NSaid性胃腸道損害

1、NSAID結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式藥理特點(diǎn)藥理特點(diǎn)抑抑制制PGNSAID 臨床應(yīng)用領(lǐng)域臨床應(yīng)用領(lǐng)域l短期服用：短期服用：l緩解各種疼痛、發(fā)熱、普通感冒、急性肌緩解各種疼痛、發(fā)熱、普通感冒、急性肌肉骨骼疾病等。肉骨骼疾病等。l長期服用：長期服用：l風(fēng)濕病、骨關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性痛經(jīng)等。風(fēng)濕病、骨關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性痛經(jīng)等。 l心腦血管疾病、老年癡呆、結(jié)腸癌的預(yù)防。心腦血管疾病、老年癡呆、結(jié)腸癌的預(yù)防。l全世界服用全世界服用NSAID：3500萬人萬人/d。l流行病學(xué)調(diào)查：流行病學(xué)調(diào)查：5-50%有消化不良的有消化不良的表現(xiàn)。表現(xiàn)。l就診：就診：30%；需住院治療：；需住院治療：1.3%，死亡率死亡率0.11%-0.22

2、%。lNSAID的應(yīng)用呈現(xiàn)上升趨勢(shì)；治療的應(yīng)用呈現(xiàn)上升趨勢(shì)；治療進(jìn)展不大。進(jìn)展不大。胃腸道(20%)肝(5%)l胃腸道是胃腸道是NSAID副作用的主要發(fā)生部位。副作用的主要發(fā)生部位。l胃腸道是胃腸道是NSAID致命性副作用的常見器致命性副作用的常見器官。官。NSAID增加粘膜下增加粘膜下血管內(nèi)白細(xì)血管內(nèi)白細(xì)胞粘附。胞粘附。離子捕獲離子捕獲H+反滲反滲間接作用間接作用直接作用直接作用換制環(huán)氧合酶（換制環(huán)氧合酶（COX）(Cyclooxygenase)吸收入血吸收入血腸道接觸腸道接觸全身作用全身作用腸肝腸肝循環(huán)循環(huán)局部毒性局部毒性+脂溶性的脂溶性的NSAIDs低低pH下的下的NSAID氧化磷酸化解

3、偶聯(lián)氧化磷酸化解偶聯(lián)抑制電子傳遞抑制電子傳遞消耗消耗ATP通透性通透性增加增加局部炎局部炎癥反應(yīng)癥反應(yīng)細(xì)胞完整性和細(xì)胞間細(xì)胞完整性和細(xì)胞間完整性破壞完整性破壞前列腺素前列腺素E2合成減少合成減少花生四烯酸花生四烯酸COX1COX2PGG2PGH2PGE2其它產(chǎn)物其它產(chǎn)物細(xì)胞膜磷脂細(xì)胞膜磷脂PGE2異構(gòu)酶異構(gòu)酶結(jié)構(gòu)型生理性誘導(dǎo)型炎癥、腫瘤XXPGE2胃粘膜上皮細(xì)胞胃粘膜上皮細(xì)胞粘液、粘液、HCO3-粘膜下血液增加粘膜下血液增加直接細(xì)胞保護(hù)作用直接細(xì)胞保護(hù)作用H+和其它損傷因素和其它損傷因素X1、胃和十二指腸、胃和十二指腸3、大腸、肛管、大腸、肛管4、食管、食管2、小腸、小腸表表 現(xiàn)現(xiàn)形形 態(tài)態(tài)病

4、病 生生愈愈 合合發(fā)生率發(fā)生率NSAID相關(guān)性胃、十二指腸損害的兩種類型相關(guān)性胃、十二指腸損害的兩種類型急性（急性（1-2W）慢性（慢性（4W）胃竇、體粘膜紅斑，表胃竇、體粘膜紅斑，表淺糜爛，粘膜下出血。淺糜爛，粘膜下出血。胃竇糜爛、潰瘍胃竇糜爛、潰瘍十二指腸潰瘍、糜爛十二指腸潰瘍、糜爛小小(3-5mm)、淺淺大、深大、深局部作用，局部作用，pH相關(guān)相關(guān)全身性，全身性，PG相關(guān)相關(guān)快、無瘢痕快、無瘢痕慢、易發(fā)生并發(fā)癥慢、易發(fā)生并發(fā)癥60-100%5-30%比其它人群高比其它人群高10-30倍。倍。l胃胃 病病 在病因作用引起的在病因作用引起的胃粘膜病變胃粘膜病變。 主要表現(xiàn)為上皮損傷及上皮細(xì)胞

