課程設(shè)計 - 副本

1、摘 要本設(shè)計為非最終滅菌無菌化學(xué)原料藥車間設(shè)計說明。美羅培南是一種有非常廣泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治療多種不同的感染，包括腦膜炎及肺炎。它是一種內(nèi)酰胺類抗生素，屬于碳青霉烯的分類下。本次設(shè)計主要是設(shè)計了美羅培南的合成，純化,只做美羅培南的原料藥。然后對生產(chǎn)工藝進(jìn)行計算，通過進(jìn)行熱量衡算，物料衡算確定了合成所需的設(shè)備，進(jìn)而達(dá)到了設(shè)備選型的目的。然后再根據(jù)合成美羅培南合成的工藝流程設(shè)計車間生產(chǎn)，進(jìn)行必要的生產(chǎn)周期，生產(chǎn)班制，生產(chǎn)次序的安排，以期達(dá)到最適的工業(yè)生產(chǎn)。同時也應(yīng)該考慮環(huán)境問題，對主要污染物的處理進(jìn)行了設(shè)計。綜合前面的設(shè)計說明，繪制了車間生產(chǎn)的布局圖，合理安排好各個部分的生產(chǎn)，采用

2、間歇式生產(chǎn)的方式生產(chǎn)美羅培南原料藥，使生產(chǎn)效率達(dá)到最大化。關(guān)鍵詞：無菌；原料藥；抗生素I目 錄摘 要I1.設(shè)計的背景與意義11.1設(shè)計的背景11.2設(shè)計的意義11.3設(shè)計的依據(jù)11.4設(shè)計的原則12.1美羅培南生產(chǎn)工藝的確定32.2美羅培南工藝流程概述32.3美羅培南的工藝流程圖43.生產(chǎn)工藝計算63.1 計算依據(jù)及主要參數(shù)說明63.2物料衡算63.2.1相關(guān)計算基礎(chǔ)63.2.2數(shù)據(jù)計算63.2.3還原工序73.2.4精制工序83.2.5粉碎包裝工序83.3熱量衡算83.3.1加熱回流83.3.2冷凝降溫93.3.3真空梯度結(jié)晶93.4設(shè)備選型103.4.1設(shè)備選型的依據(jù)103.4.2冷凝回流

3、反應(yīng)釜103.4.3脫色反應(yīng)釜113.4.4結(jié)晶反應(yīng)釜113.4.5“三合一”設(shè)備123.4.6.操作規(guī)程124.車間平面布置說明及技術(shù)要求144.1車間平面布置設(shè)計依據(jù)144.1.1設(shè)計依據(jù)144.1.2考慮因素144.2車間平面布置說明144.2.1車間構(gòu)成144.2.2車間設(shè)計說明144.3潔凈區(qū)車間布置說明154.3.1布置原則154.3.2 潔凈區(qū)設(shè)置164.4 氫化間布置164.4.1結(jié)構(gòu)設(shè)計要求164.4.2氫化間布置說明174.4.3氫化間自動控制系統(tǒng)175.空調(diào)系統(tǒng)185.1GMP準(zhǔn)則185.2潔凈室空調(diào)選型195.2.1級別劃分195.2.2換氣次數(shù)196. 環(huán)境保護(hù)206

4、.1主要污染源206.2環(huán)境保護(hù)措施206.2.1廢氣206.2.2污水處理工程216.2.3廢渣217.參考文獻(xiàn)228. 結(jié)束語23ii吉林化工學(xué)院生物制藥課程設(shè)計1.設(shè)計的背景與意義1.1設(shè)計的背景美羅培南作為-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素,具有很好的抗菌作用。美羅培南是一種有非常廣泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治療多種不同的感染，包括腦膜炎及肺炎。(1)政策環(huán)境：全面深入研究美羅培南行業(yè)所處的國際國內(nèi)經(jīng)濟(jì)環(huán)境，分析美羅培南產(chǎn)業(yè)政策以及相關(guān)配套政策動向的分析，把握美羅培南行業(yè)政策的發(fā)展趨勢；(2)市場供求:依靠強(qiáng)大的數(shù)據(jù)庫資源，透過數(shù)據(jù)，分析美羅培南市場供求現(xiàn)狀，提供美羅培南行業(yè)發(fā)展規(guī)模、發(fā)展速

5、度、美羅培南產(chǎn)業(yè)集中度、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、所有制結(jié)構(gòu)、區(qū)域結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品價格、效益狀況、技術(shù)特點、進(jìn)出口等重要行業(yè)信息，并科學(xué)預(yù)測未來 35 年美羅培南市場供求發(fā)展趨勢。1.2設(shè)計的意義 美羅培南作為廣泛抗菌抗生素在臨床上應(yīng)用廣泛，市場需求大，本次設(shè)計的意義在于擴(kuò)大化生產(chǎn)，提高產(chǎn)業(yè)化效率和滿足市場需求，發(fā)展中國新型抗生素。1.3設(shè)計的依據(jù)設(shè)計依據(jù)來源于國家和行業(yè)安全管理法律法規(guī)分別是：壓力管道安全技術(shù)安全監(jiān)察規(guī)程工業(yè)管道壓力管道規(guī)范工業(yè)管道工業(yè)企業(yè)設(shè)計衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)職業(yè)性接觸毒物危害程度分級爆炸和火災(zāi)危險環(huán)境電力裝置設(shè)計規(guī)范中華人民共和國藥典工業(yè)“三廢”排放試行標(biāo)準(zhǔn)工業(yè)企業(yè)照明設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)工業(yè)企業(yè)采暖通風(fēng)和空氣調(diào)節(jié)

