慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的治療進展

1、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的治療進展慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）是肺動脈高壓的一個重要原因。目前常見的治療方法為外科手術治療，但是部分患者不能耐受手術或無手術適應癥。美國波士頓麻省總院呼吸和危重病科學者近期發(fā)表了一篇綜述，詳細介紹了慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的治療進展。文章發(fā)表在近期的 Curr Opin Pulm Med 上?，F全文翻譯如下：研究背景慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）是急性肺栓塞后血栓因種種原因未溶解而持續(xù)存在，通過機化、纖維化、重構而導致肺血管阻塞。CTEPH 和肺動脈高壓（PAH）在病理生理學和治療上都有很大的差異，因為部分CTEP

2、H 患者通過肺動脈內膜切除術（PTE、也被稱為 PEA）可達到治愈的效果。CTEPH 和 PAH 也有不少相似之處，特別在小血管病變方面。CTEPH 正越來越受到醫(yī)學界的關注。最近研究數據證實，對于不能接受手術、術后復發(fā)或頑固性肺動脈高壓患者，給予 PAH 針對性治療后，這些患者的心功能分級和血流動力學均有改善。這篇綜述主要關注 CETEPH 本身和治療上的新進展。發(fā)病率和危險因素雖然目前尚不清楚 CTEPH 的發(fā)病率，但毫無疑問的是 CTEPH 在臨床實踐中往往會

3、被漏診。Peng 等進行的一個前瞻性研究顯示，3.8% 的患者在第一次肺栓塞的 2 年內會進展為有癥狀的 CTEPH。不同的研究對象會導致 CTEPH 的發(fā)病率也各不相同，當 CTEPH 進展為需要導管介入治療時，其發(fā)病率波動在 0.6-4.6% 之間。急性肺栓塞后進展為 CTEPH 的高危因素包括：復發(fā)性肺栓塞、無明顯誘因的肺栓塞、栓塞血塊較大、發(fā)病年齡較輕等。其他的病例對照和隊列研究確定了 CTEPH 的另一些危險因素，包括：脾切除術、房室分

4、流、心臟起搏器感染、慢性炎癥狀態(tài)、非 O 型血型、甲狀腺替代治療、惡性腫瘤、VIII 因子水平升高、von Willebrand（vWF）因子水平升高、狼瘡抗凝物陽性和抗磷脂抗體陽性。病理生理學雖然急性肺栓塞是 CTEPH 的明確危險因素，但是其潛在的發(fā)病機制仍未完全明確：為什么大多數患者的栓子在急性肺栓塞后能溶解，只有這一小部分患者不能。急性肺栓塞治療中重要的一步就是使栓塞的血管再通；這需要新生血管形成，穿過血栓使栓塞血管再通。在 CTEPH 患者動脈內膜切除標本中發(fā)現，往往沒有再通的新生血管，這很可能是由于這些患者血管再

5、生功能障礙所造成。纖維蛋白原異常不能溶解栓塞細胞，部分 CTEPH 患者中存在纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能障礙和 / 或纖維蛋白原基因突變。也有研究評估了 CTEPH 中炎癥的作用。體外研究發(fā)現，C 反應蛋白會增加 CTEPH 的發(fā)生率、內皮細胞分泌內皮素和 vWF 增多、炎癥細胞黏附功能增強，但 C 反應蛋白不會使 PAH 的平滑肌細胞增生。CTEPH 中，單核細胞趨化因子蛋白 -1 水平和肺血管阻力呈正相關。心臟起搏器感

6、染和房室分流均是 CETPH的危險因素；當葡萄球菌感染時，這些患者更容易發(fā)生形成血栓。很顯然，CETPH 的病理生理學機制不是只有近端肺動脈慢性機械性阻塞這么簡單。“小血管病變”在 CEPTH 的病理生理學機制中也發(fā)揮了重要作用，這與 PAH 中微血管改變類似，一般發(fā)生在未阻塞血管床和慢性阻塞的遠端血管中。Blauwet 等分析了 64 名患者動脈內膜切除標本，發(fā)現這些患者內膜中有包括膠原蛋白、彈性蛋白、慢性炎癥、含鐵血黃素、動脈粥樣硬化和鈣化等各種沉積。一項針對 200 名接受

