中藥蟾酥探究進展

1、中藥蟾酥探究進展摘要：蟾酥是我國重要的傳統(tǒng)藥材，臨床應(yīng)用 廣泛且療效顯著，尤其在麻醉止痛、強心、抗腫瘤方面療效 極佳。近年來，隨著我國對中西醫(yī)結(jié)合臨床和基礎(chǔ)研究的重 視和加強，應(yīng)用現(xiàn)代先進科學(xué)技術(shù)對蟾酥及其活性成分、制 劑類型、藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)等進行了廣泛研究, 取得了較大進展，本文對此作一概述。關(guān)鍵詞：蟾酥蟾毒靈活性成分臨床應(yīng)用藥理作用 蟾酥(venenum bufonis)由蟾蛛科(bufonidae)動物中 華大蟾賒(bufo bufo gargarizans cantor)或黑眶蟾蛛(eufo melanostictus schneider)耳后腺和背部皮膚腺分泌的白色 漿

2、液加工而成1,是我國傳統(tǒng)的名貴藥材之一。唐代甄權(quán) 的藥性論對蟾酥的描述為：其味辛、性溫、有毒，具有 開竅、解毒、消腫、止痛、消疳等功效，常用于疔瘡、癰疽、 發(fā)背、凜癡、咽喉腫痛、各種牙痛、小兒疳積等疾病。自20 世紀(jì)60年代以來，通過引入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)改變劑型、聯(lián)合 用藥等，使蟾酥突破傳統(tǒng)用法，在臨床上被廣泛用于治療多 種惡性腫瘤、慢性乙型肝炎、急慢性呼吸道感染、心臟病、 惡性血液病、頑固性皮膚病等，甚至用于局部麻醉1-3 o 近十余年來，對于蟾酥有效成分(如蟾毒靈、蟾毒它靈等)的 研究不斷深入，充分顯示了單體成分抗腫瘤及防治心血管疾 病的藥理活性，為進一步開發(fā)、應(yīng)用蟾酥提供了理論依據(jù)和 技術(shù)支

3、持。蟾酥的藥理作用近年來，應(yīng)用現(xiàn)代藥物化學(xué)技術(shù)對蟾酥活性成分的提 純和分析研究開展較為深入，已獲得的蟾酥活性成分主要包 括：蟾蛛內(nèi)酯類、蟾毒色胺類、輜醇及其他類化合物2。蟾蛛內(nèi)酯類：此類化合物為強心笛體類化合物，如華蟾毒 精、脂蟾毒配基和蟾毒靈、蟾毒它靈等，所含蟾蛛內(nèi)酯量最 高，約占其干重的10%,也是目前研究最多的蟾酥單體活性 成分3-4,其作用機制及劑型的研究為這些活性成分的臨 床應(yīng)用提供了更多的證據(jù)和參數(shù)。蟾毒色胺類：此類化合 物含有呵噪環(huán)，是具有一定生物活性的水溶性口引噪生物堿， 包括5-嶷色胺、n-甲基-5-嶷色胺、蟾毒色胺等。笛醇類: 包含膽笛醇、7&alpha；-輕基膽笛

4、醇、& beta；-谷窗醇、 7&beta；-務(wù)基膽輜醇、菜油輜醇及麥角笛醇等。其他類： 包含氨基酸、有機酸、腎上腺素、嗎啡、多肽及多糖等。蟾酥的臨床應(yīng)用蟾酥藥理活性強，具有極強的鎮(zhèn)痛、強心、抗感染、 抗腫瘤等作用5-6,在臨床應(yīng)用廣泛，可用于治療各種疼 痛、心臟疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等。鎮(zhèn)痛作用 牙痛鎮(zhèn)痛蟾酥封藥1h即可造成牙髓神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)改變，其神 經(jīng)毒性作用的早期表現(xiàn)是牙髓神經(jīng)快速麻醉7。蟾酥80% 的乙醇提取物具有表面麻醉作用，主要通過選擇性作用于感 覺神經(jīng)末梢而產(chǎn)生局部麻醉作用。癌性疼痛鎮(zhèn)痛 臨床應(yīng)用蟾酥治療癌性疼痛療效較顯著8,如復(fù)方制劑蟾酥膏對肺、肝、胃等多種

