急性哮喘氣道炎癥表型與激素治療反應(yīng)性的關(guān)系

1、急性哮喘氣道炎癥表型與激素治療反應(yīng)性的關(guān)系李志偉，馬千里，張巧，曾蘭，程曉明，林科雄，王長征(400037重慶，第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院全軍呼吸內(nèi)科研究所)摘要h的 研究急性哮喘氣道炎癥表型與激素治療反應(yīng)性的關(guān)系。方法采用回顧性的方法對85例急性哮喘患者的誘導痰炎癥細胞進行分類，并研究了不同氣道細胞炎癥表型與患者使用全身激索劑量、天數(shù)等的關(guān)系。結(jié) 果 根據(jù)患者誘導痰炎癥細胞分類的不同，將患者分為四組：嗜酸細胞組(31.8%, 27/85)和中性粒細胞組(30. 6%, 26/85)、混合細胞組(16. 4%, 14/85)和寡細胞組(21.2%, 18/85)。各組患者在性別和是否吸煙方而無統(tǒng)計學

2、差界， 但嗜酸細胞組患者嚴重程度與混合細胞組有統(tǒng)計學差異(尺0. 05)。嗜酸細胞紐全身激索使川劑量及天數(shù)顯苦少丁-寡 細胞和混合細胞組(尺0. 05)。同期患者使用吸入激索劑最使用吸入激索天數(shù)方面，混合細胞組顯著多于嗜酸細胞組 (a0. 05)。中性粒細胞組吸入激索劑量顯著少于混介細胞組(x0. 05),而嗜酸細胞組患者住院夭數(shù)顯著少于混合性 細胞組(a0. 05) o其余各組間在全身激素使用劑量及夭數(shù)、吸入激素使用劑雖及夭數(shù)、住院時間比較無統(tǒng)計學差異 (00.05)。 結(jié)論 不同炎癥表型對激素的治療反應(yīng)性可能存在差開。不同炎癥表型對治療的反應(yīng)性差界可能給臨 床帶來重要的指導意義。關(guān)鍵詞誘導

3、痰；哮喘急性加重；氣道炎癥；激索relationship between the phenotypes of airway inflammation and the responses to corticosteroid treatment in acute asthmali zhiwei, ma qianli, zhang qiao, zeng lan, cheng xiaoming, lin kexiong, wang changzheng* (institute of respiratory diseases, xinqiao hospital, third military medic

4、al university. chongqing, 400037、china.)abstract objective to investigate the relationship between the phenotypes of airway inflammation and the responses to corticosteroid treatment in acute asthma. methods the inflammatory cells of the induced sputum obtained from 85 patients with acute asthma wer

5、e classified, and the relationship between the phenotypes of airway inflammation and the dose of systemic corticosteroid and the treatment time of corticosteroid treatment was retrospectively analyzed in these patients. results according to the classification of the sputum cells, the 85 acute asthma

6、tic patients were divided into four groups including an eosinophil group (31.8%, 27/85), a neutrophil group (30.6%, 26/85), a mixed cell group (16.4%, 14/85) and a pauci-granulocyte group (21.2%, 18/85). there was no significant difference of sex and smoking among the four groups (p>005), but the

7、 severity of acute asthma of the eosinophil group was significantly different from that of the mixed cell group (pv0.05) the total dose of systemic corticosteroid and the treatment time were significantly less in the eosinophil group than in the mixed cell group and the pauci-granulocyte group (p<

8、;0.05), while the total dose of inhaled corticosteroid and the treatment time were significantly more in the mixed cell group than in the eosinophil group (p<0.05). the total dose of in haled corticosteroid in the mixed cell group was significantly higher than that of the neutrophil group, while

9、the hospitalization time of the mixed cell group was significantly longer than that of the eosinophil group (p<0.05). there was no significant difference of the dose and treatment time of systemic and inhaled corticosteroid and the hospitalization time among the rest of the groups (p>().()5) c

10、onclusion different phenotypes of airway inflammation may have different responses to corticosteroid treatment in acute asthma, which may provide important clinical implications for the treatment of acute asthmacorresponding author: wang changzheng, e-mail: czvvang眾所周知，哮喘是一-種慢性氣道炎癥性疾患。 一直以來，都認為以嗜酸性細