6、設(shè)計規(guī)范1.4設(shè)計的原則遵循生產(chǎn)安全，環(huán)境保護(hù)等原則做出此次設(shè)計，原則如下：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范爆炸和火災(zāi)危險環(huán)境電力裝置設(shè)計規(guī)范醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范安全節(jié)能環(huán)保法規(guī)2.美羅培南生產(chǎn)工藝過程概述2.1美羅培南生產(chǎn)工藝的確定選用以羥脯氨酸為起始原料經(jīng)加氫還原、精制方法來制得美羅培南。在氫化反應(yīng)釜中，將縮合物加至含四氫呋喃、0.1mol/L3-（N-嗎啡啉）丙磺酸緩沖液（總用量的 90%）和甲醇的混合溶液中，加入鈀炭。控制溫度 2228、氫氣壓力在 0.50.6MPa之間，保持溫度和氫氣壓力，連續(xù)氫化6h。氫化反應(yīng) 收率為 95%。反應(yīng)畢，將鈀炭濾去，濾渣用 0.1mol/L（N-嗎啡啉）丙磺

7、酸緩沖液（總用量的10%）洗滌，洗滌液和濾液一并轉(zhuǎn)入濃縮罐中，在3540下減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑。濃縮所得溶劑對外出售。流出液在40下濃縮蒸除異丙醇。加入丙酮（總用量的90%）析晶，析晶2.5h。結(jié)晶液經(jīng)過濾、丙酮（總用量的10%）洗滌，在40下干燥，得到美羅培南三水化合物粗品。丙酮析晶收率為98%。脫色釜中依次加入注射水、粗品、活性炭，控制溫度05，攪拌 30min，脫炭過濾。將濾液轉(zhuǎn)至結(jié)晶釜中，控制溫度 05，加入丙酮（總用量的 90%），析晶2.5h。結(jié)晶液經(jīng)過濾、丙酮（總用量的10%）洗滌，在40下干燥，得淡黃色結(jié)晶性粉末美羅培南三水化合物（含量 98%）。精制收率為98%母液中的丙酮精

8、餾回收套用（濃度99%，回收率為 90%），殘留物送至市政處理。粉碎包裝工序按要求粉碎、總混、內(nèi)包、外包、入庫。粉碎包裝總收率為99.8%。2.2美羅培南工藝流程概述工藝是將羥脯氨酸與氯甲酸對硝基芐酸反應(yīng)生成(2S,4R)-2-羧基-4-羥基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷，與甲磺酰氯和二甲胺鹽酸鹽、硫代乙酸鉀、 N , N-二甲基甲酰胺、甲醇、氫氧化鈉生成(2S ,4S)-二甲氨基甲?；?4-巰基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷，后與無水乙腈、二異丙基乙胺、乙腈、四氫呋喃 30 mL、0.1 moL/L-3-(4-嗎啉基)丙烷磺酸緩沖液、甲醇生成美羅培南三水化合物。并用鹽酸調(diào) pH。再在

9、 D 級潔凈區(qū)內(nèi)，將美羅培南粗品進(jìn)行一系列處理，得到美羅培南精品。2.3美羅培南的工藝流程圖 羥脯氨酸氯甲酸對硝基芐酸 濃縮5四氫呋喃丙硫酸氫化反應(yīng)甲醇 稀釋 過濾鈀炭 0.1mol/l 丙磺酸緩沖液洗滌 濃縮 有機(jī)溶劑 丙酮結(jié)晶、離心過濾丙酮 乙酸乙酯 洗滌、干燥 D 級潔凈區(qū)水、活性炭脫色過濾活性炭丙酮結(jié)晶、干燥過濾丙酮洗滌離心、干燥粉碎包裝圖 1 美羅培南的工藝流程圖3.生產(chǎn)工藝計算3.1 計算依據(jù)及主要參數(shù)說明（1）計算基礎(chǔ)資料 相關(guān)設(shè)計手冊、物理化學(xué)常數(shù)（2）年工作日為250天，采用四班/三班，8小時/班；（3）美羅培南的設(shè)計生產(chǎn)能力為25t/y；（4）計算的基準(zhǔn)為每批的生產(chǎn)量,物料

10、單位為千克。（5）物料衡算的依據(jù)是物質(zhì)的質(zhì)量守恒定律，即進(jìn)入一個系統(tǒng)的全部物料量必等于離開系統(tǒng)的全部物料量，再加上過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。G1=G2+G3 +G4G1輸入物料量總和； G2輸出物料量總和； G3物料損失量總和； G4物料積累量總和。當(dāng)系統(tǒng)內(nèi)物料積累量為零時，上式可以寫成：G1=G2G33.2物料衡算3.2.1相關(guān)計算基礎(chǔ)(1)設(shè)計美羅培南規(guī)模25 t/y (2)日生產(chǎn)量:25000kg/250天=100kg(3)生產(chǎn)周期:1天(4)生產(chǎn)批次:250 批 氫化反應(yīng)收率95%樹脂吸附洗脫洗脫總收率95%。丙酮析晶收率98%。精制收率98%粉。碎包裝總收率99.8%。生產(chǎn)過

11、程所用試劑的回收率均為90%各工段收率在文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，結(jié)合實際工廠生產(chǎn)實際情況而確定。設(shè)定后處理工段、反應(yīng)完后的濃縮結(jié)晶一系列操作收率皆為 95%。 3.2.2數(shù)據(jù)計算縮合物:115.60kg丙酮析晶:102.24/0.98=104.33kg樹脂吸附洗脫:104.33/0.95=109.82kg氫化反應(yīng):109.82/0.95=115.60kg氫氣:115.60x0.0035=0.4046kg鈀炭:115.60x0.1=11.56kg四氫呋喃:115.60x5.33=616.15kg甲醇:115.60x0.79=91.32kg3-（N-嗎啡啉）丙磺酸:115.60x0.13=15.03kg