5、癌性疼痛患者的止痛作用強 于who三階梯藥物。人工流產(chǎn)鎮(zhèn)痛蟾酥對于人工流產(chǎn)鎮(zhèn)痛具有以下特點：較強的鎮(zhèn)痛 效果;降低宮頸口緊張度，便于擴宮及吸刮頭的順利出 入;降低刺激敏感度;加快子宮平滑肌的收縮頻率，子宮 復(fù)原快，減少術(shù)中出血;具有抗炎作用，也可預(yù)防術(shù)后感 染。強心作用本草綱目中記載“蟾酥治腰腎冷”并助陽氣。蟾 酥具有洋地黃樣的強心作用，其優(yōu)點是無積累、作用快，利 尿作用比洋地黃顯著，對心肌具有雙重正性變力效應(yīng)?？剐募∪毖饔皿杆挚墒寡瀹a(chǎn)生地高辛樣免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮抗心 肌缺血的作用。此外，蟾酥可延長纖維蛋白原的凝集時間， 其作用與尿激酶的抗凝作用類似，可活化纖維蛋白溶酶，從 而使冠狀動脈灌

6、流量增加、改善微循環(huán)、增加心肌血流量和 心肌氧供，對缺血性心臟病有一定療效，如冠狀動脈血管狹 窄（血栓形成）引起的心肌梗死等。升壓作用蟾酥間接作用于血管和直接作用于心肌均具升壓作 用，與腎上腺素相似，這一作用可被fealpha；-受體阻斷劑阻 斷。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用蟾酥的活性成分脂蟾毒配基、蟾毒靈及華蟾毒精等都 具有顯著的呼吸興奮和升壓等中樞興奮作用。脂蟾毒配基在 臨床上已作為呼吸興奮劑使用，能直接興奮患者呼吸中樞和 血管運動中樞，還有強心和升壓作用，其作用迅速且持久， 臨床上常用于治療中毒、溺水、昏迷引起的休克、呼吸衰竭、 呼吸困難及氣逆等?？垢腥?、抗炎作用方面蟾酥注射液能阻止金黃色葡

7、球菌、甲型溶血型鏈球菌 感染的擴散，使周圍紅腫消退。用濾紙片抑菌法顯示，蟾蛛 總武對變形桿菌、四聯(lián)球菌、銅綠假單胞菌、卡他球菌等均 有抑制作用，且蟾酥水溶性成分對人肺結(jié)核、淋巴結(jié)核、副 睪結(jié)核等病的療效較好。蟾酥制劑可通過抑制毛細血管通透 性而減少炎性滲出；能激活游走巨噬細胞，提高其吞噬能力, 直接殺死細菌或抑制細菌生長?？鼓[瘤作用蟾酥對多種腫瘤均有顯著療效，現(xiàn)代藥理研究表明蟾 酥中的多種活性成分具有髙效、多靶點的抗腫瘤作用 10-11 o抑制腫瘤細胞生長：從蟾酥中分離出的抗癌有 效單體，如蟾毒靈、華蟾毒精和脂蟾毒配基等對腫瘤細胞具 有抑制作用或直接殺傷作用。誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡：蟾酥及 其有效成

8、分作用于細胞后，可轉(zhuǎn)化為細胞凋亡信號，并可通 過細胞內(nèi)和細胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致細胞凋亡。誘導(dǎo)惡 性腫瘤細胞分化：蟾酥及其有效成分主要通過降低拓撲異構(gòu) 酶ii、蛋白激酶a和蛋白激酶c活性，抑制酪蛋白激酶-2活 力等誘導(dǎo)腫瘤細胞分化；也可通過抑制細胞膜上na+-k+-atp 酶誘導(dǎo)腫瘤細胞分化；可通過增加抑癌基因的表達抑制細胞 增殖，促進細胞分化。抑制腫瘤細胞遷移、新血管增生和 內(nèi)皮細胞增殖等。其他作用對免疫系統(tǒng)的影響：蟾酥能不同程度的防止化療和 放療引起的白細胞數(shù)量下降；華蟾毒精對非特異性免疫和特 異性細胞免疫反應(yīng)有促進作用，可使免疫效應(yīng)淋巴細胞活化 并增加，從而發(fā)揮免疫增強作用?？剐菘俗饔茫?/p>