11、胞浸潤為主的慢性氣 道炎癥是哮喘的重要特征。但近年的研究顯示，哮 喘也是一種有明顯異質(zhì)性傾向的疾病，哮喘可表現(xiàn) 出不同的臨床表型工。對一些重癥哮喘和急性哮喘 患者的支氣管病理和誘導痰細胞學分類的研究發(fā) 現(xiàn)，這些患者氣道內(nèi)除有嗜酸細胞浸潤外，還有明 顯的屮性粒細胞増多si。隨后，也有越來越多的通信作者王長征，e-mai i: czwang'snetease com 研究證實哮喘患者存在不同的氣道炎癥類型x。 根據(jù)炎癥類型不同，有人將哮喘氣道炎癥分為嗜酸 細胞、中性粒細胞、寡細胞和混合細胞性i。過 去對嗜酸細胞在哮喘氣道炎癥屮的作用研究比較 多。但對其它3種炎癥類型哮喘的研究較少。這些 炎

12、癥類型形成的機制以及臨床意義等方面均不戾 清楚。通常，嗜酸細胞對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)良 好。多數(shù)哮喘患者經(jīng)激索治療后，氣道內(nèi)的嗜酸細 胞數(shù)量可以顯著的減少。因此，氣道內(nèi)嗜酸細胞數(shù) 量可以作為哮喘氣道炎癥的生物標志物來指導臨 床的抗炎治療。但是，屮性粒細胞對激素治療不敏 感。有學者報道，穩(wěn)定期屮性粒細胞性哮喘對激素 治療的反應(yīng)性顯著低于嗜酸細胞性哮喘。激素是 急性哮喘治療最重要的抗炎藥物，但是急性加重期 不同氣道炎癥類型哮喘對激素反應(yīng)性是否不同并 沒有研究報道。本文対急性加重期不同炎癥類型哮 喘對需要激索治療的情況進行了回顧性的分析研 究，報道如下。1對象與方法1. 1對象收集2009.1-20

13、11. 10期間在新橋醫(yī)院呼吸科住院治療 的哮喘急性加重患者。入選標準為，有明確哮喘病史1年 以上，支氣管激發(fā)試驗陽性或支氣管舒張試驗陽性?；颊?均為急性加匝期患者，即有哮喘癥狀的急性加重，而h.需 要使用全身激索進行治療。所有患者診斷符合我國支氣管 哮喘防治指南哮喘的診斷標準叭排除標準:合并有嚴重的 心臟和肝腎功能不全、惡性腫瘤等。對符合入選標準的患 者按照誘導痰中細胞分類的不同分為嗜酸細胞、中性粒細 胞、寡細胞和混合細胞性4組，并根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、 體征及輔助檢査對患者哮喘急性加重進行嚴重程度分級 (符合我國支氣管哮喘防治指南哮喘急性加重的分級標準12方法1. 2.1誘導痰細胞學分類和計

14、數(shù) 參照中華醫(yī)學 會呼吸分會推薦的方法進行誘導痰細胞學分類和計數(shù) 誘導前10分鐘先讓吸入患者硫酸沙丁胺醇400 u g,霧化前 用清水漱口，并在吸氧、茶堿支持下，給予超聲霧化吸入 3%高滲鹽水，2-5min后，收集深咳痰液。取無唾液成分的 痰液放入離心管中,加入4倍體積的0. 1%dtt 37c孵育30 min, 2 000 rpm離心10 min。留少許上清液重懸細胞、涂 片，37°c烤于后用甲醇固定lomin,瑞氏-吉姆薩混合染色 10 min,光鏡下進行400個非鱗狀細胞分類計數(shù)，鱗狀上 皮細胞20%者為合格標本，提示痰來源于下呼吸道；并對 細胞進行分類和計數(shù)，其中包括嗜酸性粒