5、再生。主要表現(xiàn)為上皮損傷及上皮細(xì)胞再生。 沒有局部胃粘膜炎癥或炎癥很輕。沒有局部胃粘膜炎癥或炎癥很輕。NSAID胃病胃病粘膜損害特征粘膜損害特征1. 多發(fā)性胃、十二指腸粘膜糜爛、潰瘍。多發(fā)性胃、十二指腸粘膜糜爛、潰瘍。2. 粘膜活檢無炎性細(xì)胞浸潤。粘膜活檢無炎性細(xì)胞浸潤。 3. 40-60%發(fā)生在用藥后的頭三個(gè)月內(nèi)。發(fā)生在用藥后的頭三個(gè)月內(nèi)。NSAID胃病胃病粘膜表淺病粘膜表淺病變：糜爛。變：糜爛。NSAID潰瘍潰瘍NSAID相關(guān)性胃相關(guān)性胃十二指腸損害十二指腸損害NSAID胃病胃病NSAID潰瘍潰瘍并發(fā)癥并發(fā)癥粘膜表淺病粘膜表淺病變：糜爛。變：糜爛。并發(fā)癥并發(fā)癥臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l最常見的是消

6、化不良癥狀最常見的是消化不良癥狀(約約60%)l上腹部不適、隱痛、惡心、嘔吐、上上腹部不適、隱痛、惡心、嘔吐、上腹飽脹、噯氣、食欲減退等。腹飽脹、噯氣、食欲減退等。lNSAID相關(guān)性胃潰瘍：相關(guān)性胃潰瘍：10-40%；十二；十二指腸潰瘍：指腸潰瘍：5-15%。 l19% 表現(xiàn)為非潰瘍性消化不良。表現(xiàn)為非潰瘍性消化不良。l嚴(yán)重時(shí)可有腹痛。老年病人有時(shí)僅以嚴(yán)重時(shí)可有腹痛。老年病人有時(shí)僅以缺鐵性貧血就診缺鐵性貧血就診l大多數(shù)沒有癥狀，癥狀與胃鏡下所見大多數(shù)沒有癥狀，癥狀與胃鏡下所見不一致。不一致。并并 發(fā)發(fā) 癥癥l主要為上消化道出血、穿孔及梗阻，主要為上消化道出血、穿孔及梗阻，esp. 出出血和穿孔

7、。血和穿孔。lNSAID使?jié)兇┛椎奈ｋU(xiǎn)性增加使?jié)兇┛椎奈ｋU(xiǎn)性增加5 8 倍倍, 使使?jié)兒喜⒊鲅奈ｋU(xiǎn)性增加潰瘍合并出血的危險(xiǎn)性增加3 5 倍。倍。l大多數(shù)無臨床癥狀，而無癥狀的大多數(shù)無臨床癥狀，而無癥狀的NSAID潰瘍潰瘍更易并發(fā)出血、穿孔。更易并發(fā)出血、穿孔。l致命性胃腸并發(fā)癥可能是胃腸粘膜損害的首發(fā)致命性胃腸并發(fā)癥可能是胃腸粘膜損害的首發(fā)表現(xiàn)。表現(xiàn)。l長期用藥者長期用藥者l潰瘍發(fā)病率：潰瘍發(fā)病率：GUDU。l有出血、穿孔等并發(fā)癥的潰瘍有出血、穿孔等并發(fā)癥的潰瘍50%以以上為上為DU。l并發(fā)出血原因：并發(fā)出血原因：lNSAID潰瘍、胃粘膜糜爛。潰瘍、胃粘膜糜爛。l原有的無癥狀潰瘍、息肉

8、、憩室。原有的無癥狀潰瘍、息肉、憩室。1、胃和十二指腸、胃和十二指腸3、大腸、肛管、大腸、肛管4、食管、食管2、小腸、小腸l占占NSAID胃腸道不良反應(yīng)中的胃腸道不良反應(yīng)中的40%。l服用非選擇性服用非選擇性NSAID的類風(fēng)關(guān)病人中，的類風(fēng)關(guān)病人中，0.9%出出現(xiàn)嚴(yán)重小腸并發(fā)癥?，F(xiàn)嚴(yán)重小腸并發(fā)癥。l服選擇性服選擇性NSAID的病人，胃腸道不良反應(yīng)可減的病人，胃腸道不良反應(yīng)可減少少46%。小腸病變小腸病變l糜爛、潰瘍、出血、腸腔狹窄和穿孔等。糜爛、潰瘍、出血、腸腔狹窄和穿孔等。l很難獲得組織結(jié)果。很難獲得組織結(jié)果。l小腸穿孔多由小腸穿孔多由NSAID緩釋片引起。緩釋片引起。主要臨床表現(xiàn)主要臨床表