7、60;PTE 治療的患者研究發(fā)現，只有 5名患者為非 CTEPH（2 名為肺動脈肉瘤，1 名為轉移性生殖細胞腫瘤，2 名為動脈炎）。上述研究除了評估 CTEPH 的的組織病理學改變，同時還關注了 CTEPH 的細胞結構特點，特別是血管再通區(qū)域。小血管結構的異常，包括血管內膜增厚、中膜肥厚和叢狀病變；均與 PAH 病變類似。這些結構上的異常主要發(fā)生在肺動脈下游的小血管中，慢性血栓栓塞使遠端小血管閉塞，導致了脈管系統(tǒng)功能的喪失。大量小血管病變會限制 PTE 及

8、肺血管擴張治療后血流動力學的改善；而部分 CETPH 患者行血管擴張術的根本目地就是為了改善血流動力學。臨床特點重要的是，大多數但不是所有的 CTEPH 患者有靜脈血栓病史。在國際 CTEPH 數據庫中，25% 的患者既往沒有急性肺動脈栓塞病史。和其他肺動脈高壓一樣，CETPH 患者通常會出現進行性的呼吸困難和運動耐量下降。隨著右心室（RV）心輸出量下降和右心衰竭的發(fā)生，繼而會出現勞力性呼吸困難、暈厥和水腫?；颊唧w征與疾病的嚴重程度相關，一般包括：頸靜脈怒張、三尖瓣反流雜音、肺動脈瓣區(qū)第二心音（S2）亢進或分裂、右

9、心室心前區(qū)隆起、水腫或腹水。CTEPH 中一個相對特別的體檢發(fā)現是：在后胸部可及肺動脈血流雜音。大約 1/3 的 CTEPH 患者可聞及這種雜音，這往往提示這些患者需要接受手術治療。診斷所有不明原因的肺動脈高壓患者都應考慮 CTEPH 的可能性，不管既往有無血栓栓塞病史?？墒褂梅派湫院怂赝夤嘧呙鑱韺?#160;CTEPH 和其他形式肺動脈高壓進行鑒別診斷（圖 1）。圖 1：一名 CTEPH 患者的核素灌注掃描。有大量的灌注缺損，涉及所有肺葉，右肺多余左肺。在患者相應的通氣

10、相，未見缺損。Tunariu 等針對 227 名患者進行了一個研究，比較了放射性核素通氣灌注掃描和計算機斷層血管造影（CTA）的診斷敏感性和特異性，研究中使用肺動脈造影結果作為金標準。研究發(fā)現，放射性核素通氣灌注掃描的敏感性為 96-97%，特異性為 90-95%；CTA 的敏感性只有 51%。通過肺血管造影來確診往往是診斷的第二步。CTEPH 典型的血管造影特點包括：完全阻塞的分支血管、血管網和不規(guī)則內膜（圖 2）；血管阻塞的位置和范圍會影響外科手術的操作。肺動脈造影聯(lián)合右心導管檢查時可直接評估血流動力

11、學；造影可評估肺動脈高壓的嚴重程度，能預測手術的風險情況。圖 2：圖 1 行核素灌注掃描的患者行右肺動脈造影的前位和側視圖?？梢姶鼱钊睋p（黑色箭頭）和大量的網狀或帶狀缺損（白色箭頭）在右主動脈及其分支中，是需要擴張的狹窄之處。血管造影時也可評估吸入一氧化氮（iNO）的急性反應，有研究證明：iNO 后平均肺動脈壓（mPAP）下降明顯的患者，PTE 術后轉歸往往更好。部分情況下，單純依賴 CTA，而無須行肺血管造影即可明確診斷。其他的影像技術，包括雙能 CT 和 MRI，正在研發(fā)過程中；這些新的影像技術在將來可能在 C