12、異丙醇:115.60x0.62=71.67kg丙酮:115.60x6.71=775.68kg羥脯氨酸:115.60/508x3x131.13=89.52kg氯甲酸對硝基芐酸:115.60/508x3.4x215.59=166.80kg3.2.3還原工序還原工序在還原反應(yīng)釜進(jìn)行操作。其投料用量表如表1所示表1 還原工序投料量表原輔料名稱規(guī)格投料量(kg)密度（kg/m3）體積（m3）縮合物99%115.60氫氣99.99%0.404689.900.0045鈀炭10%（W）11.56四氫呋喃工業(yè)616.15889.200.6929甲醇工業(yè)91.32791.800.11533-（N-嗎啡啉）丙磺酸9

13、9%15.03異丙醇工業(yè)71.67785.500.0912丙酮工業(yè)775.68788.000.9844氯甲酸對硝基芐酸166.80羥脯氨酸89.523.2.4精制工序?qū)V液轉(zhuǎn)至結(jié)晶釜中，控制溫度 05，加入丙酮（總用量的 90%），析晶2.5h。結(jié)晶液經(jīng)過濾、丙酮（總用量的 10%）洗滌，在 40下干燥，得淡黃色結(jié)晶性粉末美羅培南三水化合物（含量 98%）。精制收率為 98%母液中的丙酮精餾回收套用（濃度99%，回收率為 90%），殘留物送至市政處理。 表2 精制工序投料量表原料藥名稱規(guī)格投料量(kg)密度(kg/m3)體積（m3）粗品符合藥典標(biāo)準(zhǔn)102.24活性炭醫(yī)用級5115000.010

14、2注射水符合藥典標(biāo)準(zhǔn)182610001.8260丙酮99%10047881.2741 (1)粗品:102.24kg 精制:100.20/0.98=102.母液中的丙酮精餾回收套用（濃度99%，回收率90%），殘留物送至市政處理。 （2)活性炭:102.24x0.05=5.11kg (3)注射水:102.24x17.86=1826.00kg (4)丙酮:102.24x9.82=1004.00kg3.2.5粉碎包裝工序 (1)按要求粉碎、總混、內(nèi)包、外包、入庫。粉碎包裝總收率為99.8%。 (2)已知制備美羅培南日生產(chǎn)量:100kg (3)粉碎包裝:100/0.998=100.12kg (4)包裝

15、量:100kg 進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)的所有物料(品)均應(yīng)進(jìn)行菌處理。3.3熱量衡算3.3.1加熱回流 加熱回流5小時,乙酸乙酯在78是的汽化熱為364KJ/KgQ=CEAC×MEAC×(78-25)+CCOC×MCOC×(78-25)=89105.00KJ Q=364×1327=483028.00KJMHS=204.89kgP=Q÷5=96605.6KJ/h3.3.2冷凝降溫冷凝降溫到50，用25的常溫水：每小時蒸發(fā)冷凝的量：m=1327.46÷5=265.49kg/h冷凝量為：Q=0.915×265.49×(

16、50-78)=-6801.85KJ冷凝器的最大換熱效率可以達(dá)到14000W/(·K)tm=（t1-t2）÷ln（t1÷t2）=-39.20A=Q÷(K×tm)=0.012m2（冷凝器換熱面積）降溫到5，0.5h。Q=CEAC×MEAC×(5-78)+CCOC×663.73×（5-78）=-122732.32KJQZ=-116595.71KJMFB=2009.72kg3.3.3真空梯度結(jié)晶結(jié)晶5h，維持溫度在5。乙酸乙酯的汽化熱為411KJ/hH=-1327.5×411=-545602.50KJQ

17、S=-27280.13KJMFB=470.22kgP=27280.13÷5=5456.03KJ/htm=（t1-t2）÷ln（t1÷t2）=37A=0.10m2干燥真空度0.08MPa,2h0.08MPa 下乙酸乙酯的沸點59，此時汽化潛熱為33.40KJ/mol=379KJ/kgMEAC=627.4÷0.99×1.2×0.2=152.00kgQ=379×152=57608.00KJMHS=Q÷2357.5=24.21kg結(jié)晶5 小時，維持溫度在10HEAC=-466×409=-190594.00KJQS

18、=HEAC×5%=-95297.00KJMFB=-95297.00÷18÷4.144=127.76kg干燥真空度0.08MPa,2h。0.08MPa 下乙酸乙酯的沸點是59，此時汽化潛熱為33.40KJ/mol=379KJ/kgMEAC=729.6÷0.99×1.2×0.2=177kgHEAC=379×177=68083.00KJMHS=HEAC÷2357.5=28.46kg3.4設(shè)備選型3.4.1設(shè)備選型的依據(jù) 基本原料制得原料藥過程中選擇的設(shè)備不同，對工程項目的生產(chǎn)能力、操作可靠性、產(chǎn)品成本和質(zhì)量等都有重大的影

19、響。因此，在選擇設(shè)備時，要貫徹先進(jìn)可靠、節(jié)能高效、經(jīng)濟(jì)合理、系統(tǒng)最優(yōu)等基本原則：(1)滿足工藝要求：滿足最大單位產(chǎn)量、適應(yīng)產(chǎn)品品種變化的要求、高效、 操作可靠、易于清洗、有合理的檢測與控制系統(tǒng)；(2)滿足 GMP中有關(guān)設(shè)備選型、選材的要求；(3)設(shè)備要成熟可靠：設(shè)備的性能參數(shù)應(yīng)符合國家、行業(yè)或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，與國際先進(jìn)設(shè)備相比具有可比性，與國內(nèi)同類產(chǎn)品相比具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢；(4)要滿足設(shè)備結(jié)構(gòu)的上的要求：具有適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度、剛度、耐腐蝕性，易于安裝，易于操作、維護(hù)和檢修；(5)滿足技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的要求生產(chǎn)強(qiáng)度：生產(chǎn)強(qiáng)度越大，設(shè)備體積越??；消耗系數(shù)：在符合要求的前提下，耗系數(shù)愈小愈好；設(shè)備要選擇價格合理的

