NSCLC輔助及新輔助治療更新

1、NSCLC輔助及新輔助治療輔助及新輔助治療NSCLC概述概述 NSCLC是全球范圍內(nèi)腫瘤最主要的死因之一是全球范圍內(nèi)腫瘤最主要的死因之一 5年總生存率年總生存率15% 手術(shù)是可切除早期手術(shù)是可切除早期NSCLC的主要治療手段的主要治療手段 近一半患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是局部復(fù)發(fā)的近一半患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是局部復(fù)發(fā)的2-3倍倍男性女性新發(fā) (例)1095200 (第1位)513600 (第4位)死亡 (例)951600(第1位)427400 (第2位)2008年全球腫瘤新發(fā)與死亡病例輔助化療的歷史輔助化療的歷史 1991年年：國際專家組推薦：國際專家組推薦 NSCLC的術(shù)后輔助治療的

2、術(shù)后輔助治療獲獲益不明確益不明確，只能作為試驗(yàn)?zāi)康?，只能作為試?yàn)?zāi)康?基于既往基于既往30余年間的余年間的50項(xiàng)總計(jì)入組項(xiàng)總計(jì)入組10000例患者的研究結(jié)果例患者的研究結(jié)果 1995年年：NSCLC合作組薈萃分析合作組薈萃分析 順鉑為基礎(chǔ)的方案順鉑為基礎(chǔ)的方案有有獲益趨勢獲益趨勢藥物藥物(研究數(shù)研究數(shù)/例數(shù)例數(shù))HR95%CIP5YS(%)烷化劑烷化劑(5/2145)1.151.04-1.270.0055其他藥物其他藥物(3/818)0.890.72-1.110.304順鉑為基礎(chǔ)順鉑為基礎(chǔ)(8/1394)0.870.74-1.020.08510080604020001224364860手術(shù)手術(shù)

3、+化療化療單純手術(shù)單純手術(shù)時間時間 (月月)生存概率生存概率 (%)順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療HR=0.8795%CI 0.74-1.02P=0.08NSCLC輔助化療可延長患者生存輔助化療可延長患者生存研究研究n分期分期化療方案化療方案5年生存率年生存率化療組化療組觀察組觀察組p值值A(chǔ)LPI1088I,II,IIIAMVP+1%-0.59IALT1867I, II,IIICBC44%40%0.03BLT381I,II,IIIACBC58%(2年年)60%(2年年)0.90JBR.10482IB, IICV69%54%0.002CALGB344IBCbP60%58%0.125AN

4、ITA840IB,II,IIIACV51%43%0.013MVP：順鉑/絲裂霉素/長春地辛；CBC：順鉑為基礎(chǔ)的化療；CV：順鉑/長春瑞濱；CbP：卡鉑/紫杉醇LACE薈萃分析：輔助化療可提高術(shù)后患者生存薈萃分析：輔助化療可提高術(shù)后患者生存2006年年ASCO，5大臨床試驗(yàn)，大臨床試驗(yàn)，4584例患者例患者類型相關(guān)藥物 順鉑長春瑞濱 順鉑聯(lián)合1個其他藥物 順鉑聯(lián)合2個其他藥物順鉑的計(jì)劃劑量 300 mg/m2分期 IA期 IB期 II期 III期OS：HR交互檢驗(yàn)0.51.02.0對化療有利對觀察組有利DFS：HR0.51.02.0.11.26.13.06.04.07.22.09.04.08交

5、互檢驗(yàn)對化療有利對觀察組有利LACE薈萃分析確立了輔助化療的地位薈萃分析確立了輔助化療的地位, 3年年OS提高了提高了3.9 1.5,5年年OS提高了提高了5.3 1.6ASCO關(guān)于關(guān)于NSCLC輔助化療的推薦輔助化療的推薦輔助治療未解決的問題輔助治療未解決的問題 IB期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？輔助化療的獲益因分期而異輔助化療的獲益因分期而異IAIBIIIIIALPIXXXXIALTXXXJBR10X / ANITAXCALGBX / JBR.10：IB期腫瘤期腫瘤4cm有獲益趨勢有獲益趨勢生存獲益可能僅限于生存獲益可能僅限于II期和期和IB期腫瘤期腫瘤4cm

6、的的NSCLCIB期腫瘤直徑4cm生存概率 (%)10080604020Log rank: P=.056HR 1.73 (95% CI,0.98-3.04)生存概率 (%)1008060402003691215Log rank: P=.133HR 0.66 (95% CI,0.39-1.14)時間 (年)IB期腫瘤直徑4cm03691215時間 (年)觀察組化療組觀察組化療組輔助化療未解決的問題輔助化療未解決的問題 I期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？ 能否提高輔助化療的安全性和療效？能否提高輔助化療的安全性和療效？輔助化療的安全性輔助化療的安全性研究研究n分期分期化

