新生兒抗菌藥應(yīng)用問題

1、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 余加林余加林抗生素與抗菌藥物抗生素與抗菌藥物 抗菌藥物抗菌藥物（antibacterials，antimicrobial drugs）：）： 具有殺滅或抑制細(xì)菌生長的藥物的總稱，包括決大多數(shù)具有殺滅或抑制細(xì)菌生長的藥物的總稱，包括決大多數(shù)抗生素、化學(xué)藥物（磺胺類、喹諾酮類）等抗生素、化學(xué)藥物（磺胺類、喹諾酮類）等 抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）：）： 由某些細(xì)菌、真菌或其他微生物在生活過程中產(chǎn)生的代由某些細(xì)菌、真菌或其他微生物在生活過程中產(chǎn)生的代 謝產(chǎn)物，包括：謝產(chǎn)物，包括： 抗細(xì)菌抗生素抗細(xì)菌抗生素 抗真菌抗生

2、素抗真菌抗生素 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 免疫抑制抗生素免疫抑制抗生素新生兒抗菌藥物代謝特點新生兒抗菌藥物代謝特點 藥物對機體的作用（或效應(yīng)）依賴于：藥物對機體的作用（或效應(yīng)）依賴于： - - 藥物的藥物的體內(nèi)濃度體內(nèi)濃度 - - 多數(shù)用多數(shù)用血藥濃度血藥濃度代表代表 * * 取決于藥物在體內(nèi)的取決于藥物在體內(nèi)的: : l 吸收吸收l 分布分布l 代謝代謝l 排泄排泄吸收與給藥途徑密切相關(guān)吸收與給藥途徑密切相關(guān) 口服給藥對早產(chǎn)兒和早期新生兒不適合：口服給藥對早產(chǎn)兒和早期新生兒不適合： - - 胃內(nèi)缺乏必要的酸度：胃內(nèi)缺乏必要的酸度： * * 早產(chǎn)兒出生后早產(chǎn)兒出生后1w1w內(nèi)幾乎沒有胃酸分泌內(nèi)

3、幾乎沒有胃酸分泌 * * 新生兒初生時胃液新生兒初生時胃液phph接近中性接近中性 * * 第第2 2天有短暫下降，以后再度回升至中性天有短暫下降，以后再度回升至中性 - - 胃排空延遲易使藥物到達腸道的時間較長胃排空延遲易使藥物到達腸道的時間較長 - - 胃食道反流胃食道反流 肌肉注射：吸收取決于局部血液灌注和藥物沉積面積肌肉注射：吸收取決于局部血液灌注和藥物沉積面積 - - 肌肉組織少、局部血液灌注不足肌肉組織少、局部血液灌注不足 * * 缺氧、低體溫或休克缺氧、低體溫或休克 - - 可能進入皮下可能進入皮下 - - 硬結(jié)或膿腫、儲庫效應(yīng)硬結(jié)或膿腫、儲庫效應(yīng): : 小早產(chǎn)兒小早產(chǎn)兒吸收與給

4、藥途徑密切相關(guān)吸收與給藥途徑密切相關(guān) 靜脈注射：早產(chǎn)兒和新生兒最理想的給藥途徑靜脈注射：早產(chǎn)兒和新生兒最理想的給藥途徑 應(yīng)注意：應(yīng)注意： - - 最好用微量泵。最好用微量泵。 - - 用臍血管要小心，用臍血管要小心， 臍靜脈、臍動脈給藥臍靜脈、臍動脈給藥 有分別引起肝壞死、有分別引起肝壞死、 肢體或腎壞死的危險肢體或腎壞死的危險新生兒抗菌藥物分布特點新生兒抗菌藥物分布特點 新生兒體液占體重的比例高新生兒體液占體重的比例高80%80%（1 1歲歲70%70%，成人，成人60%60%） - - 水溶性藥物在細(xì)胞外液中容易稀釋水溶性藥物在細(xì)胞外液中容易稀釋 血漿白蛋白因素：血漿白蛋白因素： - -