20、設(shè)備：盡可能選擇材料用量少；且要盡量選擇結(jié)果簡單、制造容易的設(shè)備，盡可能使用價格低廉的國產(chǎn)設(shè)備；管理費(fèi)用：設(shè)備結(jié)構(gòu)簡單，易于操作、維修,以便減少操作人員、維修和費(fèi)用；系統(tǒng)上優(yōu)化:選擇設(shè)備時，不可只為一個設(shè)備的合理而造成總體問題，要考慮它對前后設(shè)備和全局的影響；系統(tǒng)上要最優(yōu)。3.4.2冷凝回流反應(yīng)釜 (1)冷凝回流反應(yīng)釜主要還原工序中使用。計算體積 V = 2000L,共選用三臺，以備共用。 (2)沒有過酸或過堿的情況，所以就選用一般性材質(zhì)306不銹鋼。美羅培南的還原序中：操作溫度 035，夾套面積 15.75m2選型：選擇萊州市佳寶化工機(jī)械有限公司反應(yīng)釜。圖1 MT-260冷凝回流反應(yīng)釜3.4

21、.3脫色反應(yīng)釜主要用于含高雜質(zhì)溶液的脫色、提純、凈化、去除熱源、去雜質(zhì)等。其主要附件配置：手孔、視鏡、溫度計、料液進(jìn)出口、取樣口、回流口、夾套熱媒進(jìn)出口等。(1)設(shè)備結(jié)構(gòu)特點：立罐型結(jié)構(gòu)，不帶可移動車；攪拌轉(zhuǎn)速可調(diào)，傳動平穩(wěn)，噪聲低；采用全焊接夾套內(nèi)部導(dǎo)流板，換熱效率高；夾套外設(shè)置保溫層，填充乃保溫棉，有良好隔熱保溫效果。(2)由熱量衡算：夾套面積= 4.80m2 <6.16m2，操作溫度為 05 (3)因該設(shè)備可以用冷凝回流反應(yīng)釜代替，只是用處和工位不同，同樣選擇萊州市佳寶化工機(jī)械有限公司的設(shè)備。3.4.4結(jié)晶反應(yīng)釜結(jié)晶釜是物料混合反應(yīng)后，夾層內(nèi)需冷凍水或冷媒水急劇降溫的結(jié)晶設(shè)備， 其

22、關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于夾層面積的大小，攪拌器的結(jié)構(gòu)形式和物料出口形式，罐體內(nèi)高 精度拋光，以及罐體內(nèi)清洗無死角的要求來滿足工藝使用條件。（有 316L、304L 兩種)(1)采用進(jìn)口 316L 不銹鋼制作，內(nèi)壁采用電解鏡面拋光，外壁采用304全焊接結(jié)構(gòu)保溫、電解亞光處理。(2)釜體上安裝 0.2m 疏水性通氣過濾器。(3)能承受 121 高溫滅菌消毒，配備衛(wèi)生壓力表。(4)罐體對外連接口采用衛(wèi)生夾頭。(5)帶有溫度監(jiān)控裝置、2個視鏡、清洗球及氮氣進(jìn)口。(6)軸的密封采用特殊的衛(wèi)生級機(jī)械密封，確保物料不受污染。 圖2 JK-320結(jié)晶釜3.4.5“三合一”設(shè)備“三合一”設(shè)備，即過濾、洗滌、結(jié)晶三道操作于一

23、個設(shè)備中完成，在原工序和精制工序中都使用到。計算體積 V = 1000L,選用三臺，一臺放置在潔凈區(qū)使用。材質(zhì)為 316L不銹鋼。操作溫度為：40；該設(shè)備選用的無錫市張華醫(yī)藥設(shè)備有限公司“三合一”設(shè)備。過濾時通過捕集器抽真空或者上面通氮氣，實現(xiàn)壓濾。旋轉(zhuǎn)噴淋裝置使洗滌 液與物料充分接觸，可實現(xiàn)物料清洗和設(shè)備清洗。通過設(shè)備的封頭、筒體、罐底、 攪拌槳葉等傳熱來實現(xiàn)真空加熱干燥，實現(xiàn)設(shè)備整體升溫，使物料溫度升高，溶劑蒸發(fā)，實現(xiàn)干燥。釜側(cè)的取樣閥采樣檢驗，檢驗合格后，通過自動卸料閥（下部突出部分），打開攪拌電機(jī)，攪拌槳旋轉(zhuǎn)，使物料從自動卸料口取出。 圖3 SH-260三合一設(shè)備 3.4.6.操作規(guī)程

24、(1)在氫化反應(yīng)釜中，將縮合物加至含四氫呋喃、0.1mol/L-13-（N-嗎啡啉）丙磺酸緩沖液（總用量的 90%）和甲醇的混合溶液中，加入鈀炭?？刂茰囟?2228、氫氣壓力在0.50.6MPa之間，保持溫度和氫氣壓力，連續(xù)氫化6h。氫化反應(yīng) 收率為95%。反應(yīng)完畢后，將鈀炭濾去，濾渣用0.1mol·L-3-（N-嗎啡啉）丙磺酸緩沖液（總用量的 10%）洗滌，洗滌液和濾液一并轉(zhuǎn)入濃縮罐中，在3540下減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑。濃縮所得溶劑對外出售。濃縮所得水溶液通入HP-20大孔吸附樹脂柱（每毫升樹脂對美羅培南的吸附量為70mg，樹脂每月應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)化再生一次），以 0.5BV/h（BV為床

