8中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則藥理毒理

1、8中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則藥理毒理約理毒理研究資料綜中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 目錄一、概述二、撰寫格式和內(nèi)容（一）主要研究結(jié)果總結(jié)1. 研發(fā)背景2. 主耍藥效學(xué)試驗(yàn)3. -般藥理學(xué)試驗(yàn)4. 急性毒性試驗(yàn)5. 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)6. 過敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗(yàn)7. 致突變?cè)囼?yàn)8. 生殖毒性試驗(yàn)9. 致癌試驗(yàn)10. 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（二）分析與評(píng)價(jià)1. 有效性分析及評(píng)價(jià)2. 安全性分析及評(píng)價(jià)3. 藥代動(dòng)力學(xué)特征分析及評(píng)價(jià)4. 藥理毒理綜合分析及評(píng)價(jià)5. 藥理毒理與其它專業(yè)間的相關(guān)性分析1三、參考文獻(xiàn)四、著者中藥、天然藥物綜述資料撰寫的

2、格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則藥理毒理研究資料綜述一、概述屮藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則一藥理毒理研究資料綜 述（簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則），是根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法等相關(guān)要求，結(jié)合我國(guó)中藥、天然 藥物研發(fā)的實(shí)際情況而制訂。本指導(dǎo)原則旨在規(guī)范屮藥、天然笏物藥理毒理綜述資料的格式和內(nèi)容，引導(dǎo)和提高藥品 注冊(cè)巾請(qǐng)人對(duì)新藥研發(fā)過程及結(jié)果的綜合分析能力和口我評(píng)價(jià)意識(shí)。本指導(dǎo)原則根據(jù)中藥、天然約物注冊(cè)分類不同類別及藥理毒理中報(bào)資料的要求，對(duì)中報(bào) 臨床的藥理毒理綜述資料統(tǒng)一進(jìn)行規(guī)范。撰寫時(shí)可按藥品注冊(cè)管理辦法附件一中屮報(bào) 項(xiàng)冃的不同要求撰寫相應(yīng)的內(nèi)容。本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括主要研究結(jié)果的綜述以及分析與評(píng)

3、價(jià)兩大部分。二、撰寫格式和內(nèi)容（一）主要研究結(jié)果總結(jié)對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)建議按以下內(nèi)容進(jìn)行全面、簡(jiǎn)要的描述，建議對(duì)藥效學(xué)和毒理學(xué) 研究結(jié)果以列表的形式進(jìn)行歸納總結(jié)，不宜對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)單羅列，不必列出具體試驗(yàn) 數(shù)據(jù)等。1. 研發(fā)背景簡(jiǎn)要說明文獻(xiàn)情況。如杲有臨床應(yīng)用史，需描述有無不良反應(yīng)報(bào)道及相關(guān)的研究進(jìn)展情 況。簡(jiǎn)耍說明前期是否進(jìn)行過基礎(chǔ)研究或篩選研究（主耍指藥效學(xué)篩選研究，如配伍或配比 篩選等）。若有相關(guān)研究，簡(jiǎn)述2主要研究結(jié)果。簡(jiǎn)要說明是否有相關(guān)研究成果（獎(jiǎng)項(xiàng)、論文、專利等）。2. 主要藥效學(xué)試驗(yàn)2. 1.試驗(yàn)方法和結(jié)果總結(jié)簡(jiǎn)要說明所選擇的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图捌溆糜谠u(píng)價(jià)受試物功能主治的依據(jù)，重點(diǎn)描述

4、主要藥效學(xué) 試驗(yàn)結(jié)果?？砂凑障戎饕?、后次要，先體內(nèi)、后體外的順序描述，主要包括：動(dòng)物、劑量 組別（給藥途徑、劑量、頻次、時(shí)間，與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系等）、對(duì)照組設(shè)立及主要 試驗(yàn)結(jié)果等。建議將試驗(yàn)結(jié)果以列表方式表示（參見表1）,也可自行設(shè)計(jì)表格。表1主要藥效學(xué)試驗(yàn)總結(jié)試驗(yàn)項(xiàng)目模型/方法途徑給藥情況起效劑量與臨床擬主要試驗(yàn)結(jié)果劑量/濃度頻次/吋間用量的關(guān)系（有明確作用的結(jié)果）2. 2作用機(jī)制的研究若對(duì)受試物進(jìn)行了冇關(guān)作用機(jī)制的研究，簡(jiǎn)述其主耍研究結(jié)果。若冇相應(yīng)的國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)報(bào)道，簡(jiǎn)要描述主耍文獻(xiàn)結(jié)果。33. 一般藥理學(xué)試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（給藥途徑、劑量、頻次、時(shí)間，和當(dāng)于藥效學(xué)劑量或臨床擬