15、細胞、中性粒細 胞、單核-巨噬細胞、淋巴細胞。1. 2. 2激索治療 所有患者均給予靜脈滴注甲棊強 的松龍80、160 mg/d,癥狀改善后根據(jù)患者情況停藥或改為 口服強的松鞏固治療至停用全身激索。同時給予霧化吸入 布地奈徳進行過渡治療至完全停用全身激索。1. 2. 3統(tǒng)計哮喘急性加重患者的基線資料(性別、年齡、病程、吸煙悄況、急性加重嚴重程度、血中白細胞 數(shù))，住院期間激素使用方式、用量、使用天數(shù),哮喘急性 加垂的住院天數(shù)，對計數(shù)資料采用f檢驗，計量資料采川 單因素方差分析，相關(guān)分析用pearson相關(guān)系數(shù)表示，使 用spss 18軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。2結(jié)果2.1患者一般情況共88例患

16、者符合本文入選標準，剔除臨床資料不完整 的1例，因嚴重的心功能和肝功能不全排除2例，納入資 料統(tǒng)計的85例。各組患者徃性別和吸煙方面無統(tǒng)計學差異, 但嗜酸細胞和混合細胞性哮喘組患者的年齡均顯著較小于 寡細胞性哮喘組和中性粒細胞組(/k0. 05)。嗜酸細胞組和 混合細胞組的病程也顯著短于中性粒細胞組和寡細胞組 (k0. 05),而嗜酸細胞組和混合細胞組在年齡之間無明顯 差異，屮性粒細胞組和寡細胞組z間也無統(tǒng)計學差異 (00. 05)。嗜酸細胞組患者嚴重程度與混合細胞組有統(tǒng)計 學差異(/<0.05),混合細胞組重度患者占的比例最高，達 86%,嗜酸細胞組重度患者占的比例最少，占33%, -

17、jt余各 組間比較無統(tǒng)計學差異(00. 05)。從并發(fā)呼吸道感染情況 來看，嗜酸細胞組和屮性粒細胞組患者有統(tǒng)計學差異 (k0. 05),余各組間比較無統(tǒng)計學差異(p0.05)。中性粒 細胞組患者血屮門細胞計數(shù)顯著高丁嗜酸細胞組和寡細胞 組(/k0. 05) o (見表 1)2. 2誘導痰炎癥細胞分類所有哮喘患者在做誘導痰細胞學檢杳及完成后都沒有 哮喘加重的情況。我們以誘導痰細胞學以誘導痰中性粒細 胞而分比65%和嗜酸性粒細胞tt分比1%為判斷折點，定義 嗜酸細胞和小性粒細胞性哮喘。如果兩者比例均冇增高為 混合細胞性哮喘，兩者均低于正常折點為寡細胞性哮喘。 結(jié)果嗜酸粒細胞哮喘占31. 8%(27

18、/85),中性粒細胞哮喘組 占30. 6%(26/85),寡細胞哮喘組21.2%(18/85),混合細胞 哮喘組占16. 4%(14/85)(見表2),同時我們還對各組外周 血白細胞總數(shù)與誘導痰屮性粒細胞百分比進行了相關(guān)分 析，發(fā)現(xiàn)各組兩者均無顯著相關(guān)(r分別為-0.125, -0. 140, -0. 128, 0.198, p>0.05)。農(nóng)1不同哮喘炎癥類型忠者-般悄況炎癥類型n男/女年齡(歲)病程(年)吸煙/未吸煙嚴重程度(輕度/中度/重度)呼吸道(感染/未感染)vbc(x107d嗜酸細胞性2716/1149.9+11.4a17.0±14.0c5/228/io/9e5/2

19、2f7.19±2.51中性粒細胞性2611/15583±10829.7±17.210/163/7/1613/1312.4±8.542寡細胞性188/1059.7±12.7308±1677/112/6/106/129.51 ±5.07蘇細胞性|14 冋8 跑.0±10.7什16.2±12.6"|6/8p/2/12p/11p.50±5.87a、c為嗜酸細胞性分別與中性粒細胞性、寡細胞性相比，x0.05;h d為混合細胞性分別與中性粒細胞性、寡細胞性相比，a0.05 ; e為嗜酸細胞性與混合