9、現(xiàn)l腹痛、黑便、便血或隱性出血。腹痛、黑便、便血或隱性出血。l小腸狹窄或穿孔。小腸狹窄或穿孔。l腹瀉腹瀉、吸收不良、貧血、蛋白丟失性腸病等。、吸收不良、貧血、蛋白丟失性腸病等。l一項(xiàng)流行病學(xué)資料提示，一項(xiàng)流行病學(xué)資料提示，26%的的NSAID服用者服用者大便隱血陽性。大便隱血陽性。糜爛、出血糜爛、出血小腸潰瘍小腸潰瘍狹窄狹窄點(diǎn)片狀紅斑，紅點(diǎn)，非特異改變點(diǎn)片狀紅斑，紅點(diǎn)，非特異改變淋巴管擴(kuò)張的白點(diǎn)；淋巴管擴(kuò)張的白點(diǎn)； 縱行糜爛，縱行糜爛， 阿扶它樣潰瘍阿扶它樣潰瘍 白色瘢痕；白色瘢痕； 出血；出血； 膜狀狹窄膜狀狹窄各種形態(tài)及深度的潰瘍各種形態(tài)及深度的潰瘍1、胃和十二指腸、胃和十二指腸3、大腸、

10、肛管、大腸、肛管4、食管、食管2、小腸、小腸lNSAID性大腸、肛管病變少見。性大腸、肛管病變少見。l結(jié)腸炎、直腸炎：結(jié)腸炎、直腸炎：l類似炎癥性腸病的表現(xiàn)：潰瘍、出血、狹窄、類似炎癥性腸病的表現(xiàn)：潰瘍、出血、狹窄、梗阻、穿孔或憩室穿孔。梗阻、穿孔或憩室穿孔。l直腸栓劑：其中直腸栓劑：其中10-30%的病人有直腸的病人有直腸疼痛、肛門墜脹、水樣瀉。疼痛、肛門墜脹、水樣瀉。l所有所有NSAID，包括低劑量阿司匹林都可，包括低劑量阿司匹林都可引起這些病變。引起這些病變。 1、胃和十二指腸、胃和十二指腸3、大腸、肛管、大腸、肛管4、食管、食管2、小腸、小腸lNSAID食管損傷少見，急性食管食管損傷少

11、見，急性食管粘膜損傷更少。粘膜損傷更少。l長期應(yīng)用長期應(yīng)用NSAID可致食管損害可致食管損害l食管炎、食管潰瘍。食管炎、食管潰瘍。l嚴(yán)重者可造成食管狹窄。嚴(yán)重者可造成食管狹窄。lNSAID使用幾小時(shí)至幾天使用幾小時(shí)至幾天, 就可致胃粘就可致胃粘膜形成瘀點(diǎn)、糜爛。膜形成瘀點(diǎn)、糜爛。l大約大約1 周或更長時(shí)間導(dǎo)致急性潰瘍。周或更長時(shí)間導(dǎo)致急性潰瘍。l停藥后幾天對(duì)血小板及粘膜前列腺素合停藥后幾天對(duì)血小板及粘膜前列腺素合成的抑制作用仍存在，而小腸損害可能成的抑制作用仍存在，而小腸損害可能持續(xù)持續(xù)6月月-12月。月。l內(nèi)鏡資料顯示內(nèi)鏡資料顯示: 服用服用NSAID初始初始3 個(gè)月內(nèi)個(gè)月內(nèi), 有有10%

12、20% 的患者發(fā)生的患者發(fā)生GU , 4% 10% 發(fā)生發(fā)生DU。l潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)性在潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)性在NSAID用藥初始用藥初始1個(gè)個(gè)月內(nèi)最高。月內(nèi)最高。lNSAID的使用隨療程延長危險(xiǎn)性降低。的使用隨療程延長危險(xiǎn)性降低。l有證據(jù)顯示有證據(jù)顯示, 重復(fù)應(yīng)用重復(fù)應(yīng)用NSAID后，約后，約90% 的的人會(huì)出現(xiàn)不同程度的胃粘膜適應(yīng)性人會(huì)出現(xiàn)不同程度的胃粘膜適應(yīng)性, 使粘膜使粘膜損傷逐漸減輕。損傷逐漸減輕。l可以產(chǎn)生適應(yīng)性的可以產(chǎn)生適應(yīng)性的NSAIDl阿司匹林、依托度酸、萘普生、雙氯芬酸等。阿司匹林、依托度酸、萘普生、雙氯芬酸等。l且不同藥物產(chǎn)生的胃適應(yīng)能力亦不相同且不同藥物產(chǎn)生的胃適應(yīng)能力亦不相同