5、 用量的關(guān)系）及主要試驗(yàn)結(jié)果等。建議將試驗(yàn)結(jié)果以列表方式表示（參見表2）,也可口 行設(shè)計(jì)表格。表2 般藥理學(xué)試驗(yàn)總結(jié)試驗(yàn)項(xiàng)目動(dòng)物給藥情況-與藥效學(xué)起效劑量/主要試驗(yàn)結(jié)果選擇途徑劑量頻次/時(shí)間臨床擬川量的關(guān)系精神神經(jīng)系統(tǒng):一-般行為自主活動(dòng)機(jī)能協(xié)調(diào)催眠協(xié)同其它心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)其它4. 急性毒性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述不同種屬動(dòng)物及不同給藥途徑的急性毒性試驗(yàn)，包括動(dòng)物、給藥途徑和給藥劑 量（與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系）。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的描述應(yīng)包括：毒性反應(yīng)（毒性反應(yīng)類型 及程度，出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間，出現(xiàn)毒性的最低劑量及劑量4-毒性關(guān)系）； 死廣情況（瀕死動(dòng)物癥狀，死廣時(shí)間，解剖及病理檢查）；觀察期結(jié)束時(shí)

6、的肉眼或病理 （肉眼觀察有變化時(shí)）檢查情況；半數(shù)致死量（ld50）或最大耐受量（mtd）等。盡量描 述性別差異及毒性靶器官，并分析可能的致死原因。5. 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述不冋種屬動(dòng)物（如嚙齒類及非嚙齒類）的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，包活動(dòng)物種屬、給藥 途徑、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥周期及恢復(fù)期長(zhǎng)短、主 要觀察指標(biāo)及主要試驗(yàn)結(jié)杲，如一般表現(xiàn)，體重，進(jìn)食量，心電圖，血液學(xué)，尿常規(guī)，血 生化，骨髓象，臟器重量或系數(shù)，組織病理學(xué)檢查；動(dòng)物死亡情況，包扌舌瀕死癥狀、死亡 動(dòng)物檢測(cè)結(jié)果；及其他檢查結(jié)果等。明確無毒劑量、中毒劑量及毒性靶粘官，劑量-毒性及時(shí)間-毒性關(guān)系。如果進(jìn)行了毒代動(dòng)力學(xué)

7、研究，則應(yīng)描述相應(yīng)的試驗(yàn)方法和結(jié)果。6. 過敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗(yàn)6. 1.過敏性試驗(yàn)（全身主動(dòng)/被動(dòng)皮狀過敏試驗(yàn)）簡(jiǎn)要描述試驗(yàn)方法，包括動(dòng)物、劑量纟il別及對(duì)照紐（包括陰性及陽性對(duì)照）、致頌方式 （途徑、劑量/濃度、頻次、抗血清制備等）、激發(fā)方式（途徑、劑量/濃度）。簡(jiǎn)要描述 試驗(yàn)結(jié)果，包括全身過嬪反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度、持續(xù)及恢復(fù)時(shí)間、死亡率等，以及被 動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)的抗體稀秣度等。6. 2.溶血性試驗(yàn)簡(jiǎn)耍描述體外和/或體內(nèi)試驗(yàn)方法、受試物（是否為臨床擬用制劑，批次）、對(duì)照組的 設(shè)立、試驗(yàn)結(jié)果（如溶血發(fā)生的時(shí)間及試管號(hào)）。6. 3.局部刺激性試驗(yàn)6. 3. 1血管及肌肉刺激性