25、體積）的流速進(jìn)行樹脂吸附處理，吸附結(jié)束后，用1.4BV純化水以1BV/h的流速進(jìn)行洗滌以除去殘存在樹脂中的部分雜質(zhì)，然后使用 6%異丙醇水溶液以 1BV/h 的流速對吸附的美羅培南進(jìn)行解吸，高效液相色譜儀監(jiān)測收集含美羅培南的流出液。樹脂吸附洗脫總收率為95%。流出液在 40下濃縮蒸除異丙醇。加入丙酮（總用量的90%）析晶，析晶2.5h。結(jié)晶液經(jīng)過濾、丙酮（總用量的 10%）洗滌，在40下干燥，得到美羅培南三水化合物粗品。丙酮析晶收率為 98%。濃縮蒸出的異丙醇溶液對外出售，母液中的丙酮經(jīng)回收后套用。(2)在脫色釜中依次加入注射水、粗品、活性炭，控制溫度 05，攪拌 30min，脫炭過濾。將濾液

26、轉(zhuǎn)至結(jié)晶釜中，控制溫度 05，加入丙酮（總用量的 90%），析晶2.5h。結(jié)晶液經(jīng)過濾、丙酮（總用量的 10%）洗滌，在 40下干燥，得淡黃色結(jié)晶性粉末美羅培南三水化合物（含量 98%）。精制收率為 98%。母液中的丙酮精餾回收套用（濃度99%，回收率 90%），殘留物送至市政處理。(3)按要求粉碎、總混、內(nèi)包、外包、入庫。粉碎包裝總收率為 99.8%。在 D級潔凈區(qū)內(nèi)將硫辛酸精品進(jìn)行粉碎、包裝、入庫。(4)注意事項 物料要避免與空氣直接接觸，避免交叉污染；檢驗合格后才能混合。表3 儀器與設(shè)備設(shè)備名稱生產(chǎn)廠家磁力攪拌器山東鄄城華魯儀器公司冷凝回流反應(yīng)釜萊州市佳寶化工機(jī)械有限公司電子分析天平上海

27、精密科學(xué)股份有限公司結(jié)晶釜蘇州百立機(jī)械有限公司三合一設(shè)備無錫市張華醫(yī)藥設(shè)備有限公司粉碎機(jī)山東金義設(shè)備生有限公司精密電力攪拌器金壇市科析儀器有限公司244.車間平面布置說明及技術(shù)要求4.1車間平面布置設(shè)計依據(jù)4.1.1設(shè)計依據(jù)藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010版）建筑設(shè)計防火規(guī)范（GB50016-2006）潔凈廠房設(shè)計規(guī)范（GBJ73-84） 4.1.2考慮因素在進(jìn)行車間布置設(shè)計時，一般考慮以下因素：(1)本車間與其他車間及生活設(shè)施在總平面圖上的位置，力求聯(lián)系方便、短捷。(2)滿足生產(chǎn)設(shè)備的安裝和檢修的要求。 (3)合理利用車間的建筑面積和土地。 (4)車間內(nèi)應(yīng)采取的勞動保護(hù)、安全衛(wèi)生及防腐蝕措施。

28、 (5)人流、物流通道應(yīng)分別獨立設(shè)置，盡可能避免交叉往返。(6)對原料藥車間的精制、烘干、包裝工序以及制劑車間的設(shè)計，應(yīng)符合GMP的要求。4.2車間平面布置說明4.2.1車間構(gòu)成 本車間包括生產(chǎn)區(qū)和輔助生產(chǎn)區(qū)兩大部分。其中生產(chǎn)區(qū)包括原料藥生區(qū)、精制生產(chǎn)區(qū)、溶劑區(qū)、回收區(qū)和三廢處理區(qū)。輔助生產(chǎn)區(qū)包括純化水系統(tǒng)、冰凍水系統(tǒng)、冰鹽水系統(tǒng)、飽和蒸汽系統(tǒng)、真空空調(diào)系統(tǒng)和配電系統(tǒng)。4.2.2車間設(shè)計說明 原料藥生產(chǎn)區(qū)：原料藥生產(chǎn)區(qū)為一般生產(chǎn)區(qū)，集中布置在廠房的西南角，占地面積 450m2。設(shè)備分兩排擺放，設(shè)備與墻之間的距離根據(jù)各自安全距離而定。操作臺主要設(shè)備為反應(yīng)釜、計量罐、冷凝器和接收儲罐。各反應(yīng)釜按照

29、工藝流程的先后順序并列一排成直線布置，懸掛于操作臺。反應(yīng)釜共用的計量罐放在其附近并高于反應(yīng)釜的加料口以便依靠重力加液體物料，冷凝器設(shè)在各反應(yīng)釜旁邊并配有相應(yīng)的接收罐。操作臺下主要為過濾器、離心機(jī)、干燥機(jī)、中間暫存儲罐、離心泵等。共用的過濾器置于反應(yīng)釜下端中間，各自用的過濾器置于反應(yīng)釜下方以防過濾介質(zhì)堵塞管道。離心機(jī)因震動較大通道四周留有足夠的安全距離。干燥機(jī)在離心機(jī)附近，便于離心后固體物料的輸送。兩工段交接處設(shè)有中間暫存儲罐，保證產(chǎn)品的連續(xù)化生產(chǎn)。暫存儲罐旁設(shè)有離心泵輸送液體物料。精制生產(chǎn)區(qū)：精制生產(chǎn)區(qū)為D級潔凈區(qū)，集中布置在東面，占地面積 460m2布置圖中設(shè)了兩個安全門，遇到緊急情況時，可

30、以逃生。溶劑區(qū)：由于本多功能車間生的三種產(chǎn)品均需要大量的溶劑用計量罐，由于所用計量罐占地面積大，布置于原料藥生產(chǎn)車間顯得擁擠且不便于管理，也增加了危險性，所以在原料藥生產(chǎn)車間外部的南面 15 米外，靠近需要使用溶劑的反應(yīng)釜特設(shè)溶劑區(qū)，儲罐采用填埋，降低了其危險性。溶劑區(qū)包括滿足一個產(chǎn)品一批生產(chǎn)的四個儲罐和三個計量泵。溶劑回收區(qū)：需要回收的溶劑為餾出液和離心母液，且離心母液量大。所以在兩個離心機(jī)之間南面的車間外部設(shè)有溶劑回收區(qū)，通過提純回收利用。三廢處理區(qū)：根據(jù)車間的生產(chǎn)狀況及廢氣的性質(zhì)，廢氣成份為有機(jī)廢氣和少量酸性氣體，常溫狀態(tài)，采用局部收集排風(fēng)方式集中處理，采用堿液噴淋活性炭吸附催化氧化一體

