由內(nèi)膜系統(tǒng)引起的疾病

1、由內(nèi)膜系統(tǒng)異常引起的疾病內(nèi)膜系統(tǒng)是真核細(xì)胞特有的結(jié)構(gòu)，主要包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體、溶酶體、各種轉(zhuǎn)運(yùn)小泡以及核膜和過(guò)氧化物酶體等功能結(jié)構(gòu)。 因?yàn)樗鼈兊哪な窍嗷チ鲃?dòng)的，處于動(dòng)態(tài)平衡， 在功能上也是相互 協(xié)同的。廣義上的內(nèi)膜系統(tǒng)概念也包括線粒體、葉綠體、過(guò)氧化物 酶體、細(xì)胞核等細(xì)胞內(nèi)所有膜結(jié)合的細(xì)胞器。功能：擴(kuò)大膜的總面積，為酶提供附著的支架，如脂肪代謝、氧化磷酸化相關(guān)的酶都結(jié)合在線粒體內(nèi)膜上；將細(xì)胞內(nèi)部區(qū)分為不 同的功能區(qū)域，保證各種生化反應(yīng)所需的獨(dú)特的環(huán)境。性質(zhì)：內(nèi)膜系統(tǒng)具有動(dòng)態(tài)性質(zhì)。雖然內(nèi)膜系統(tǒng)中各細(xì)胞器是一個(gè)個(gè)封閉的區(qū)室，并各具一套獨(dú)特的酶系，有著各自的功能，在分 布上有各自的空間。實(shí)際上

2、，內(nèi)膜系統(tǒng)中的結(jié)構(gòu)式不斷變化的，此 為內(nèi)膜系統(tǒng)的最大特點(diǎn)，動(dòng)態(tài)性質(zhì)。由內(nèi)膜系統(tǒng)異?？梢鹨韵录膊。阂弧?內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常阿爾茨海默病 (AD)阿爾茨海默病 (AD)是最常見(jiàn)的導(dǎo)致腦退化癥( 老年癡呆癥 ) ，影 響到數(shù)百萬(wàn)人的世界。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性遠(yuǎn)近的記憶力障礙、分析 判斷能力衰退、行為失常，甚至意識(shí)模糊等。該病的病理基礎(chǔ)特征 主要為大腦皮層存在廣泛范圍的淀粉樣斑和神經(jīng)原纖維的纏結(jié)。目前研究表明 AD形成和發(fā)展的原因：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能改變?nèi)鐑?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子構(gòu)象功能障礙， 使蛋白質(zhì)無(wú)法與輸送機(jī)制偶聯(lián) ，從而引發(fā)疾病。 AD的神經(jīng)病理特點(diǎn)包括細(xì)胞外的老年斑 (SP) 、細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)及選擇性的

3、大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞大量損傷和丟失。AB 的構(gòu)象改變與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激， ER應(yīng)激后的 UPR機(jī)制的激活是對(duì)細(xì)胞的保護(hù)反應(yīng)；過(guò)度的ER應(yīng)激或 ER應(yīng)激機(jī)制的異常與AD神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)，其實(shí)ER應(yīng)激 還與其他一些神經(jīng)元退行性疾病有關(guān)，如帕金森氏病等。雖然近年來(lái) ER應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其與AD關(guān)系的研究很多，但很多具體機(jī)制仍還需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，如IRE1 既參與 UPR也參與 ER應(yīng)激引起細(xì)胞凋亡的途徑， IRE1 在這兩種截然相反的途徑中怎樣起到協(xié)調(diào)作用的;PS1/2 基因突變均可導(dǎo)致 Ab 聚集，其中 ER應(yīng)激機(jī)制是否起到主導(dǎo)作 用； PS1/2 突變體通過(guò) ER應(yīng)激如何加速 AD的發(fā)生等。另外，如

4、何 有效調(diào)控具有保護(hù)作用的 UPR機(jī)制也是需要深入研究的一個(gè)重要方 面。通過(guò)對(duì)這些方面的認(rèn)識(shí)，可能為研究探索 AD發(fā)病機(jī)制和治療方案開(kāi)辟了新的思路。二、溶酶體異常1、矽肺硅沉著病又稱為矽肺，是塵肺中最為常見(jiàn)的一種類型，是最早被認(rèn)識(shí)的職業(yè)性肺病，見(jiàn)于有多年硅塵吸入史的患者?；颊咭蜷L(zhǎng)期吸入大量含有游離二氧化硅 ( 石英 ) 粉塵導(dǎo)致永久性肺組織瘢痕形成。嚴(yán)重時(shí)影響呼吸功能，喪失勞動(dòng)力?？煞譃樗侔l(fā)型和晚發(fā)型。矽肺 (silicosis)是以肺組織纖維化為主的疾病。矽結(jié)節(jié)形成是肺部纖維化最簡(jiǎn)單的形式 ，但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚 ，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在探索其發(fā)病機(jī)理方面做了大量的研究，現(xiàn)綜述如下。矽肺發(fā)病機(jī)制石英是