12、TEPH 的篩查和診斷中發(fā)揮更大的作用。手術治療肺動脈血栓內膜切除術是 CTEPH 患者的常見治療方案。真正的動脈內膜切除術最早于上世紀 60 年代開展，在隨后的幾年中不斷得到完善。目前通過正中胸骨切開術、體外循環(huán)和深低溫停循環(huán)技術可以使內膜切除術時保持一個無血的視野（圖 3）。圖 3：外科動脈內膜切除術標本，是圖 1 和圖 2 中同一名患者。手術時發(fā)現有纖維化和血栓形成，一直延伸到肺段動脈。近期一些醫(yī)學中心已經通過使用順行腦灌注法成功的開展了不需要完全循環(huán)停止的 PTE。但

13、是，最近的一個隨機研究顯示，接受順行腦灌注法和接受傳統(tǒng)方法手術患者的認知功能之間無顯著差異。國際 CTEPH 數據庫顯示，在 2007 年到 2009 年間，共發(fā)生了 384 例院內死亡病例（4.7%）。加利福尼亞圣地亞哥大學最近研究指出，在 2006 年到 2010 年間 500 名接受 PTE 患者中，死亡率只有 2.2%。死亡率數據由于各個醫(yī)學中心經驗、停止循環(huán)時間、術前 6 分鐘步行距離（6MWD）

14、、術前及術后肺血管阻力（PVR）的不同而存在很大差異。PTE 的并發(fā)癥包括：再灌注肺水腫、持續(xù)性肺動脈高壓、感染、神經系統(tǒng)并發(fā)癥和心包積液。動脈內膜切除術可明顯改善患者心功能分級、運動能力、血流動力學，可以使很多患者肺動脈壓力術后即刻回復正常。Corsico 等針對 157 名患者比較了 PTE 術前和 PTE 術后 2 個月的心功能分級和 6MWD，研究發(fā)現心功能 III/IV 級患者從術前的 97% 下降到術后的 12%，6MWD&

15、#160;距離從術前的 95 米驚人的升高到了術后的 342米。Mayer 等研究發(fā)現，行 PTE 后，6MWD 從術前的 362 米上升到術后 1 年的 459 米。圣地亞哥研究小組最近研究顯示，行 PTE 后，mPAP（45.5 下降到 26.0mmHg）和心輸出量（4.3 上升到 5.6l/min）均有顯著改善。行 PTE 后，PVR（從術前一直到術后離開 ICU）顯著改

16、善，國際 CTEPH 數據庫顯示從 736 降低到 248 dyn.s/cm5，圣地亞哥研究小組顯示從 719 降低到 253 dyn.s/cm5。介入治療CTEPH 的介入血管成形術最早由 Feinstein 等在 2001 年時開展。18 名因各種原因不能接受手術的患者，通過球囊擴張病變部位進行和治療。1 名患者死亡，11 名患者進展為再灌注肺水腫。治療后，患者的 mPAP、6MWD 和心功能分級均有改善。數篇已

17、發(fā)表的研究均提示，通過介入治療后患者血流動力學有所改善；但是一個研究指出，介入之后出現高比例的再灌注肺水腫和高達 10% 的患者死亡率。Fukui 等最近報道了 20 名不適合接受手術轉而進行球囊血管成形術的 CTEPH 患者，介入治療后數個參數有了顯著的改善，包括：mPAP、PVR、心臟指數（CI）、6MWD和心臟 MRI 表現。重要的是，該研究中沒有患者死亡，也沒有發(fā)生嚴重不良事件。需要進一步行 CTEPH 經皮介入治療的研究。隨著介入技術的不斷進展和更長期的研究數據，相信球囊血管