5、聯(lián)結(jié)力低：血漿白蛋白不足，且以胎兒白蛋白為主聯(lián)結(jié)力低：血漿白蛋白不足，且以胎兒白蛋白為主 - - 游離藥濃度增加：藥性增強易中毒、半衰期縮短游離藥濃度增加：藥性增強易中毒、半衰期縮短 - - 影響聯(lián)結(jié)：影響聯(lián)結(jié)： * * 高膽紅素，低血高膽紅素，低血phph值，降低聯(lián)結(jié)，易藥物中毒值，降低聯(lián)結(jié)，易藥物中毒 * * 受體競爭：機陰離子藥（磺胺類等）受體競爭：機陰離子藥（磺胺類等）:游離膽紅素游離膽紅素 核黃疸核黃疸新生兒抗菌藥物代謝特點新生兒抗菌藥物代謝特點 肝臟肝臟 - - 孕孕29w29w，肝臟代謝酶的活性只有成人的，肝臟代謝酶的活性只有成人的36%36%， - - 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等活性低

6、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等活性低, ,約約1 1周內(nèi)周內(nèi) * * 氯霉素的氯霉素的“灰嬰綜合征灰嬰綜合征” - - 出生出生1 1周后，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等活性逐漸達成人水平周后，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等活性逐漸達成人水平 - - 酶誘導(dǎo)劑的應(yīng)用酶誘導(dǎo)劑的應(yīng)用 - - 某些藥物用常見劑量，藥效可能降低某些藥物用常見劑量，藥效可能降低主要從腎臟，其次從腸道、膽道和肺排出主要從腎臟，其次從腸道、膽道和肺排出 腎小球和腎小管腎小球和腎小管: : - - 腎血流量及腎小球濾過率均不足成人的腎血流量及腎小球濾過率均不足成人的40%40% 早產(chǎn)兒更低早產(chǎn)兒更低 - 1w- 1w后腎小球濾過率增加，但球管不平衡后腎小球濾過

7、率增加，但球管不平衡 且持續(xù)幾個月且持續(xù)幾個月 抗菌藥物在體內(nèi)蓄積中毒抗菌藥物在體內(nèi)蓄積中毒 日齡越小，出生體重越輕，藥物半衰期越長日齡越小，出生體重越輕，藥物半衰期越長例如：例如：新生兒抗菌藥物排泄特點新生兒抗菌藥物排泄特點新生兒抗菌藥物排泄特點新生兒抗菌藥物排泄特點 青霉素青霉素g g半衰期在半衰期在1 1周內(nèi)新生兒：長達周內(nèi)新生兒：長達3.2h(14d3.2h(14d則則1.4h)1.4h) 氯霉素在新生兒半衰期長達氯霉素在新生兒半衰期長達250h250h（成人僅（成人僅1.5h1.5h） 1w40%40%最高的細(xì)菌清除率最高的細(xì)菌清除率 - - 半衰期一般半衰期一般1 12h,2h,就

8、必須就必須q6q68h8h使用使用 - - 頭胞曲松半衰期頭胞曲松半衰期6 69h, 9h, 即可即可qdqd 病理情況的影響：病理情況的影響： 缺氧、低血壓缺氧、低血壓腎血流減少腎血流減少減少劑量、延長間隔時間減少劑量、延長間隔時間 時間時間血藥濃血藥濃度度micmic半衰期再次給藥血藥濃度監(jiān)測血藥濃度監(jiān)測 新生兒的藥理學(xué)復(fù)雜新生兒的藥理學(xué)復(fù)雜 nicunicu廣泛應(yīng)用新藥，極低體重兒已能成活，但廣泛應(yīng)用新藥，極低體重兒已能成活，但缺乏這類人群的常見藥代動力學(xué)資料缺乏這類人群的常見藥代動力學(xué)資料 新生兒的藥物毒性反應(yīng)高新生兒的藥物毒性反應(yīng)高(24%)(24%)兒童及成人為兒童及成人為 6%6