31、化工藝凈化處理。對于單元操作產(chǎn)生的離心母液 、 餾出液等含有大量的可重復(fù)利用的有機(jī)溶劑。充分考慮到不同溶劑的特點而采用不同的方式進(jìn)行回收套取操作產(chǎn)生的廢水以及生產(chǎn)過程中的清洗用水以及冷卻水則采用清污分流的方法?？芍苯优欧诺膹U水、車間雨水等設(shè)置在一個排水管網(wǎng)，須經(jīng)污水處理站處理的污水，則有專門的管網(wǎng)送污水站處理，然后再匯入總排水管。在廢水處理池經(jīng)化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為符合廢水排放標(biāo)準(zhǔn)后的水，再排放，生產(chǎn)廢渣主要為活性炭可進(jìn)行燃燒處理。制藥用純化水、冰凍水、冰鹽水、蒸汽生產(chǎn)車間、變電配電室、空調(diào)、真空系統(tǒng)等集中布置在車間的西北方向，其中純化水的制備占據(jù)一個房間，冰凍水、冰鹽水的制備間與之相鄰。同時在這兩個

32、房間旁邊還布置有蒸汽室、真空室、空調(diào)房、配電室。4.3潔凈區(qū)車間布置說明4.3.1布置原則 潔凈區(qū)的布置應(yīng)符合以下般則：(1)應(yīng)滿足產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和空氣潔凈度等級的要求，一般是順應(yīng)產(chǎn)品流程進(jìn)行布置，盡量做到人流、物流的路線短捷，設(shè)備布置緊湊，并應(yīng)符合有關(guān)的消防安全、衛(wèi)生規(guī)定。潔凈室內(nèi)只布置產(chǎn)品生產(chǎn)所必需的工藝設(shè)備以及有空氣潔凈度等級要求的工序和一工作室。(2)在滿足產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和微振動。噪聲要求的前提下，宜將要求空氣潔凈度等級高的潔凈室靠近空調(diào)機(jī)房的布置：潔凈度等級相同的工序火工作室宜 集中布置。為減少污染，潔凈室內(nèi)要求空氣潔凈度高的工序宜共布置在上風(fēng)側(cè)，易產(chǎn)生污染的工藝設(shè)備布置在考進(jìn)回風(fēng)口的位

33、置或下風(fēng)側(cè)。(3)應(yīng)考慮大型工藝設(shè)備安裝、維修和運(yùn)輸路線，并且預(yù)留設(shè)備安裝口或檢修口為；防止設(shè)備檢修時對潔凈生產(chǎn)區(qū)產(chǎn)生污染，平而布置是要考慮便于維修管理，有時可設(shè)置維修區(qū)。(4)防止交叉污染，特別是生物制藥用潔凈室內(nèi)，應(yīng)該根據(jù)潔凈廠房內(nèi)的產(chǎn)品的品種、性能特點、生產(chǎn)工藝及其設(shè)備的情況和生產(chǎn)房間的壓差要求等合理的進(jìn)行平而布置。為防止交叉污染應(yīng)根據(jù)需要設(shè)置隔墻、單獨布置、增設(shè)必要的閘間等。4.3.2 潔凈區(qū)設(shè)置潔凈區(qū)設(shè)置在一樓，為矩形格局，潔凈走廊為 U形。潔凈區(qū)總面積為 214m2潔凈區(qū)壓差的設(shè)置是控制污染和交叉污染的主要措施，其實現(xiàn)形式是氣流控制。GMP要求壓差從潔凈級別最高到最低的房間壓差逐級

34、遞減。本項目為原料藥車間設(shè)計，只有一個D級潔凈區(qū)，其他部分皆為非潔凈區(qū)，所以只需潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的壓差達(dá)到 1015Pa。4.4 氫化間布置氫化反應(yīng)需以氫氣為原料，故這一反應(yīng)過程具有一定的危險性。氫化反應(yīng)間應(yīng)按甲類建筑要求進(jìn)行設(shè)計4.4.1結(jié)構(gòu)設(shè)計要求 (1)控制室與反應(yīng)釜要用防爆墻隔離開，通過在隔墻上設(shè)置防爆玻璃觀察窗來觀察反應(yīng)運(yùn)行情況。 (2)反應(yīng)釜車間屋頂面應(yīng)有一定的傾斜度，在靠近傾斜屋面的高端處的側(cè)立面墻上布置排風(fēng)百葉窗和排風(fēng)扇，以利于泄漏的少量氫氣能隨時自然排出，而不至于積聚在屋頂下與空氣形成爆炸混合物。(3)地面水泥面上應(yīng)再做一層不發(fā)火地坪，防止鐵器掉落地面時產(chǎn)生火花而引起事故(4

35、)屋頂應(yīng)為輕質(zhì)材料，以便萬一事故發(fā)生時可以瞬間泄壓。 4.4.2氫化間布置說明考慮到以上要求和注意事項，本車間將氫化間靠墻設(shè)置在一樓后側(cè)角處。氫化間的總面積為6×6=36m2，高為5.1m。氫化間一側(cè)設(shè)置有氫化控制室與氫氣、氮氣儲存間。氫化反應(yīng)的防爆墻厚度為300mm，氫化控制室與氫化反應(yīng)間之間設(shè)有防爆玻璃觀察窗。4.4.3氫化間自動控制系統(tǒng) (1)氫化反應(yīng)釜加熱蒸汽和氫氣進(jìn)氣的管道上應(yīng)安裝氣動型自動控制閥。根據(jù)工藝條件設(shè)定的溫度、壓力和通氣量來控制閥門的開啟、關(guān)閉。(2)氫化反應(yīng)釜內(nèi)應(yīng)安裝溫度、壓力傳感器。一旦反應(yīng)發(fā)生異常，如：反應(yīng)釜內(nèi)的溫度、壓力超過了設(shè)定值的上限，溫度、壓力傳感