7、療方案化療方案3/4級中性粒細(xì)胞級中性粒細(xì)胞減少減少治療相關(guān)性治療相關(guān)性死亡死亡ALPI1088I,II,IIIAMVP28%0.5%IALT1867I, II,IIICBC18%(G4)0.8%BLT381I,II,IIIACBC40%3%JBR.10482IB, IICV73%0.8%CALGB344IBCbP35%0%ANITA840IB,II,IIIACV85%2%MVP：順鉑/絲裂霉素/長春地辛；CBC：順鉑為基礎(chǔ)的化療；CV：順鉑/長春瑞濱；CbP：卡鉑/紫杉醇輔助化療的給藥劑量輔助化療的給藥劑量 輔助化療研究方案以長春瑞濱輔助化療研究方案以長春瑞濱/順鉑為主，亟需降順鉑為主，亟需

8、降低毒性，提高化療依從性和化療完成率低毒性，提高化療依從性和化療完成率LACEJBR.10未治療未治療9%4.5%未完成治療未完成治療24%(2周期周期)50%(7天天 中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少 3/4級級 伴發(fā)熱伴發(fā)熱/感染感染 血小板減少血小板減少 4級級 7天天 血小板減少血小板減少 任何級別任何級別 伴出血伴出血 非血液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性 3/4級級 與化療相關(guān)與化療相關(guān) 次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)： 給藥劑量，安全性，給藥劑量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，復(fù)發(fā)部位，復(fù)發(fā)部位R0長春瑞濱長春瑞濱25mg/m2d1,8,15,22順鉑順鉑50mg/m2 d1+8q d

9、 294培美曲塞培美曲塞500mg/m2 d1順鉑順鉑75mg/m2 d1+8q d 22416個中心，個中心，132例患者例患者IB、IIA、IIB、T3N1M0期期TTTF=至治療失敗事件；至治療失敗事件；OS=總生存；總生存；RFS=無復(fù)發(fā)生存；無復(fù)發(fā)生存；DMFS=無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存；LRFS=無局部復(fù)發(fā)生存無局部復(fù)發(fā)生存主要終點(diǎn)培美曲塞主要終點(diǎn)培美曲塞/順鉑方案更可行順鉑方案更可行培美曲塞培美曲塞/順鉑順鉑 (n=67)長春瑞濱長春瑞濱/順鉑順鉑 (n=65)P值值可行性率可行性率* (%)95.575.40.0010 死亡死亡 (%)1.53.1 退出知情同意退出知情同

10、意 (%)06.2 劑量限制性毒性劑量限制性毒性 (%)3.015.4劑量限制性毒性原因劑量限制性毒性原因 (事件事件)(n=2)(n=10) 4級中性粒細(xì)胞減少級中性粒細(xì)胞減少7天天04 4級血小板減少級血小板減少7天天00 3/4級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少15 伴出血的血小板減少伴出血的血小板減少00 3/4級非血液學(xué)毒性級非血液學(xué)毒性21*若試驗(yàn)組可行性率若試驗(yàn)組可行性率(Feasibility Rate, =1-出組出組/DLT率率)65%，認(rèn)為不可行，認(rèn)為不可行若試驗(yàn)組可行率若試驗(yàn)組可行率80%，認(rèn)為試驗(yàn)組成功可能性大，認(rèn)為試驗(yàn)組成功可能性大培美曲塞培美曲塞/順鉑方

11、案給藥劑量順鉑方案給藥劑量 更有保證更有保證培美曲塞培美曲塞/順鉑順鉑 (n=67)長春瑞濱長春瑞濱/順鉑順鉑 (n=65)計(jì)劃累積劑量計(jì)劃累積劑量 P.P.(mg/m2)培美曲塞：培美曲塞：2000順鉑：順鉑：300長春瑞濱：長春瑞濱：400順鉑：順鉑：400治療間期治療間期/持續(xù)持續(xù) (周周) P.P3 / 124 / 16接受治療的患者接受治療的患者 (%) P.P74.620.0實(shí)際給藥劑量實(shí)際給藥劑量 (%)培美曲塞：培美曲塞：90順鉑：順鉑：90長春瑞濱：長春瑞濱：64順鉑：順鉑：66平均劑量平均劑量(mg/m2 范圍范圍)培美曲塞：培美曲塞：1810 500-2000順鉑：順鉑：