18、成形術通過有經驗的專科醫(yī)生操作后，可以作為綜合性醫(yī)療機構中 CETPH 的一種有效治療方案。藥物治療雖然大多數 CTEPH 患者都會進行手術治療，但是目前也有越來越多的藥物治療運用到這種疾病中。藥物治療并不應該作為外科 PTE 治療的替代方案。藥物治療應該適用于那些不能接受手術（國際 CTEPH 數據庫中，這類患者比例占到 36.4%）、術后復發(fā)或頑固性肺動脈高壓的患者。雖然目前尚未獲得批準，但是部分藥物治療的療效似乎已經優(yōu)于 PTE。下圖顯示的是 2013 年國際肺動脈高壓

19、研討會中的一個治療流程（圖 4）。圖 4：2013 年國際肺動脈高壓研討會上 CTEPH 的建議治療流程。CTEPH：慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；PTPA：經皮肺動脈成形術。所有的治療方案，無論是藥物治療還是手術治療，都必須同時終身使用抗凝劑、維生素 K 拮抗劑（VKAs），使 INR 維持在 2.0 到 3.0 之間，以避免新的原位血栓和栓塞性疾病的發(fā)生。因為在 CTEPH 和 PAH 患者中使用新型口服抗凝劑的經驗仍然是相當

20、有限的，而且這些新型抗凝劑可能與 PAH治療藥物之間存在藥物相互作用，因此目前考慮使用這些新型口服抗凝劑來替代 VKAs 可能為時過早。目前已有數個靶向藥物治療方案運用在 PAH 中?？紤]到 PAH 和 CTEPH 的組織病理學中有不少相似點，對于那些不能接受手術或術后仍有肺動脈高壓的患者可強烈推薦給予這類藥物治療。前列腺素Cabrol 等回顧性研究了不能手術的 27 名 CTEPH 患者靜脈使用前列腺醇的情況。平均隨訪期為 20 個月

21、，平均前列腺醇的劑量為 30ng/kg/ 分鐘。研究發(fā)現患者心功能分級、血流動力學和 6MWD 均有所改善。Skoro-Sajer等評估了 28 名不能接受手術、術后復發(fā)或頑固性 CETPH 患者皮下使用曲前列環(huán)素（Treprostinil）的情況。3 名患者因為注射部位疼痛而停止了治療。該研究平均隨訪期為 19 個月，平均曲前列環(huán)素劑量為 38ng/kg/ 分鐘。研究發(fā)現，患者的 CI 和 PVR（116 dyn.s/cm5）有了顯著

22、的改善，6MWD（6 個月中增加了 59 米）、心功能分級、腦鈉肽（BNP）水平也有所有改善。當和一個歷史 CTEPH 患者組對照時發(fā)現，死亡率也有所下降。內皮素受體拮抗劑CETPH 中第一個大規(guī)模、雙盲、安慰劑對照臨床研究（BENEFIT）共招募了 157 名不能接受手術（72%）、術后復發(fā)或術后頑固性 CETPH 的患者，將他們隨機分配至波生坦組和安慰劑組。研究主要終點是 6MWD 和 PVR 的改變情況。16 周后，治療組 PVR

23、 平均下降了 146 dyn.s/cm5，而安慰劑組 PVR 上升了 30 dyn.s/cm5，說明波生坦對于PVR 的治療效果為 -24.1%。6MWD 在 16 周后只增加了 2.2 米，沒有統(tǒng)計學意義。波生坦組的 CI 和 BNP 也均有改善。Becattini 等通過 meta 分析進一步評估了波生坦在 CTEPH 患者中的應用。該 meta 分析主要評估了隨

24、機對照研究的結果，共納入了 11 個研究（共 269 名患者使用波生坦）。230 名患者（85.5%）不能接受手術，其余患者存在術后復發(fā)或術后頑固性 CETPH。在使用波生坦 3-6 個月后，6MWD 平均增加了 35.9 米。研究指出，使用波生坦后，患者心功能分級改善，BNP 下降。185 名患者進行了血流動力學監(jiān)測，CI 增加了8%（0.23l/min/m2），mPAP 下降了 5.8%（2.6mmHg），兩者均有統(tǒng)計學意義。164