8、試驗(yàn)簡(jiǎn)耍描述試驗(yàn)動(dòng)物、劑量組別、給藥方式（途徑、濃度、速度、頻次）、觀察時(shí)間及試 驗(yàn)結(jié)果（如給谿局部的肉眼觀察、評(píng)分情況及組織病理學(xué)檢查結(jié)果等）。56. 3. 2皮膚刺激性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述完整及破損皮膚的制備方法、劑量組別及對(duì)照組別、給藥方式（部位、而積、 固定方法、劑量或濃度、給藥頻次）及試驗(yàn)結(jié)果（肉眼觀察、評(píng)分、組織病理學(xué)檢査結(jié) 果，是否有全身毒性表現(xiàn)，毒性發(fā)生時(shí)間及消退時(shí)間等）。6. 4.依賴性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述身體依賴性試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果，包括自然戒斷試驗(yàn)、替代試驗(yàn)、催促試驗(yàn)、 誘導(dǎo)試驗(yàn)等。簡(jiǎn)要描述精神依賴性試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果，包括h身給藥試驗(yàn)等。7. 致突變?cè)囼?yàn)7. 1.微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)簡(jiǎn)要

9、描述菌株、劑量組別（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽性對(duì)照、加s9或不加s9及受 試物組）、試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果等。7. 2.染色體畸變?cè)囼?yàn)簡(jiǎn)要描述細(xì)胞、劑量組別（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽性對(duì)照、加s9或不加s9及受 試物組）、試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果等。7. 3.微核試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽性對(duì)照）、給藥途徑、試驗(yàn)方 法（如骨髓采樣等）及試驗(yàn)結(jié)果等。8. 生殖毒性試驗(yàn)8. 1. 一般生殖毒性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑、給藥 時(shí)間（如雌雄交配前連續(xù)給藥時(shí)間及交配后繼續(xù)給藥時(shí)間）、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等。68. 2.致畸敏感期毒性試

10、驗(yàn)簡(jiǎn)耍描述動(dòng)物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時(shí) 期、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等。8. 3.圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時(shí) 期、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等。9. 致癌試驗(yàn)9. 1.短期致癌試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述不冋的試驗(yàn)項(xiàng)目（如哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試 驗(yàn)）的細(xì)胞或動(dòng)物、劑量組別、對(duì)照組（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽性對(duì)照）、給藥方 式（與細(xì)胞接觸時(shí)間及培養(yǎng)時(shí)間，給藥途徑及時(shí)間）及試驗(yàn)結(jié)果等。9. 2.長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別、對(duì)照組（包括溶媒或賦形劑對(duì)照，空白對(duì)照）、給藥途徑、 給藥時(shí)間及試驗(yàn)結(jié)

11、果等。對(duì)上述毒理學(xué)研究結(jié)果，建議將試驗(yàn)結(jié)果以列表形式表示（參 見表3）,也可自行設(shè)計(jì)表格。表3毒理學(xué)研究總結(jié)試驗(yàn)項(xiàng)目動(dòng)物給藥情況與藥效學(xué)起效劑量/主要研究結(jié)果選擇劑量途徑頻次/時(shí)間臨床擬用量的關(guān)系急性壽性試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)特殊安全性試驗(yàn)刺激性血管刺激性7肌肉刺激性皮膚刺激性溶血性過敏性全身主動(dòng)皮膚被動(dòng)依賴性試驗(yàn)致突變?cè)囼?yàn)凹復(fù)突變?nèi)旧w畸變微核試驗(yàn)致畸試驗(yàn)一般牛殖毒 致畸敏感期圍產(chǎn)期致癌試驗(yàn)短期致癌長(zhǎng)期致癌注：根據(jù)所進(jìn)行的試驗(yàn)項(xiàng)冃對(duì)表中內(nèi)容進(jìn)行填寫，未進(jìn)行的試驗(yàn)不必列 出。810. 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)簡(jiǎn)要描述在不同種屬動(dòng)物（如嚙齒類及非嚙齒類）所進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，包括動(dòng) 物、劑量組別、給藥途徑

12、、動(dòng)物受試狀態(tài)（麻醉或清解）、生物樣本測(cè)定方法、方法學(xué)確 證（特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)左性等，標(biāo)準(zhǔn)曲線，方法學(xué)質(zhì)控情況等）。簡(jiǎn) 要描述受試物和/或活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)主要結(jié)果：吸收（生物利用度）、分布（血 漿蛋白結(jié)合率、主要分布的組織或臟器）、代謝（主要代謝產(chǎn)物，原形藥排泄率50%的受 試物的代謝研究情況）、排泄（主要途徑、排泄率、排泄量及各排泄途徑的總排泄量）及 是否為線性動(dòng)力學(xué)過程，并提供以下主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：消除半衰期（t1/2）、表觀分 布容積（vd）、血藥峰濃度（cmax）、血藥達(dá)峰時(shí)間（tmax）、血藥濃度曲線卜-面積（auc）、清除率（cl）等。簡(jiǎn)要描述緩、控釋制劑