20、細胞性相比，a0. 05 ; f為嗜酸細胞性與中性粒細胞性相比，(0. 05 ; g為中性粒細胞性分別與嗜酸細胞性、寡細胞相比，a0. 05 ,余各組比較，q0. 05。表2不同類型氣道炎癥的誘導痰細胞分類炎癥類型n嗜酸性細胞()中性粒細 胞()淋巴細 胞()單核細胞(%)嗜酸細胞性27156±153428±16334±543&1 ±18.6中性粒細胞性2603±0479.2±7.61 4±0.719.0±7.6寡細胞性180.3±0.450.0±12.23.0±2.846.2

21、±11.0混合細胞性144.6±3275.2±7.52.8±2.217.6±7.72. 3激素應(yīng)用情況所有患者全身激索的使用均換算為屮基強的松龍的劑 量進行比較。從全身使川激素的量和天數(shù)來看，嗜酸細胞 組金身激索使用劑最和天數(shù)顯苦少于寡細胞和混合細胞組 (/<0. 05) <,而其它3組比較無差異(00.05)。嗜酸細胞組 冇低于中性粒細胞組的趨勢，但無統(tǒng)計學差異(q0. 05)。 我們還統(tǒng)計了同期患者使用吸入激素布地奈德的劑量，嗜 酸細胞組吸入激索劑量和使川吸入激索天數(shù)顯著少丁 -混合 細胞(x0. 05),而與屮性粒細胞組無顯著

22、差異(q0. 05)。中 性粒細胞組吸入激索劑雖顯著少于混合細胞組(/k0. 05)。 住院天數(shù)比較，嗜酸細胞組患者住院天數(shù)顯著少于混合性 細胞組(/k0.05),混合細胞組多丁其余2組，但無統(tǒng)計學 差異(00.05)。(表 3)表3不同炎癥類型哮喘急性加盍治療情況炎癥類型n全身激索用m： (mg)全身激索 使用犬數(shù)吸入激索劑量(mg)吸入激索 使用人數(shù)住院時間嗜酸細胞性272594±2096*3.9±3.3h25.8±22.oc6.3±4.9d8.7±5.2'中性粒細胞性263760±263856±3730.0&#

23、177;30.4e7.7±4.89.9±5.1寡細胞性18620.7±524.86.3±3539.7±3747.7±4.19.4±4.6混合細胞性14620.2±820.567±51538±39910.4±6.012.6±7.0a、b為嗜酸細胞性分別與寡細胞性、混合細胞性相比，0.05 ; c、d 為嗜酸細胞性與混合細胞性相比，x0. 05 ; e為中性粒細胞性與混合細 胞性相比，(0. 05 ;f為嗜酸細胞性與混合細胞性，a0. 05 ;余各組間 比較無統(tǒng)計學差異(q0.

24、05)。3討論最早，we旳el等"報道急性哮喘氣道內(nèi)除有 嗜酸細胞增多外，還有顯著的屮性粒細胞增多。我 們的結(jié)果也同樣證實急性哮喘有不同炎癥表型。在 本文中，嗜酸粒細胞性哮喘占31. 8%(27/85),而 中性粒細胞性哮喘占30. 6%(26/85),寡細胞性哮 喘21.2%(18/85),混合細胞性哮喘占 16. 4%(14/85) o由于混合性細胞組也伴冇中心粒細 胞的增多，加上中性粒細胞組其比例達到51.8%。 這與非急性加重哮喘以嗜酸細胞增多為主的情況 有明顯的不同。該結(jié)果提示屮性粒細胞增多是急性 哮喘的重要特征之一。不同炎癥表型哮喘對激素治療的反應(yīng)如何尚缺乏 全面系統(tǒng)的研

25、究。green等同發(fā)現(xiàn)非急性加重期中 性粒細胞性哮喘較ib'ptt.粒細胞性哮喘對吸入激 素的治療反應(yīng)性有顯著差異，其癥狀評分和fev1 的改善都較差。但不同炎癥表型的急性哮喘對激素 治療反應(yīng)是否有差界并不清楚。bacci等i®也發(fā)現(xiàn) 嗜酸細胞增多性哮喘較非嗜酸細胞增多性哮喘對 吸入激素治療反應(yīng)性更好。本文發(fā)現(xiàn)在4種炎癥表 型中，嗜酸細胞組使用全身激素劑量最少，使用激 素的時間也最短，間接捉示嗜酸細胞性的急性哮喘 對激素治療的反應(yīng)良好。這與穩(wěn)定期哮喘的情況一 致叫更重耍的是，本文發(fā)現(xiàn)寡細胞性、混合細胞性和中 性粒細胞性哮喘都需要更高劑最的全身激素才能 獲得急性哮喘的緩解，尤具