13、, 以以萘普生較弱。萘普生較弱。lNSAID的胃腸道毒性作用呈劑的胃腸道毒性作用呈劑量依賴關(guān)系。量依賴關(guān)系。l大多數(shù)大多數(shù)NSAID在中、低劑量應(yīng)在中、低劑量應(yīng)用時(shí)用時(shí), 其其OR 在在2 4 之間。之間。 l30mg/d 的阿司匹林仍可導(dǎo)致的阿司匹林仍可導(dǎo)致胃腸出血。胃腸出血。l英國一項(xiàng)大宗研究顯示英國一項(xiàng)大宗研究顯示l目前所有的阿司匹林的用法都可引起潰瘍。目前所有的阿司匹林的用法都可引起潰瘍。l與阿司匹林的劑型無關(guān)：緩釋片、腸溶片、普與阿司匹林的劑型無關(guān)：緩釋片、腸溶片、普通劑型。通劑型。l緩釋片、腸溶片引起的小腸損傷多發(fā)于遠(yuǎn)端小緩釋片、腸溶片引起的小腸損傷多發(fā)于遠(yuǎn)端小腸。腸。l藥理學(xué)上分

14、類相同的藥理學(xué)上分類相同的NSAID，在胃腸道具，在胃腸道具有完全不同的相對(duì)危險(xiǎn)程度。有完全不同的相對(duì)危險(xiǎn)程度。l急性粘膜損傷在非阿司匹林類急性粘膜損傷在非阿司匹林類NSAID較少較少見見, 且出現(xiàn)較晚。且出現(xiàn)較晚。l慢性粘膜損傷在阿司匹林及非阿司匹林類慢性粘膜損傷在阿司匹林及非阿司匹林類NSAID均較常見均較常見.1.主要與其對(duì)環(huán)氧合酶主要與其對(duì)環(huán)氧合酶(COX) 1、2的抑制作的抑制作用不同有關(guān)。用不同有關(guān)。l傾向于抑制傾向于抑制COX-1的的NSAID風(fēng)險(xiǎn)更高，如阿風(fēng)險(xiǎn)更高，如阿司匹林。司匹林。l傾向于抑制傾向于抑制COX-2的的NSAID危險(xiǎn)性較低，如危險(xiǎn)性較低，如萘丁美酮萘丁美酮(昔

15、康類昔康類)。不同不同NSAID胃腸毒性作用不同原因：胃腸毒性作用不同原因：l特異性抑制特異性抑制COX-2的的NSAID安全性最大：塞來安全性最大：塞來昔布、羅非昔布等。昔布、羅非昔布等。2.與與NSAID的局部毒性作用不同有關(guān)：阿司的局部毒性作用不同有關(guān)：阿司匹林可在數(shù)分鐘后引起胃粘膜上皮細(xì)胞剝匹林可在數(shù)分鐘后引起胃粘膜上皮細(xì)胞剝落。落。lHallas 等報(bào)告等報(bào)告, 多變量分析顯示每增多變量分析顯示每增加加1 歲歲, NSAID相關(guān)性胃腸道并發(fā)癥相關(guān)性胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)增加4%。lNSAID相關(guān)性胃腸損害中，相關(guān)性胃腸損害中，60 歲以歲以上者占上者占40%左右。左右。1. 老

16、年人服用老年人服用NSAID的機(jī)率更高：的機(jī)率更高：l英國處方藥英國處方藥NSAID病人資料顯示，病人資料顯示，60 歲歲以上者占以上者占15%。l上消化道出血的患者中，服用上消化道出血的患者中，服用NSAID的病的病人年齡明顯高于普通上消化道出血者。人年齡明顯高于普通上消化道出血者。2. 可能是老年人多存在血管硬化、血管彈性可能是老年人多存在血管硬化、血管彈性差，影響潰瘍愈合、止血。差，影響潰瘍愈合、止血。3. 血清蛋白、肝臟血流及腎小球?yàn)V過率降低，血清蛋白、肝臟血流及腎小球?yàn)V過率降低，使使NSAID在體內(nèi)蓄積，增加毒性。在體內(nèi)蓄積，增加毒性。l 老年人的老年人的NSAID相關(guān)性潰瘍常為無痛

