當大潛力的藥物載體。膠束粒徑小，高的水溶性，可以避免快速的腎臟消除和RES的攝取，從而增加在血液循環(huán)中的時間，被動累積在腫瘤組織。pH-敏感性膠束利用腫瘤組織的酸性卸載藥物以達到靶向給藥的一些途徑已有報道27。Jinyoung等28制備了pH-敏感的聚乙二醇-聚

20、（-氨基酸酯）聚合膠束，由親水的聚乙二醇殼和疏水的pH-敏感聚（-氨基酸酯）核組成。用邁克爾聚合反應合成聚乙二醇-聚（-氨基酸酯）兩親性共聚物，然后，通過控制親水段聚乙二醇和pH-敏感聚（-氨基酸酯）的摩爾比來調(diào)節(jié)pH-響應的物理化學性質(zhì)（如膠束-反膠束行為，臨界膠束濃度，平均膠束粒徑等）。聚（-氨基酸酯）具有pH敏感性是因為其中含有一個三級胺，pKb約為6.5。此外，所制備的pH-敏感膠束在腫瘤細胞（pH 6.8-7.2）時，顯示出敏銳的pH 依賴性的膠束-反膠束的轉(zhuǎn)變。給B16F10荷瘤小鼠注射載有阿霉素的pH敏感膠束，與游離的阿霉素相比較，前者顯著地抑制了腫瘤生長，并延長了荷瘤小鼠的生存

21、期。最近，在水溶液中能展現(xiàn)出各種形式的雙親水性嵌段共聚物已成為藥物傳遞的焦點。3.5pH敏感兩親性聚合物囊泡在藥物釋放領(lǐng)域，高分子囊泡作為一種藥物載體，而備受關(guān)注。為了實現(xiàn)對囊泡中藥物的可控釋放，通過引入環(huán)境響應高分子材料（如pH、溫度等），可制備具有環(huán)境響應能力的高分子囊泡29-31。目前，高分子聚集體一般是通過具有特殊微結(jié)構(gòu)的兩親聚合物(如兩親嵌段聚合物或兩親接枝聚合物)在選擇性溶劑中的自組裝得到的。 李振泉等32利用自由基聚合的鏈轉(zhuǎn)移反應，制備了以羧基為端基的聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM-COOH)，然后以該聚合物作為親水的側(cè)鏈，利用其羧端基和聚(4-乙烯基吡啶)(PVPy)疏

22、水主鏈上的吡啶基團間的相互作用，在共溶劑DMF中形成超分子兩親接枝聚合物體系，在上述體系中逐滴加入水可以使其通過自組裝形成高分子囊泡。通過控制PVPy與PNIPAM-COOH的質(zhì)量比在13之間，可以控制囊泡尺寸在130330 nm之間。由于囊泡中含有吡啶基團，因而該囊泡具有pH 敏感性。以日落黃為藥物模型，以這些pH 敏感性囊泡作為藥物載體，通過調(diào)節(jié)環(huán)境的pH 值可以實現(xiàn)對藥物的控制釋放。4結(jié)論及展望pH-敏感型雙親性聚合物，利用正常組織與病理組織的生理pH值的不同，靶向給藥于病灶部位，該給藥系統(tǒng)對疾病尤其是癌癥的治療，有明顯的優(yōu)勢。pH-敏感型兩親性聚合物將是一個很有希望的智能藥物載體。但目

23、前該技術(shù)組要處于實驗室階段，關(guān)于控釋機制、聚合物的選擇、毒理學等，以及如何將其產(chǎn)品化仍是這一領(lǐng)域研究人員共同面臨的挑戰(zhàn)。（1）目前可用于制備藥物載體的無毒、生物相容性好、可生物降解性質(zhì)的pH-敏感型雙親性聚合物有限，以及對這些聚合物的體內(nèi)代謝動力學還缺乏系統(tǒng)的研究，而這些恰恰是研究生物材料在醫(yī)學與生物學中的應用所必須首先解決的問題； （2）對聚合物進行適當靶向性的修飾，以滿足pH-敏感型雙親性聚合物制備的藥物載體在體內(nèi)長循環(huán)，靶向到病灶的需求；（3）在天然聚多糖（研究得最多的是透明質(zhì)酸、殼多糖和海藻酸鈉）和多肽的聚合物骨架上引入pH敏感的酸性或堿性基團，并對聚合物進行疏水修飾，從而得到生物可降

24、解的pH-敏感型雙親性聚合物是今后發(fā)展的趨勢；（4）優(yōu)化pH敏感性雙親性聚合物合成技術(shù)，向工業(yè)化發(fā)展。參考文獻1 limain F，Tanaka T，Kokufuta EVolume transition in gel driven by hydrogen hondingJNature，1991，349：4004022 E.R.Gillies, J.M.Fréchet. Development of acid-sensitive copolymer micelles for drug deliveryJ.Pure Appl.Chem, 2004, 76:12951307.3 Gala

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