5、如何引起肺纖維化的 ，學(xué)者們?cè)岢鲞^(guò)多種假說(shuō) ，如機(jī)械刺激學(xué)說(shuō) ，化 學(xué)中毒學(xué)說(shuō)和硅酸聚合學(xué)說(shuō) ；近年又提出可表面活性學(xué)說(shuō)和免疫學(xué)說(shuō) ，但都難以圓 滿的解釋發(fā)病過(guò)程 ，現(xiàn)概括如下 ：(1) 石英顆粒表面的羥基活性基團(tuán)與肺泡巨噬細(xì)胞、多核白細(xì)胞等構(gòu)成氫鍵 , 產(chǎn)生氫的交換和電子傳遞 ，使細(xì)胞膜流動(dòng)性降低 ，通透性增高、進(jìn)而破裂。(2) 石英在粉碎過(guò)程中 ，硅氧鍵斷裂產(chǎn)生硅載自由基 ，于空氣中的 02, C02 水 或液體中水反應(yīng)生成自由基和過(guò)氧化氫。參與生物膜過(guò)氧化反應(yīng)，引起膜損傷。(3) 石英損害巨噬細(xì)胞膜 ，導(dǎo)致細(xì)胞膜上的 Na+-k+ATP酶和 Ca+-ATP酶失活， 線粒體和內(nèi)織網(wǎng)。 C

6、a+-ATP酶失活 , 鈣離子由細(xì)胞器釋放入胞漿 ，細(xì)胞外的鈣離子 大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) ，形成“鈣超載” ，導(dǎo)致細(xì)胞死亡、破裂。(4) 巨噬細(xì)胞受損后 ，釋放出多種細(xì)胞因子 ，包括白細(xì)胞介素 I 、腫瘤壞死因子、纖維粘聯(lián)蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等。這些因子參與刺激成纖維細(xì)胞增生或網(wǎng)織纖維及膠原纖維的合成。(5) 肺泡 I 型上皮細(xì)胞在石英的作用下 ，變性腫脹 , 崩解脫落 ，當(dāng)肺泡 U 型上皮細(xì)胞不能及時(shí)修補(bǔ)時(shí) ，基底膜受損松解 ，暴露間質(zhì) , 激活成纖維細(xì)胞增生。(6) 巨噬細(xì)胞功能改變及受損后 ，啟動(dòng)免疫系統(tǒng) ，形成抗原抗體復(fù)合物 ，沉淀在網(wǎng)狀纖維上 ，形成矽結(jié)節(jié)透明樣物質(zhì)。2 矽肺纖維化發(fā)生中的細(xì)

7、胞機(jī)制肺泡巨噬細(xì)胞是矽塵作用的主要靶細(xì)胞。 矽塵進(jìn)入肺泡后 ，肺泡巨噬細(xì)胞吞噬矽塵顆粒 ，細(xì)胞活化并產(chǎn)生大量炎性因子和致纖維化因子 ，如活性氧 (ROS)、活性氮(RNS)、脂多糖 (LPS) 、細(xì)胞因子 如白細(xì)胞介素 IL-1 、IL-2 、腫瘤壞死因子 a (TNF-a ) 、纖維粘連蛋白 (FN) 、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF- a ) 、趨化因子以及巨噬細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子等。近年來(lái)的研究表明 ，肺巨噬細(xì)胞除了通過(guò)分泌一系列生物活性介質(zhì)參 與矽肺纖維化外 ，其細(xì)胞凋亡在矽肺炎癥 / 纖維化發(fā)生發(fā)展中也具有重要的意義。 在矽肺病變?cè)缙?，肺巨噬細(xì)胞凋亡有利于清除受損細(xì)胞 ，消除炎癥 ，重塑肺組織