9、蟾酥和山 罠著堿都有一定程度的抗休克作用，兩者合用能較好地抑制 彌散性血管內(nèi)凝血、改善血液流變性、減少纖維連接素消耗 和紅細胞膜功能。蟾酥能明顯影響內(nèi)毒素休克犬的血漿纖維 素與總補體含量；蟾酥提取物還可減少內(nèi)毒素休克犬補體的 消耗，這也有利于抗休克治療。對平滑肌的作用：蟾酥能 興奮腸道平滑肌，使其收縮振幅增大，頻率加快;蟾酥水提 液對支氣管平滑肌具有收縮作用；蟾酥特尼定可引起離體大 鼠及豚鼠子宮收縮。防輻射作用：蟾毒水溶性h引噪堿基能 保護豚鼠在局部照射下引起的脫毛。鎮(zhèn)咳祛痰作用：蟾酥 水提液對二氧化硫所致小白鼠的咳嗽具有鎮(zhèn)咳作用；蟾蛛色 胺對5-務(wù)色胺噴霧引起的氣管痙攣有明顯的保護作用。對

10、血小板聚集功能的影響：蟾酥能抑制血小板聚集程度與速度; 能減輕彌漫性血管內(nèi)凝血。對膽固醇脂的合成作用：蟾酥 的主要成分蟾毒靈可有效抑制巨噬細胞中膽固醇脂的合成 及脂滴聚集，在這一過程中，蟾毒靈促進有益膽固醇在溶酶 體內(nèi)聚集，抑制游離膽固醇的進一步代謝。蟾酥制劑蟾酥的單味制劑研究主要包括華蟾素注射液、蟾酥注 射液、華蟾素片和華蟾素膠囊等，臨床證實均具有抗腫瘤、 抗病毒、強效止痛等作用，主要用于治療中晚期腫瘤、慢性 乙型肝炎、癌性疼痛等；復(fù)方制劑主要包括麝香保心丸、六 神丸等成藥，以及外用膏藥和自擬湯劑等。蟾酥藥理作用很 強，但同時毒性也很大，鑒于此，諸多研究者進行了蟾酥新 劑型或使用方法的相關(guān)研

11、究，尤其是近年蟾酥巴布膏劑、蟾 酥內(nèi)酯凝膠劑、蟾酥脂質(zhì)微球注射液、蟾酥自微乳膠囊、蟾 酥&beta；環(huán)糊精包合物、華蟾毒精氣霧劑、蟾毒靈納米粒等 12-15的開發(fā)應(yīng)用，在降低蟾酥毒性、減少舌麻和苦澀等 刺激性以及增加藥物穩(wěn)定性和溶出速率等方面都已取得較 大進展。蟾酥制劑及含蟾酥復(fù)方在臨床上主要用于多種惡性 腫瘤、慢性乙型肝炎、急慢性呼吸道感染、心臟病、惡性血 液病、頑固性呃逆、肉芽腫性唇炎和頑固性皮膚病，還可用 于局部麻醉、表面麻醉等16。同時，蟾蛛的鮮品或制成品 對哮喘病、小兒疳證、硬皮病等疑難雜癥亦有較好的治療效 果。蟾酥作為一種細胞毒性藥物，在中醫(yī)臨床的"以毒攻 毒法”

12、中經(jīng)常被用于治療腫瘤，如明代陳實功的'蟾酥丸” 方劑為當(dāng)今臨床醫(yī)家常用之方；含蟾酥的中成藥如六神丸、 梅花點舌丸等亦可治療腫瘤；蟾酥注射液、華蟾素注射液是 臨床應(yīng)用較廣的抗腫瘤中藥制劑，具有抗腫瘤、增強機體免 疫力等作用，作為腫瘤治療的輔助用藥用于原發(fā)性肝癌、肺 癌、食管癌和胃癌等的治療。目前最常用的蟾酥單味制劑或 含蟾酥的中成藥有：華蟾素，又名中華蟾毒素，為蟾蛉科 動物中華大蟾蛛或黑眶蟾蛛等的干蟾皮提取物。干蟾皮味苦 性涼，有毒，具有清熱、解毒、利水、消腫、化瘀、潰堅、止痛等作用，可用于邪毒內(nèi)結(jié)所致的中、晩期腫瘤、慢性乙 型肝炎，對胃癌、腸癌、食管癌、胰腺癌和急性白血病均有 非常好的