9、%17%17%。 新生兒需監(jiān)測的抗菌藥物：新生兒需監(jiān)測的抗菌藥物： - - 氨基糖苷類氨基糖苷類 - - 萬古霉素萬古霉素 新生兒抗菌藥物預(yù)防用藥與經(jīng)驗性用藥新生兒抗菌藥物預(yù)防用藥與經(jīng)驗性用藥 不延誤最佳的治療時機不延誤最佳的治療時機 在孕周小于在孕周小于3333周的早產(chǎn)兒中有超過周的早產(chǎn)兒中有超過90%90%的患兒在暖的患兒在暖箱中曾接受過多種抗菌藥物的治療箱中曾接受過多種抗菌藥物的治療clark rh. pediatrics 2006,117:1979-1987clark rh. pediatrics 2006,117:1979-1987 感染發(fā)生率與孕周及出生體重呈負(fù)相關(guān)，感染發(fā)生率與孕

10、周及出生體重呈負(fù)相關(guān)，bw1000gbw24h, 24h, 頭孢噻肟頭孢噻肟+ +丁胺卡那丁胺卡那 - - 療程療程:沒有感染僅接受沒有感染僅接受2 2天最大劑量的抗生素天最大劑量的抗生素 有明確早發(fā)感染，臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)及有明確早發(fā)感染，臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)及crpcrp恢復(fù)正?；謴?fù)正常 膿毒血癥至少使用膿毒血癥至少使用1 1周周 g-g-桿菌腦膜炎至少使用桿菌腦膜炎至少使用3 3周周 晚期新生兒抗菌藥物經(jīng)驗性應(yīng)用晚期新生兒抗菌藥物經(jīng)驗性應(yīng)用 生后生后2-42-4周的新生兒周的新生兒 系統(tǒng)感染系統(tǒng)感染( (如敗血癥如敗血癥) )，肺炎、腦膜炎、尿路感染及淺表皮膚感染，肺炎、腦膜炎、尿路感染及淺表

11、皮膚感染病原體常常來自外界環(huán)境，皮膚、呼吸道、胃腸道、泌尿道等定植菌病原體常常來自外界環(huán)境，皮膚、呼吸道、胃腸道、泌尿道等定植菌的侵入的侵入vlbwvlbw晚發(fā)敗血癥中，晚發(fā)敗血癥中，g+g+菌菌70.2%,70.2%,且且conscons 47.9% 47.9% 國內(nèi)新生兒敗血癥國內(nèi)新生兒敗血癥g+g+占占87.8%-89.2%87.8%-89.2%，其中表葡菌占，其中表葡菌占50%50% 藥敏：藥敏： - - 金葡菌、表葡菌均對多種抗生素耐藥，對青霉素耐藥率金葡菌、表葡菌均對多種抗生素耐藥，對青霉素耐藥率100%100%，對，對 苯唑西林及紅霉素的耐藥率達苯唑西林及紅霉素的耐藥率達60%6

12、0%以上，萬古霉素敏感率以上，萬古霉素敏感率100%100% - g- - g-菌對氨芐西林耐藥率近菌對氨芐西林耐藥率近100%100%，哌拉西林，哌拉西林/ /他唑巴坦敏感性高達他唑巴坦敏感性高達 92.3%92.3%，對泰能，對泰能96.2%96.2%。萬古霉素不作為首選，常選第三代頭孢菌素萬古霉素不作為首選，常選第三代頭孢菌素抗菌藥物的耐藥問題抗菌藥物的耐藥問題 氨芐西林：氨芐西林： - hyde- hyde等等:6:6天早產(chǎn)兒血或腦脊液中分離的天早產(chǎn)兒血或腦脊液中分離的大腸埃希菌大腸埃希菌，耐，耐藥率從藥率從19981998年的年的29%29%上升到上升到20002000年的年的84%