25、 名患者進行了 PVR 監(jiān)測，PVR 下降了 20%（160 dyn.s/cm5）。ARIES-3 研究針對肺動脈高壓患者評估了安貝生坦的療效，其中包括了 29 名 CTEPH 患者。對 CTEPH 亞組分析顯示，在使用安貝生坦 24 周后，6MWD 增加了 17 米；BNP 有所降低，但無統(tǒng)計學意義。磷酸二酯酶 5 抑制劑一個早期的非對照研究評估了西地那非應用在 12 名不能

26、接受手術的重癥 CTEPH 患者中的療效。研究中西地那非使用時間超過 6 個月。研究發(fā)現，應用西地那非后，6MWD（從 312 米增加到 366 米）和 CI（從 2.0 增加到 2.4l/min/m2）有所增加，PVR 有所下降（從 1935 下降到 1361 dyn.s/cm5）。隨后進行的一個大規(guī)模研究評估了西地那非在 104 名不能接受手術的 CETPH 中的療效，西地那非使用時間超過&#

27、160;12 個月。該研究得到了類似的結果，包括 6MWD（從 310 增加到 366 米）和血流動力學的改善。Suntharalingam 等進行了一個雙盲、安慰劑對照研究，在 19 名不能手術或復發(fā)的 CTEPH 患者中評估了西地那非的療效。12 周時，患者的心功能分級和 PVR 有了顯著改善，但是 6MWD 無明顯增加。12 個月后，患者的 6MWD、BNP、CI 和 PVR 均有

28、了顯著改善?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶激活劑唯一一個獲美國食品藥品管理局（FDA）批準用于 CTEPH 患者（不能接受手術或復發(fā)的肺動脈高壓）的藥物是利奧西呱（Riociguat），這是一種新型可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑。最近進行的 CHEST-1 研究結果使利奧西呱獲批。該研究是一個為期 16 周、3 期、多中心、雙盲、安慰劑對照臨床研究。研究共招募了 261 名不能接受手術（72%）、術后復發(fā)或頑固性 CTEPH 患者，這些患者被隨機分配至利奧西呱組和安慰劑組。研究次要結果在利奧西呱組也得到

29、了改善，包括 PVR（平均下降了 246 dyn.s/cm5）、BNP和心功能分級。藥物副作用包括低血壓、頭暈、頭痛、消化不良和腹瀉。利奧西呱使用時劑量是逐漸增加的。初始劑量為 0.5mg 或 1mg 每次，每天三次，若沒有低血壓癥狀或表現，可給予每 2 周調整一次劑量，最大可增加至 2.5mg 每次，每天三次。利奧西呱不能與硝酸鹽類或磷酸二酯酶 5 抑制劑聯(lián)用，孕婦也是禁用的。從藥物治療過渡到肺動脈內膜切除術PTE 的死亡率在基礎血流動力學紊亂的患者中更高。一個大

30、規(guī)模研究發(fā)現，術前 PVR 大于 1000 dyn.s/cm5的患者，死亡率為 10.1%；而術前 PVR 小于 1000 dyn.s/cm5 的患者，死亡率為 1.3%?？紤]到極危重患者的高死亡率以及這些患者希望改善健康轉歸的需求，目前已有不少研究評估在手術前使用藥物治療能否改善患者轉歸。Nagaya 等進行了一個研究，共納入了 12 名 PVR 大于 1200 dyn.s/cm5 的 CTEPH 患者，靜脈使用依前列醇，平均劑量為 6ng/kg/ 分鐘，PTE 術前平均使用時間為 46 天。使用依前列醇后，心輸出量顯著增加，PVR（下降 28%）、右心房壓力和 BNP 顯著下降。一名有頑固性肺動脈高壓的患者