13、療效，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床17。六神丸由牛黃、 雄黃、珍珠粉、麝香、冰片、蟾酥6味藥組成，乃姑蘇雷氏 秘方，已有百年歷史?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，六神丸具有強心、抗 炎、抗病毒、增強免疫、抗癌等作用，主治熱毒蘊結(jié)所引起 的爛喉丹痂，咽喉腫痛，喉風(fēng)喉癰，單雙乳蛾，小兒熱療， 癰瘍疔瘡，乳癰發(fā)背，無名腫毒18等。麝香保心丸由經(jīng) 優(yōu)化篩選的蘇合香丸、人參蘇和丸、蘇冰滴丸、冠心蘇合丸 的處方研制開發(fā)而成，包括君藥（麝香）、臣藥（人參提取物、 蘇合香）、佐藥（牛黃、蟾酥、肉桂）、使藥（冰片），具有蘇 香溫通、益氣通心之功效。麝香保心丸可以保護整體血管， 穩(wěn)定斑塊，促進血管新生，對冠心病、心絞痛患者具有較好 的治療作

14、用19,能促進神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)，對腦梗死急 性發(fā)作期患者也有益。蟾酥的不良反應(yīng)蟾酥雖然療效確切，但其毒性和不良反應(yīng)也必須重 視，常見的不良反應(yīng)有：蟾酥為一種動物蛋白，具有較強 的致敏性，對過敏性體質(zhì)者能導(dǎo)致免疫反應(yīng)、誘發(fā)血小板破 壞和過敏性皮炎等變態(tài)反應(yīng);蟾酥由多種復(fù)雜的有機物組 成，主要含強心昔、蟾蛛二烯內(nèi)酯類化合物、兒茶酚胺類等 物質(zhì)，對心血管系統(tǒng)有直接毒性，表現(xiàn)為胸部不適、煩躁不 安、心律不齊并伴有抽搐等癥狀;蟾蛛二烯內(nèi)酯類化合物 對胃腸道有強烈刺激作用，容易出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐、腹瀉、脫水、 酸中毒等。臨床曾有使用蟾酥導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至致死的 個案報道6,因此在使用蟾酥制劑的過程中，要加強

15、不良 反應(yīng)檢測，尤其小兒用藥時更應(yīng)注意觀察20。雖然，蟾酥制劑存在成分復(fù)雜、難以分離提取、難以 獲得藥代動力學(xué)參數(shù)等問題，但作為天然中藥，其優(yōu)良特性 亦較多，如抗腫瘤與免疫調(diào)節(jié)的雙重作用等，決定了蟾酥制 劑開發(fā)大有作為。蟾酥制劑在穩(wěn)定藥效、提高生物利用度、 提高患者依從性方面已有長足的進展，其單體的抗腫瘤基礎(chǔ) 研究在腫瘤的靶向性治療、降低不良反應(yīng)、延長療效等方面 表現(xiàn)出極大的潛力21-22 o筆者帶領(lǐng)的團隊致力于蟾酥有效單體一蟾毒靈的抗 腫瘤基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)蟾毒靈可以通過調(diào)控結(jié)腸癌mirna-497 水平抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移ml,揭示了其對mirna 表達譜變化相關(guān)靶基因靶向治療的潛在療

16、效。為進一步提高 蟾毒靈的抗腫瘤療效和減少不良反應(yīng)，筆者團隊采用高分子 有機材料作為載體，進行納米粒表面修飾，構(gòu)建納米遞送系 統(tǒng)，將蟾毒靈制備成多級靶向納米制劑3, 15,結(jié)果顯示 蟾毒靈納米粒具有高效的靶向性、良好的緩釋性和對腫瘤動 物模型較強的抗腫瘤作用，提示蟾毒靈具有較好的臨床開發(fā) 和應(yīng)用前景。蟾酥的化學(xué)成分復(fù)雜、藥理作用多樣，如何從多層次、 多學(xué)科對其作用機制進行系統(tǒng)的研究，進一步拓展蟾酥在臨 床中的應(yīng)用，尚有待中醫(yī)藥科研工作者的不斷努力。我們相 信，蟾酥作為中國傳統(tǒng)的天然藥物，其開發(fā)利用將會具有更 廣闊的前景。參考文獻：國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(2010版)一 部m.北京：

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