13、84% - - 美國美國9696例新生兒敗血癥中已有例新生兒敗血癥中已有45%45%對氨芐西林耐藥對氨芐西林耐藥 - - 早產(chǎn)兒比足月兒耐藥率高近早產(chǎn)兒比足月兒耐藥率高近2 2倍（倍（50.1%50.1%比比26.11%26.11%） - - 故不太適合用于早產(chǎn)兒首選抗生素故不太適合用于早產(chǎn)兒首選抗生素 青霉素：青霉素： - - 西方國家早產(chǎn)兒感染首選西方國家早產(chǎn)兒感染首選 - gbs- gbs在早產(chǎn)兒感染相當(dāng)普遍在早產(chǎn)兒感染相當(dāng)普遍 - - 我國我國gbsgbs對早產(chǎn)兒的感染尚不普遍存在對早產(chǎn)兒的感染尚不普遍存在 - - 也不宜用作為早產(chǎn)兒首選抗生素也不宜用作為早產(chǎn)兒首選抗生素特殊抗菌藥物在

14、新生兒中應(yīng)用的爭議特殊抗菌藥物在新生兒中應(yīng)用的爭議早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒預(yù)防性使用預(yù)防性使用 - - 非常普遍，抗菌藥物的高選擇性壓力非常普遍，抗菌藥物的高選擇性壓力 - - 給當(dāng)事早產(chǎn)兒治療帶來困難給當(dāng)事早產(chǎn)兒治療帶來困難 - - 也給整個微生態(tài)環(huán)境制造成更多的耐藥菌株也給整個微生態(tài)環(huán)境制造成更多的耐藥菌株喹諾酮類喹諾酮類 - - 環(huán)丙沙星敏感率環(huán)丙沙星敏感率95.2%95.2%，諾氟沙星，諾氟沙星78.8%78.8% - - 普遍擔(dān)心其對軟骨發(fā)育的損害普遍擔(dān)心其對軟骨發(fā)育的損害 - - 荷蘭對荷蘭對2828例早產(chǎn)或低體重兒用環(huán)丙沙星后隨訪例早產(chǎn)或低體重兒用環(huán)丙沙星后隨訪3 3年，抗生素耐藥菌株年，抗

15、生素耐藥菌株 的感染有效且沒有嚴(yán)重的副作用的感染有效且沒有嚴(yán)重的副作用 - - 環(huán)丙沙星對于實驗動物可引起軟骨損害，但在兒童中罕見環(huán)丙沙星對于實驗動物可引起軟骨損害，但在兒童中罕見 - 7- 7例早產(chǎn)兒氟喹諾酮治療后隨訪，在生長發(fā)育方面較對照組沒有差異例早產(chǎn)兒氟喹諾酮治療后隨訪，在生長發(fā)育方面較對照組沒有差異 在其他抗生素治療無效又有藥敏結(jié)果的細(xì)菌感染的早產(chǎn)兒在其他抗生素治療無效又有藥敏結(jié)果的細(xì)菌感染的早產(chǎn)兒 仍可選用該類藥物仍可選用該類藥物新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用 用藥原則：用藥原則：(1)(1)臨床診斷敗血癥，在使用抗生素前收集各種標(biāo)臨床診斷敗血癥，在使用抗生素

16、前收集各種標(biāo) 本，不需等細(xì)菌學(xué)結(jié)果即應(yīng)及時使用抗生素本，不需等細(xì)菌學(xué)結(jié)果即應(yīng)及時使用抗生素(2) (2) 根據(jù)病原菌可能來源初步判斷病原菌種，未明根據(jù)病原菌可能來源初步判斷病原菌種，未明 確前可選擇既針對確前可選擇既針對g+g+菌又針對菌又針對g-g-菌的抗生素菌的抗生素, ,可可 先用兩種抗生素先用兩種抗生素, ,掌握不同地區(qū)、不同時期有不掌握不同地區(qū)、不同時期有不 同優(yōu)勢致病菌及耐藥譜同優(yōu)勢致病菌及耐藥譜, ,經(jīng)驗性地選用抗生素經(jīng)驗性地選用抗生素(3) (3) 一旦出藥敏結(jié)果，應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，盡量選用一一旦出藥敏結(jié)果，應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，盡量選用一 種針對性強的抗生素；如臨床療效好，雖藥敏結(jié)種針對