17、性。相關(guān)性潰瘍常為無痛性。(1)、Hp與與NSAID之間沒有協(xié)同作用之間沒有協(xié)同作用l服服NSAID者，者，HP感染率感染率(31%)低于非用藥者低于非用藥者(59%)。lNSAID潰瘍并出血者，潰瘍并出血者，HP的檢出率的檢出率(7%)低于低于非非NSAID潰瘍組潰瘍組(43%)。l長期服用長期服用NSAID的類風(fēng)關(guān)患者，的類風(fēng)關(guān)患者，HP的存在的存在與粘膜損傷的嚴(yán)重程度無關(guān)。與粘膜損傷的嚴(yán)重程度無關(guān)。l根除根除HP并不能防止并不能防止NSAID潰瘍的復(fù)發(fā)潰瘍的復(fù)發(fā), 反而反而可能明顯延緩潰瘍的愈合?？赡苊黠@延緩潰瘍的愈合。(2)、Hp和和NSAID之間有協(xié)同作用之間有協(xié)同作用lHp可使可使

18、NSAID性胃病出血危險(xiǎn)性增加性胃病出血危險(xiǎn)性增加(高于非高于非感染者感染者2倍倍)l反之，反之，NSAID可加重可加重Hp相關(guān)性胃炎相關(guān)性胃炎, 增加增加PU及及其并發(fā)癥的發(fā)生率。其并發(fā)癥的發(fā)生率。(3)、后期有協(xié)同、后期有協(xié)同(4w)lHp感染隨病程處長，可加重感染隨病程處長，可加重NSAID性胃病。性胃病。l在發(fā)病早期，由于在發(fā)病早期，由于Hp炎癥引起的胃粘膜血流增炎癥引起的胃粘膜血流增加和加和NO增多，使重這種協(xié)同作用減弱。增多，使重這種協(xié)同作用減弱。1.去除危險(xiǎn)因素，停用去除危險(xiǎn)因素，停用NSAID。2.NSAID性胃病性胃病(12周周)lH2-R阻滯劑的經(jīng)驗(yàn)性治療：阻滯劑的經(jīng)驗(yàn)性治

19、療：(e.g.,西米替丁西米替丁400mg,雷尼替丁雷尼替丁150mg ，法莫替丁，法莫替丁20mg, bid)lPPI (奧美拉唑奧美拉唑20 mg; 蘭索拉唑蘭索拉唑 30 mg; 雷蓓雷蓓拉唑拉唑20 mg; 潘多拉唑潘多拉唑 40 mg，qd)。l個(gè)體化治療。個(gè)體化治療。l米索前列醇療效并不優(yōu)于米索前列醇療效并不優(yōu)于PPI或或H2RA 。2. Hp陽性陽性 l有潰瘍病史者，應(yīng)同時(shí)根除有潰瘍病史者，應(yīng)同時(shí)根除Hp.3. 活動(dòng)性活動(dòng)性PU，可停，可停NSAID。l2倍量倍量H2-R阻滯劑治療，睡前頓服。阻滯劑治療，睡前頓服。lPPI(同上同上)。4. 活動(dòng)性潰瘍，不能停活動(dòng)性潰瘍，不能停N

20、SAID。l無論無論Hp陽性否，陽性否，PPI維持治療維持治療(同上同上)。5、NSAID性腸病性腸病l停用停用NSAIDs是最根本的措施。腸腔有狹是最根本的措施。腸腔有狹窄的可行擴(kuò)張治療。窄的可行擴(kuò)張治療。l抗生素對(duì)抗生素對(duì)NSAIDs潰瘍的愈合是肯定的：潰瘍的愈合是肯定的：四環(huán)素，甲硝唑，卡那霉素，新霉素，桿四環(huán)素，甲硝唑，卡那霉素，新霉素，桿菌肽。菌肽。l牛初乳可預(yù)防和減輕吲哚美新引起的小腸粘膜通牛初乳可預(yù)防和減輕吲哚美新引起的小腸粘膜通透性增加，減輕實(shí)驗(yàn)性小鼠的透性增加，減輕實(shí)驗(yàn)性小鼠的NSAID小腸損傷。小腸損傷。l米索前列米索前列醇。醇。NSAID性胃腸道損害的危險(xiǎn)因素性胃腸道損害的危險(xiǎn)因素 1. 肯定危險(xiǎn)因素肯定危險(xiǎn)因素 l高齡高齡 (呈線性正相關(guān)，呈線性正相關(guān)， 60) 。l既往有潰瘍病史，肝腎功能不全者。既往有潰瘍病史，肝腎功能不全者。l合用糖皮質(zhì)激素。合用糖皮質(zhì)激素。l合用抗凝藥。合用抗凝藥。l大劑量大劑量NSAID或多種或多種NSAID合用。合用。l嚴(yán)重全身性疾病嚴(yán)重全身性疾病2. 可能危險(xiǎn)因素可能危險(xiǎn)因素 l合并合并Hp感染感染l吸煙或