26、是寡細胞性和混合細胞 性哮喘需耍的全身激素劑量是嗜酸細胞組近3倍。 雖然寡細胞組重度患者較嗜酸細胞組多，但冇研究 發(fā)現(xiàn)如，需入院治療的哮喘急性加重患者，使用不 同劑量的皮質(zhì)激素未發(fā)現(xiàn)臨床效果的差界，即小劑 量就可以達到改善肺功能的效果。冃前對寡細胞性 哮喘的研究其少，對其發(fā)病機制幾乎完全不清楚。 有人推測寡細胞氣道炎癥可能與肥人細胞、表皮細 胞和平滑肌細胞的活化有關(guān)18-191 o也有人認為寡 細胞性哮喘対激素治療反應(yīng)差還可能與糖皮質(zhì)激 素受體數(shù)量表達的減少，或者其他炎癥通路的活化 而引起氣道炎癥因了的增加等有關(guān)。但這些都無 足夠的證據(jù)，其冇關(guān)的機制及對臨床治療的意義都 需要更多的研究來闡明。

27、混合性細胞和中性粒細胞性哮喘都以氣道內(nèi)中性 粒細胞增多為特征。哮喘急性加重時中性粒細胞增 多的機制并不完全清楚。吸煙-、呼吸道感染旳 都可以導致哮喘中性粒細胞增多，但木文中僅發(fā)現(xiàn) 小性粒細胞組患者并發(fā)呼吸道感染病例數(shù)顯著多 于嗜酸細胞組，但其余各組無統(tǒng)計學羌異。這提示 呼吸道感染町能與哮喘氣道內(nèi)屮性粒細胞增多一 定關(guān)聯(lián)。文獻報道呼吸道感染包括病毒感染均可引 起氣道內(nèi)中性粒細胞增多。中性粒細胞對激素的 治療反應(yīng)較差，與激素抑制中性粒細胞凋亡，導致 氣道屮性粒細胞性炎癥持續(xù)存在等因素有關(guān)。本文還發(fā)現(xiàn)屮性粒細胞紐的外周血口細胞總數(shù)顯 著高于其它各組。但深入分析顯示，外周血白細胞 總數(shù)與誘導痰中性粒細

28、胞增多并無顯著的相關(guān)性， 而且混合性細胞組也沒有外周血口細胞的增多。這 些都提示外周血白細胞總數(shù)增多不是氣道內(nèi)中性 粒細胞增多的原因。此外，嗜酸細胞組患者使用吸 入激素的量及使用天數(shù)顯著少于混合細胞組。而兩 紐不同主要是混合細胞組除有嗜酸細胞增多外，還 有顯著的屮性粒細胞增多。所以混合細胞組需要使 用更高激索劑量的原因可能是中性粒細胞對激索 的反應(yīng)較差所致。本文的重要發(fā)現(xiàn)在于，不同炎癥表型對激素 的治療反應(yīng)性可能存在差界。不同炎癥表型對治療 的反應(yīng)性差異可能給臨床帶來重要的指導意義。木 文的不足是采用的回顧性研究，沒冇采用哮喘癥狀 和肺功能改善等臨床指標來研究不同炎癥表型哮 喘対激素治療的反應(yīng)

29、，而是使用患者在住院期間治 療所需的全身激索量來間接反映丿ij不同炎癥表型 哮喘對激素治療的反應(yīng)性。但木文發(fā)現(xiàn)現(xiàn)象非常值 得深入研究。今后采用設(shè)計良好的前瞻性研究將更 好的回答不同炎癥表型對治療的差界性。參考文獻：11 nakagomc k. nagata ml pathogenesis of airway inflammation in bronchial asthmaj.auris nasus larynx. 201 l 38(5):555-563.|2 jatakanon a.uasuf c. maziak w, ct al. neutrophilic inflammation in s

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