12、271 75-300長春瑞濱：長春瑞濱：256 25-400順鉑：順鉑：263 50-400平均劑量強(qiáng)度平均劑量強(qiáng)度(mg/m2/周周范圍范圍)培美曲塞：培美曲塞：151 42-167順鉑：順鉑：23 6-25長春瑞濱：長春瑞濱：16 2-25順鉑：順鉑：16 3-25*PP=按研究方案按研究方案P0.0001培美曲塞培美曲塞/順鉑方案毒性更低，安全性更好順鉑方案毒性更低，安全性更好毒性毒性培美曲塞培美曲塞/順鉑順鉑 (n=67)長春瑞濱長春瑞濱/順鉑順鉑 (n=65)平均數(shù)平均數(shù) (不良事件不良事件/嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件)6.8 / 0.36.9 / 0.23/4級血液學(xué)毒性級血液學(xué)毒性

13、 (%)10.573.53/4級非血液學(xué)毒性級非血液學(xué)毒性 (%)3331血液學(xué)毒性血液學(xué)毒性 (%)3/4級級3/4級級 貧血貧血01.5 血小板減少血小板減少00 中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少969 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少1.53P 2 cm), IB, II期和期和T3N1 NSCLC患者患者 (N = 624)紫杉醇紫杉醇 200 mg/m2 +卡鉑卡鉑 AUC 6 每每3周周,3個周期個周期（n=201)根據(jù)腫瘤大小根據(jù)腫瘤大小( 5 cm) 和年齡和年齡 ( 60 vs 60歲歲) 分層分層手術(shù)手術(shù)(n = 212)手術(shù)手術(shù)(n = 181)手術(shù)手術(shù)(n = 21

14、1)紫杉醇紫杉醇 200 mg/m2 +卡鉑卡鉑 AUC 6 每每3周周,3個周期個周期（n=139)NATCH 研究研究 新輔助化療有延長新輔助化療有延長DFS的趨勢，的趨勢，5年年DFS提高提高4.2% 各組各組OS沒有顯著性差異沒有顯著性差異治療組治療組接受化療接受化療, %5年年 DFS, %中位中位 OS, 月月單獨(dú)手術(shù)單獨(dú)手術(shù)-34.148.8化療化療 手手術(shù)術(shù)9738.3*55.2手術(shù)手術(shù) 化化療療6636.650.3*P = .176 vs 單獨(dú)手術(shù)組術(shù)前化療比術(shù)后化療的比例高術(shù)前化療比術(shù)后化療的比例高各組手術(shù)切除率，術(shù)式，術(shù)后各組手術(shù)切除率，術(shù)式，術(shù)后死亡率相近死亡率相近探索

15、性分析顯示，探索性分析顯示，II-T3N1期期患者接受新輔助化療受益較大患者接受新輔助化療受益較大CHEST研究研究：吉西他濱：吉西他濱+順鉑新輔助化療順鉑新輔助化療 IB (T2N0)、II (T1-2N1, T3N0) IIIA (T3N1) ECOG PS 0-1分層分層 IB/IIA vs. IIB/IIIA 研究中心研究中心：15個國個國家家45個中心個中心隨隨機(jī)機(jī)分分組組A組組 (n=141)隨機(jī)后隨機(jī)后14天內(nèi)手術(shù)天內(nèi)手術(shù)B組組 (n=129)順鉑順鉑75 mg/m2, d1吉西他濱吉西他濱1,250 mg/m2, d1,8每每3周周/周期周期3周期周期化療后化療后3-6周內(nèi)手術(shù)

16、周內(nèi)手術(shù)隨隨訪訪研究計(jì)劃入組研究計(jì)劃入組712712例患者，入組過程中輔助治療研究獲得陽性結(jié)果，因而提前終止入組例患者，入組過程中輔助治療研究獲得陽性結(jié)果，因而提前終止入組研究結(jié)果研究結(jié)果4.0m1.1mIIB/IIIA期期NSCLC患者患者PFSITT-OSP=0.002P=0.047.8m4.8m新輔助新輔助 vs. 單純手術(shù)：薈萃分析更新單純手術(shù)：薈萃分析更新包括包括CHEST和和NATCH研究后，薈萃分析的結(jié)果顯示新輔助化療降低死亡研究后，薈萃分析的結(jié)果顯示新輔助化療降低死亡風(fēng)險風(fēng)險11%(HR=0.89, 95%CI: 0.81-0.98, p=0.02)總總 結(jié)結(jié) 輔助治療輔助治療是是NSCLC術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，尚無證據(jù)顯術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，尚無證據(jù)顯示術(shù)后使用示術(shù)后使用EGFR-TKI可以延長患者生存可以延長患者生存 IB期期T 4cm的患者有生存獲益的患者有生存獲益 TREAT研究證明培美曲塞研究證明培美曲