17、性強的抗生素；如臨床療效好，雖藥敏結(jié) 果不敏感，亦可暫不換藥果不敏感，亦可暫不換藥(4) (4) 一般采用靜脈注射，療程一般采用靜脈注射，療程10-14d10-14d。gbsgbs及及g-g-菌菌 所致化膿性腦膜炎所致化膿性腦膜炎( (簡稱化腦簡稱化腦) )療程療程141421d21d。新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用 (1)(1)青霉素與青霉素類：青霉素與青霉素類：鏈球菌屬鏈球菌屬（包括（包括gbsgbs、肺炎鏈球菌、肺炎鏈球菌、d d組鏈球菌如糞鏈球菌等組鏈球菌如糞鏈球菌等),),首選首選青霉素青霉素g g, ,對對葡萄球菌屬葡萄球菌屬包包括金黃色葡萄球菌和括金黃色葡萄

18、球菌和conscons，青霉素普遍耐藥，宜用，青霉素普遍耐藥，宜用耐酶耐酶青霉素青霉素如苯唑西林、氯唑西林如苯唑西林、氯唑西林( (鄰氯青霉素鄰氯青霉素) )等等(2)(2)第第1 1、2 2代頭孢菌素：頭孢唑啉為第代頭孢菌素：頭孢唑啉為第1 1代中較好的代中較好的, ,主要針主要針對對g+g+菌，對菌，對g-g-菌有部分作用，但不易進入腦脊液；頭孢菌有部分作用，但不易進入腦脊液；頭孢拉定對拉定對g+g+和和g-g-球菌作用好，對球菌作用好，對g-g-桿菌作用較弱。第桿菌作用較弱。第2 2代中代中常用頭孢呋辛，對常用頭孢呋辛，對g+g+菌比第菌比第1 1代稍弱，但對代稍弱，但對g-g-及及內(nèi)酰

19、胺內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性強，故對酶穩(wěn)定性強，故對g-g-菌更有效。菌更有效。(3)(3)萬古霉素：作為二線，主要針對耐甲氧西林葡萄球菌萬古霉素：作為二線，主要針對耐甲氧西林葡萄球菌（mrsmrs）主要針對主要針對g+g+菌菌: :新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用 (1)第第3 3代頭孢菌素：代頭孢菌素： 對腸道桿菌有效對腸道桿菌有效, ,極易進入腦脊液極易進入腦脊液, ,常用于常用于g-g-菌敗血癥和化菌敗血癥和化腦腦, ,但不宜單用但不宜單用, ,因為對金葡菌、李斯特菌作用較弱，對腸因為對金葡菌、李斯特菌作用較弱，對腸球菌完全耐藥。球菌完全耐藥。 常用：常用： 頭孢噻肟頭孢噻肟

20、頭孢哌酮頭孢哌酮( (先鋒必先鋒必, ,僅該藥不太易進入腦脊液僅該藥不太易進入腦脊液) ) 頭孢他啶頭孢他啶( (復(fù)達欣復(fù)達欣, ,常用于綠膿桿菌敗血癥并發(fā)化腦常用于綠膿桿菌敗血癥并發(fā)化腦 頭孢曲松頭孢曲松( (可作為化腦的首選抗生素可作為化腦的首選抗生素, ,但新生兒黃疸但新生兒黃疸 時慎用時慎用) )主要針對主要針對g-g-菌菌新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用 （2 2）哌拉西林）哌拉西林( (氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素):):對對g-g-菌及菌及gbsgbs均敏感，易進入均敏感，易進入腦脊液。腦脊液。（3 3）氨基糖苷類：主要針對）氨基糖苷類：主要針對g-g-菌，對葡萄