8、結(jié) 構(gòu)以及維持肺功能 ；但晚期階段 ，隨著巨噬細(xì)胞凋亡的增多 ，又不利于這一保護(hù)過(guò) 程。2、痛風(fēng)痛風(fēng)多發(fā)人體各部位，關(guān)節(jié)劇烈疼痛，痛不欲生的“痛”，很快1-7 天 痛像“風(fēng)”一樣吹過(guò)去了，所以叫“痛風(fēng)”。痛風(fēng)是長(zhǎng)期嘌呤代謝紊亂和( 或)尿酸排泄減少所引起的一組異質(zhì)性、代謝性疾病。痛風(fēng)的臨床特點(diǎn)為高尿酸血癥、反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石是沉積、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，累及腎臟引起慢性間質(zhì)性腎炎和腎結(jié)石等1。常并發(fā)心腦血管疾病而危及生命。好發(fā)男性, 絕經(jīng)期女性、 4050 歲為發(fā)病高峰。分原發(fā)性( 遺傳、酶缺陷等 ) 、繼發(fā)性 ( 慢 性溶血性貧血、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、各種腎病等) 。痛風(fēng)發(fā)病

9、的先決條件是高尿酸血癥 , 高尿酸C時(shí)血清中尿酸含量男性超過(guò)416 卩 mol/L(70mg/L);女 性超過(guò) 357 卩血癥是指 37mol/L(60mg/L) 1 。超過(guò)此濃度時(shí)尿酸鹽可沉積在組織中 ，造成痛風(fēng) 組織學(xué)改變。5%12的高尿酸血癥患者最終發(fā)展成為痛風(fēng) ，高尿酸血癥患者只有出 現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積、關(guān)節(jié)炎、腎病、腎結(jié)石等稱為痛風(fēng)。因此 ，高尿酸血癥是痛風(fēng) 最重要的生化基礎(chǔ)，其次尿酸鹽沉積引起炎性反應(yīng) ，現(xiàn)僅從以上兩方面闡述痛風(fēng)的 發(fā)病機(jī)制。3、高尿酸血癥( 1) 尿酸的生成尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物, 人體內(nèi)嘌呤有如下兩個(gè)來(lái)源。外源性：來(lái)源于食物 ，占體內(nèi)尿酸來(lái)源的 20%由于食物中

10、攝入的嘌呤在體內(nèi) 幾乎都轉(zhuǎn)變成尿酸 , 因此高嘌呤飲食可使血尿酸濃度增高 ；反之低嘌呤飲食可使血 尿酸濃度降低 , 但痛風(fēng)患者采用低嘌呤飲食或無(wú)嘌呤飲食 , 雖然可降低血尿酸但不 能完全糾正高尿酸血癥 ，因此高嘌呤飲食不是原發(fā)病因 ，而是痛風(fēng)誘發(fā)和加重的原 因。內(nèi)源性：占體內(nèi)尿酸來(lái)源的80%是體內(nèi)尿酸生成增多的首要因素。包括嘌呤生物合成增多和分解加速 ，可分為原發(fā)性尿酸生成增多和繼發(fā)性尿酸生成增多。原發(fā)性尿酸生成增多的主要因素是酶的缺陷 ，嘌呤代謝反饋調(diào)節(jié)及尿酸合成途徑見(jiàn)。酶缺陷的部位可能有 ：磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高。磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶的濃度或活性增高。次黃嗦呤- 鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)

11、移酶部分缺乏， 使鳥嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)轼B嘌呤核苷酸及次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤核苷酸減少, 以致對(duì)嘌呤代謝的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱。黃嘌呤氧化酶活性增加，以上這些酶的缺陷均可導(dǎo)致尿酸生成增多。上述酶缺陷的前3 項(xiàng)已證實(shí)可引起臨床痛風(fēng)，經(jīng)家系調(diào)查表明為性連鎖遺傳。繼發(fā)性尿酸生成增多 , 包括酶的缺陷、細(xì)胞轉(zhuǎn)換增加和嘌呤核苷酸分解加速細(xì)胞轉(zhuǎn)換增加常由血液病、惡性腫瘤、銀屑病等疾病導(dǎo)致體內(nèi)核酸合成和分解 增強(qiáng) , 血尿酸水平增高。嘌呤核苷酸分解加速 ：細(xì)胞毒性藥物短時(shí)間內(nèi)大量破壞 細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞核裂解 ，核酸分解加速 ，尿酸生成增多 4。酶的缺陷主要為次黃嘌 呤- 鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶完全缺乏和葡萄糖 -6- 磷酸酶缺乏 ，分別由 Lesch-X- 伴 性 Nyhan綜合征和糖原貯積癥 I 型所致。綜上所述 , 痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制與遺傳因素和環(huán)境因素有關(guān)，隨著分子生物學(xué)和基因遺傳學(xué)進(jìn)展 ，由于基因突變引發(fā)酶的結(jié)構(gòu)改變和尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能改變導(dǎo)致尿酸合成增多和排泄減少 ，同時(shí)在高嘌呤飲食、酗酒、肥胖等飲食習(xí)慣和生活方 式影響下出現(xiàn)高尿酸血癥 ，了解