36、器將信號反饋給自動控制系統(tǒng)，系統(tǒng)可即時關(guān)閉加熱介質(zhì)的氣動閥門，停止加熱，同時打開冷卻介質(zhì)的氣動閥門，進(jìn)行冷卻，控制住反應(yīng)釜內(nèi)的溫度和壓力。在以上動作的同時，氫氣通氣閥門自動關(guān)閉，暫停通氣。(3)反應(yīng)發(fā)生異常，溫度、壓力超過設(shè)定值時，傳感器同時將信號傳至報警器，引發(fā)聲光報警。(4)管道介質(zhì)控制、氫氣通氣控制、自控系統(tǒng)控制、聲光報警等都應(yīng)集中在控制室內(nèi)。5.空調(diào)系統(tǒng)5.1GMP準(zhǔn)則潔凈廠房內(nèi)各潔凈室的空氣潔凈度等級應(yīng)滿足生產(chǎn)工藝對生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求。根據(jù)空氣潔凈度等級的不同要求，選用不同的氣流流型。(1)下列情況之一者，其凈化空調(diào)系統(tǒng)宜分開設(shè)置：運(yùn)行班次或使用時間不同；生產(chǎn)工藝中某工序散發(fā)的物質(zhì)或

37、氣體對其它工序的產(chǎn)品質(zhì)量有影響；對溫、濕度控制要求差別大；凈化空調(diào)系統(tǒng)與一般空調(diào)系統(tǒng)。(2)潔凈室內(nèi)的新鮮空氣量應(yīng)取下列二項中的最大值：補(bǔ)償室內(nèi)排風(fēng)量和保持室內(nèi)正壓值所需新鮮空氣量之和；保證供給潔凈室內(nèi)每人每小時的新鮮空氣量不小于 40m³。一般情況下宜采用移動式高效真空吸塵器；對于1級到5級的單向流潔凈室宜設(shè)置集中式真空吸塵系統(tǒng)。潔凈室內(nèi)的吸塵系統(tǒng)管道應(yīng)暗敷。吸塵口應(yīng)加蓋封堵。潔凈室與周圍的空間必須維持一定的壓差，并應(yīng)按生產(chǎn)工藝要求決定維持正壓差或負(fù)壓差。(3)氣流流型的設(shè)計，應(yīng)符合下列要求：氣流流型應(yīng)滿足空氣潔凈度等級的要求。空氣潔凈度要求為 14級時，應(yīng)采用垂直單向流；空氣潔凈

38、度要求為5級時，應(yīng)采用垂直單向流或水平單向流；空氣潔凈度要求為 69級時，宜采用非單向流；潔凈室工作區(qū)的氣流分布應(yīng)均勻；潔凈室工作區(qū)的氣流流速應(yīng)滿足生產(chǎn)工藝要求。 (4)潔凈室的送風(fēng)量，應(yīng)取下列三項中的最大值：為保證空氣潔凈度等級的送風(fēng)量；根據(jù)熱、濕負(fù)荷計算確定的送風(fēng)量；像潔凈室內(nèi)供給的新鮮空氣量。 (5)潔凈室內(nèi)各種設(shè)施的布置，應(yīng)考慮對氣流流型和空氣潔凈度的影響，應(yīng)符合下列要求：單向流潔凈室內(nèi)不宜布置潔凈工作臺；非單向流潔凈室的回風(fēng)口宜遠(yuǎn)離潔凈工作臺；需排風(fēng)的工藝設(shè)備宜布置在潔凈室下風(fēng)側(cè)；有發(fā)熱設(shè)備時，應(yīng)采取措施減少熱氣流對氣流分布的影響；余壓閥宜布置在潔凈氣流的下風(fēng)側(cè)。 (6)空氣過濾器的

39、選用、布置和安裝方式應(yīng)符合下列要求：空氣凈化處理應(yīng)根據(jù)空氣潔凈度等級合理選用空氣過濾器；空氣過濾器的處理風(fēng)量應(yīng)小于或等于額定風(fēng)量；中效（高中效）空氣過濾器宜集中設(shè)置在空調(diào)系統(tǒng)的正壓段；亞高效和高效過濾器作為末端過濾器時宜設(shè)置在凈化空調(diào)系統(tǒng)的末端，超高效濾器必須設(shè)置在凈化空調(diào)系統(tǒng)的末端；設(shè)置在同一潔凈區(qū)內(nèi)的高效空氣過濾器的阻力、效率宜相近；高效空氣過濾器安裝前應(yīng)進(jìn)行檢漏，安裝應(yīng)嚴(yán)密，安裝方式應(yīng)簡便、可靠，易于檢漏和更換大型的潔凈廠房的凈化空調(diào)系統(tǒng)的新風(fēng)宜集中進(jìn)行空氣凈化處理。凈化空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)合理利用回風(fēng)。凈化空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)機(jī)宜采取變頻措施。凈化空調(diào)系統(tǒng)的電加熱器、電加濕器應(yīng)采取安全保護(hù)措施。寒冷

40、地區(qū)的新風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)置防凍保護(hù)措施。潔凈室內(nèi)產(chǎn)生粉塵和有害氣體的工藝設(shè)備，應(yīng)設(shè)局部排風(fēng)設(shè)置。5.2潔凈室空調(diào)選型5.2.1級別劃分2010版 GMP對非最終滅菌產(chǎn)品的潔凈區(qū)級別的劃分如下所示。潔凈度級別：非最終滅菌產(chǎn)品的無菌操作D級：直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌5.2.2換氣次數(shù)新版 GMP對潔凈室的換氣次數(shù)要求更高。根據(jù)制藥廠房的實際設(shè)計以及實踐經(jīng)驗可知，較高的換氣次數(shù)不但可以保證潔凈室的潔凈級別符合要求，還能達(dá)到呼吸的空氣需求。根據(jù)理論與實際相結(jié)合，為了達(dá)到潔凈廠房的實際設(shè)計需求，本次廠房的換氣次數(shù)設(shè)計為 30 次/h，相對濕度4560%，溫度25,壓差1020P