21、球菌滅菌作用亦較菌，對葡萄球菌滅菌作用亦較好，但進入腦脊液較差好，但進入腦脊液較差 阿米卡星阿米卡星( (丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素) )，因?qū)π律鷥阂自斐啥拘阅I毒，因?qū)π律鷥阂自斐啥拘阅I毒性，如有藥敏試驗的依據(jù)且有條件監(jiān)測其血藥濃度的單位性，如有藥敏試驗的依據(jù)且有條件監(jiān)測其血藥濃度的單位可以慎用，不作為首選，并注意臨床監(jiān)護?？梢陨饔?，不作為首選，并注意臨床監(jiān)護。 奈替米星奈替米星，耳腎毒性較小。，耳腎毒性較小。（4 4）氨曲南：為單環(huán)）氨曲南：為單環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素，對內(nèi)酰胺類抗生素，對g-g-菌的作用強，菌的作用強，-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不良反應(yīng)少內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不良反應(yīng)少主要針對主要針對g-g-

22、菌菌: :針對厭氧菌針對厭氧菌: :用甲硝唑（滅滴靈）用甲硝唑（滅滴靈） 新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用 (1)(1)亞胺培南亞胺培南+ +西司他丁西司他丁( (泰能泰能):):為新型為新型內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素( (碳碳青霉烯類青霉烯類),),對絕大多數(shù)對絕大多數(shù)g+g+及及g-g-需氧和需氧和厭氧菌厭氧菌有強大殺菌有強大殺菌作用作用, ,常作為第二、三線抗生素。常作為第二、三線抗生素。但不易通過血腦屏障，但不易通過血腦屏障，且有引起驚厥的副作用且有引起驚厥的副作用，故不推薦用于化膿性腦膜炎。，故不推薦用于化膿性腦膜炎。(2)(2)帕尼培南帕尼培南+ +倍他米隆倍

23、他米隆( (克倍寧克倍寧):):為另一種新型碳青霉烯類抗為另一種新型碳青霉烯類抗生素，抗菌譜與泰能相同。生素，抗菌譜與泰能相同。(3)(3)美洛培南美洛培南( (美平美平):):引起驚厥的副作用較泰能發(fā)生低引起驚厥的副作用較泰能發(fā)生低 (4)(4)頭孢吡肟頭孢吡肟( (馬斯平馬斯平):):為第四代頭孢菌素，抗菌譜廣為第四代頭孢菌素，抗菌譜廣, , 對對 g+g+及及g-g-均敏感性，對均敏感性，對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且不易發(fā)生耐藥基因內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且不易發(fā)生耐藥基因突變，但對突變，但對mrsmrs不敏感不敏感其他廣譜抗生素其他廣譜抗生素 表表 新生兒敗血癥常用抗菌藥物、用法新生兒敗血癥常用抗菌藥物、

24、用法(mg/kg)(mg/kg)及間隔時間及間隔時間抗生素抗生素1200g2000g2000g0 04w4w0 07d7d7d7d0 07d7d7d7d青霉素青霉素* *2.52.55 5萬萬u u q12hq12h2.52.55 5萬萬u u 12h12h5 57.57.5萬萬u u q8hq8h2.52.55 5萬萬u u q8hq8h2.52.55 5萬萬u u q6hq6h苯唑西林苯唑西林* *25 q12h25 q12h25 q12h25 q12h252550 q8h50 q8h252550 q8h50 q8h252550 q6h50 q6h萬古霉素萬古霉素* * *15 qd15 qd10 q12h10 q12h15 q12h15 q12h15 q12h15 q12h15 q8h15 q8h阿米卡星阿米卡星7.5 qd7.5 qd7.5 qd7.5 qd10 qd10 qd10 qd10 qd7.5 q12h7.5 q12h注注: : * *并發(fā)化膿性腦膜炎時劑量加倍。并發(fā)化膿性腦膜炎時劑量加倍。* * *用藥用藥3d3d應(yīng)監(jiān)測血藥濃度應(yīng)監(jiān)測血藥濃度, ,最佳峰濃最佳峰濃 度度20-32ug/ml,20-32ug/ml,谷濃度谷濃度10ug/ml3d3d