13、中主要活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)的緩、 控釋特性。對(duì)需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的復(fù)方制劑，應(yīng)簡(jiǎn)要描述其藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相互作用結(jié) 果。（二）分析與評(píng)價(jià)1. 有效性分析及評(píng)價(jià)重點(diǎn)分析主要藥效學(xué)試驗(yàn)的量效關(guān)系（如起效劑量、有效劑量范圍等）及時(shí)效關(guān)系（如 起效時(shí)間、藥效持續(xù)時(shí)間或最佳作用時(shí)間等），并對(duì)藥理作用特點(diǎn)及其-與功能主治的相關(guān) 性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。2. 安全性分析及評(píng)價(jià)結(jié)合一般藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，重點(diǎn)分析急性毒性和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中的毒性劑量反應(yīng)關(guān)系 （屮毒及/或致死劑量、安全劑量或安全范甬）、時(shí)間反應(yīng)關(guān)系（毒性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、持 續(xù)時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間）、中毒靶器官及毒性反應(yīng)的可逆程度，或最大耐受量等。受試物在試驗(yàn)濃度

14、和/或劑量下是否具有溶血性、過敏性、局部刺激性及依賴性。分析致突變、生殖毒性及致癌試驗(yàn)中出現(xiàn)的陽性結(jié)果的劑量反應(yīng)關(guān)系，明確其毒性作用 特點(diǎn)。綜合分析及評(píng)價(jià)各項(xiàng)安全性試驗(yàn)結(jié)果z間的相關(guān)性，種屬和性別的差杲性。如急性訝性 試驗(yàn)z間、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)z間、以及急性與長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)z間的毒性反應(yīng)和靶器官的和關(guān) 性；靜脈注射的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)與過敏性、溶血性及局部刺激性試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性；體外試 驗(yàn)與體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性；嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物毒性反應(yīng)的差異性等。93. 藥代動(dòng)力學(xué)特征分析及評(píng)價(jià)重點(diǎn)分析受試物和/或活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特征，如吸收速率和程度、約物分布的 主要臟器、消除的主耍途徑、與血漿蛋門的結(jié)合程度

15、等。評(píng)價(jià)受試物劑量與藥代動(dòng)力學(xué)參 數(shù)的關(guān)系（是否為線性動(dòng)力學(xué)過程）。分析與評(píng)價(jià)緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)的緩、控釋特性，以及復(fù)方制劑 的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用特性。4. 藥理毒理綜合分析及評(píng)價(jià)分析主要藥效學(xué)起效劑量與毒理學(xué)安全劑量的倍數(shù)關(guān)系，-與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系，初 步判斷其安全范圍。分析藥效學(xué)、毒理學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果之間的和關(guān)性。如藥效作用部位、毒性靶器官及 受試物分布和/或消除途徑之間的關(guān)系，吸收速率與起效時(shí)間的關(guān)系，作用維持時(shí)間與藥 物消除速率的關(guān)系。若試驗(yàn)結(jié)果之間、試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道之間相互才盾，應(yīng)分析具叮能原因。5. 藥理毒理與具他專業(yè)間的相關(guān)性分析5. 1.與藥學(xué)研究的相關(guān)性分析綜合分析有效性和安全性與處方、工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)系。當(dāng)毒理學(xué)研究出現(xiàn)了與處方中藥材特點(diǎn)不相符合、而又難以解釋的毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)結(jié)合 制備工藝，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因，并闡明工藝的合理性?？傊?，丿應(yīng)結(jié)合藥效學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果，對(duì)所有可能影響有效性或引起安全性方面擔(dān)憂 的藥學(xué)方血的因素加以考慮和分析。5. 2與臨床研究的相關(guān)性分析分析藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果與擬定的功能主治的關(guān)系，主要藥效學(xué)有效劑量或起效劑量與擬定 的臨床試驗(yàn)劑量的關(guān)系。分析毒理學(xué)安全劑屋與i期臨床初始劑量的關(guān)系，捉示供臨床參考的毒性反應(yīng)、毒性靶 器官、中毒劑量和臨床研究期間需