41、a。表2空調(diào)選型規(guī)格送風(fēng)量( m3/h)外形尺寸(mm)B×H×L (mm×mm)數(shù)量（臺）Z#215;2500×50036. 環(huán)境保護(hù)6.1主要污染源生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的主要廢氣有氫氣、氮氣、用來加熱的蒸汽以及污水處理過程中也會散發(fā)有毒有害氣體。廢氣的產(chǎn)生主要來源于氫化反應(yīng)，氫化反應(yīng)時可能存在氫氣的泄露，會引起爆炸，反應(yīng)結(jié)束后會殘留尾氣，應(yīng)及時用火燒掉，并安裝氫氣濃度檢測器，當(dāng)氫化反應(yīng)間氫氣濃度超標(biāo)時，立即停止反應(yīng)，并排掉氫化反應(yīng)間的氫氣。原料藥生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢渣較多，主要由廢催化劑污，生產(chǎn)過程中殘留的廢渣、廢水處理產(chǎn)生的污泥、

42、設(shè)備檢修和事故泄漏產(chǎn)生的固體廢物。但由于大部分廢渣可能存在高毒物質(zhì)和易腐蝕性的酸堿物質(zhì)，屬于危險廢物，通過環(huán)境介質(zhì)會對自然環(huán)境和人體有較大危害，必須處理。原料藥的生產(chǎn)過程中會使用到大量的有機(jī)溶劑，應(yīng)對液體有機(jī)溶劑進(jìn)行回收處理，循環(huán)利用。生產(chǎn)過程中主要噪聲污染源有設(shè)備噪聲及運(yùn)輸噪聲。設(shè)備噪聲為攪拌反應(yīng)釜、加壓過濾機(jī)、壓縮機(jī)、粉碎機(jī)等大型設(shè)備產(chǎn)生的動力噪聲。6.2環(huán)境保護(hù)措施6.2.1廢氣對廢氣采取的環(huán)保措施：(1)根據(jù)車間蒸汽供給情況，利用一次蒸汽做熱源，二次蒸汽推動電機(jī)轉(zhuǎn)動發(fā)電，發(fā)電后的蒸汽再次進(jìn)入加熱爐繼續(xù)加熱。這樣即能實現(xiàn)能量的循環(huán)利用，又能減少廢氣的排放。(2)為避免氣體泄露，所有攪拌反

43、應(yīng)釜、氫化反應(yīng)釜、儲罐均采用磁力密封，排放的氫氣、氮氣均密閉排入火炬系統(tǒng)通過火炬轉(zhuǎn)化成熱量。(3)應(yīng)減少加熱裝置的使用，節(jié)約用電，從源頭削減廢氣排放量。 (4)裝置開停工及安全閥排放的氣體均密閉排入火炬系統(tǒng)，以防止大量氣體排入大氣。通過火炬系統(tǒng)燃燒回收，作為加熱爐的燃料，有利于能量的回收和減少了污染物的排放。將氫氣燃燒轉(zhuǎn)化為無污染的水。6.2.2污水處理工程本車間中主要生產(chǎn)排水有循環(huán)水系統(tǒng)排污、工藝系統(tǒng)生產(chǎn)過程排水、生產(chǎn)設(shè)備的排污、機(jī)修化驗的用水等。車間內(nèi)的生活排水主要有沖廁水、洗手水、設(shè)備清洗水及地面水等，除生產(chǎn)和生活排水外，還有降雨排水。本車間分別設(shè)置生產(chǎn)排水、生活排水、雨排水3套排水管網(wǎng)

44、，平時清污分流，利于終端處理設(shè)施分別處理生產(chǎn)生活排水,雨水則直接排放。將生產(chǎn)生活廢水分別處理后再回用，有利于降低生活排水中的有機(jī)物對用水用戶的影響；暴雨時生產(chǎn)廢水量僅占雨水量的 3%5%，生產(chǎn)廢水主要來源于循環(huán)水系統(tǒng)排污水，含有較少毒有害物質(zhì)，暴雨時混合水的溢流對環(huán)境的影響較輕微。排水系統(tǒng)直接與總廠的排水網(wǎng)絡(luò)相連，并通到現(xiàn)有的污水處理車間進(jìn)行欲處理。經(jīng)處理后的廢水，放到污水處理中心統(tǒng)一處理。生活污水排水系統(tǒng)：生活污水是指車間內(nèi)生活用水所產(chǎn)生的常規(guī)污水和廢水，主要來源于衛(wèi)生間等，經(jīng)管道匯集后排至室外檢查井。生活污水取最大用水量的 8595%估算，從而進(jìn)行管道的鋪設(shè)。本車間中均通過專用管道送至污水處理中心集中經(jīng)沉淀池處理，然后排入城市污水管網(wǎng)。生產(chǎn)廢水排水系統(tǒng)：本車間中生產(chǎn)廢水中含有有毒有害物質(zhì)，經(jīng)過欲處理，排入污水處理中心處理。應(yīng)急事故池：事故水池按一次消防排水量進(jìn)行設(shè)計，設(shè)計調(diào)節(jié)容積2500m3/h。采用鋼筋混凝土結(jié)構(gòu)，地下水池。6.2.3廢渣反應(yīng)畢,將鈀炭濾去，濾渣用 0.1mol/L（N-嗎啡啉）丙磺酸緩沖液（總用量的10%）洗滌，洗滌液和濾液一并