狼瘡性腎炎的診治心得

1、 autoantibodies mostly against double stranded DNA and the Smith antigen Ab to Smith (Sm) antigen is very specific for SLE 25% of patients not known when Lupus first appeared Hippocrates noted similar diseases in Ancient Greecefacial rash that resembles the markings of a wolf1851 French-man named Pi

2、erre Cazenave first clinical records more than 1.4 million Americans are affected by SLE Erythematous raised patches with adherent keratotic scaling and follicular plugging; Atrophic scarring may occur in older lesionsSubacute Cutaneous Lupus Small vessel vasculitis Raynauds phenomenon Antiphospholi

3、pid antibody syndrome Serositis pleuritis, pericarditis Oral ulcers - painless Arthritis 2 or more peripheral joints Photosensitivity Blood Abnormalities thrombocytopenia, lymphopenia, lymphopenia (x2),hemolytic anemia Renal casts, proteinuria, hematuria ANA positive Immune Abnormalities ANA, Anti D

4、S DNA, Smith Ag, false (+) syphilis Neurologic - seizures, psychosis Malar Rash- spares nasolabial folds Discoid Rash scaling,scaringSOAP BRAIN MDSerological Tests to Aid Diagnosis of SLETest% positive in SLEANA95%Anti-nDNA60%Anti-nRNP80%Anti-Sm20%Anti-Ro30%Anti-La10%腎臟損傷是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見及最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一。狼瘡性腎炎

5、在狼瘡中的發(fā)病率為2965%， 年齡 性別 種族 病程臨床狼瘡性腎炎的發(fā)生率與病程長短有關(guān)。確診SLE時(shí)，臨床LN為24.24%；半年后為42.42%；一年為61.29%；二年時(shí)為72.4%；四年時(shí)高達(dá)92.31%?？梢奡LE患者若不在早期死於腎外疾患，絕大多數(shù)病例最終都會發(fā)生狼瘡性腎炎 total incidence of renal involvement among patients with SLE exceeds 90 % abnormal urinalysis with or without an elevated Cr in approximately 50% at diagno

6、sis time proteinuria present in 80% 40% have hematuria and/or pyuria Silent lupus nephritis normal urinalysis no proteinuria normal serum creatinine levels However, renal biopsy reveals pathological changes目前尚沒有臨床血清學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢查能夠準(zhǔn)確預(yù)測系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）腎活檢結(jié)果；出現(xiàn)任何腎臟受累的體征（特別是蛋白尿0.5 g/24h），均應(yīng)進(jìn)行腎活檢；腎活檢結(jié)果評價(jià)應(yīng)包括腎小球改變、活

7、動(dòng)性和慢性指數(shù)、小管間質(zhì)病變和血管病變。Indications for Renal Biopsy with SLE PatientsProteinuria of 1g/dayconventionally 1-2g/dayLess proteinuria does not preclude biopsy if major serologic abnormalities, especially hypocomplementemiaAt the other extreme, the presence of full-blown nephrotic and nephritic syndromesPro

8、gressive azotemiaDecreasing renal function in assocation with active urinary sedimentAmbiguity or inconsistency of dataLupus nephritis of indeterminate duration, severity and potential responsivenessOverlapping clinical featuresSituations where clinical and laboratory data are compatible with differ

9、ent classes of lupus nephritis, for which different approaches to management are warrantedRedirection of therapyPartially treated or incompletely responsive lupus nephritisMorphological Classification of Lupus Nephritis(modified WHO Classification)ClassBiopsy findingINormal glomerulus(正常腎組織IIPure me

10、sangial alteration(系膜改變）IIIFocal proliferative glomerulonephritis（局灶增生）IVDiffuse proliferative glomerulonephritis（彌漫增生）VMembranous glomerulopathy（膜性）VIAdvanced glomerulosclerosis（硬化性）light micrograph capillary lumens openglomerular capillary wall thicknesssimilar to that of the tubular basement memb

11、ranes mesangial cells and matrix are located in the central or stalk regions of the tuft光鏡：腎臟組織結(jié)構(gòu)正常免疫熒光：無免疫球蛋白 及補(bǔ)體沉積電鏡：無腎組織結(jié)構(gòu)異常，無電子致密物。此型少見 segmental areas of increased mesangial matrix and cellularitylight micrograph A: 光鏡正常IF或EM可見系膜區(qū)沉積物 B：系膜區(qū)可見系膜細(xì)胞增殖及單核細(xì)胞浸潤 損害只限於腎小球系膜區(qū) Divided by active and/or chr

12、onic lesions: Class III (A): active lesions Class III (A/C): active and chronic pathology Class III (C): chronic inactive lesions with scarring a.k.a. focal sclerosing lupus nephritis usually associated with depositsareas of cellular proliferationthickening of glomerular capillary “wire loop”此型腎小球損害

13、已較顯著除系膜區(qū)外，內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞增殖及節(jié)段性壞死。光鏡：出現(xiàn)局灶節(jié)段性GBM損害50%以下的腎小球呈現(xiàn)節(jié)段性顯著系膜細(xì)胞增殖，中等程度的內(nèi)皮細(xì)胞增殖可見節(jié)段性上皮新月體形成毛細(xì)血管腔內(nèi)可見中性多形核白細(xì)胞，單核細(xì)胞儲積此型可見到核碎裂，細(xì)胞死亡及組織壞死免疫熒光：彌漫性系膜區(qū)及沿毛細(xì)血管袢壁的顆粒樣IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4沉積，節(jié)段性損傷部位可見到粗顆粒樣IgG、IgM免疫熒光電子顯微鏡：電子致密物沉積於系膜區(qū)以及內(nèi)皮下部位。內(nèi)皮下電子密集物常為小到中等大小；足突廣泛融合；內(nèi)皮、系膜、上皮及炎癥細(xì)胞增殖、浸潤subendothelial deposits thicken

14、ing of glomerular capillary wall各類細(xì)胞有不同程度的蛻化核碎裂、壞死灶、蘇木素小體銀耳環(huán)，GBM呈現(xiàn)不規(guī)則雙軌征 subendothelial deposits deposition of immunoglobulins and complement results in thickening of the glomerular capillary wall subsets segmental = 50% of glomeruli免疫熒光：IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4及C5b-9呈彌漫性沿GBM及系膜區(qū)沉積，毛細(xì)血管袢壁內(nèi)皮下更為顯著纖維蛋白原沉積

15、常見，鮑曼氏囊壁更為顯著光鏡：累及50%以上幾乎全部腎小球；損傷程度也更為嚴(yán)重腎小球呈顯著的細(xì)胞增殖，以系膜細(xì)胞增殖最突出，內(nèi)皮細(xì)胞增殖及毛細(xì)血管袢內(nèi)各類型白細(xì)胞浸潤部分或全部腎小球可伴有新月體或環(huán)形體形成可發(fā)生新月體性狼瘡性腎炎 Class five the one form of lupus nephritis that may present with no other clinical or serologic manifestations of SLE typically presents with signs of nephrotic syndrome microscopic he

16、maturia and hypertension also may be seen Cr concentration is usually normal or only slightly elevated 光鏡：a：與原發(fā)性膜性腎病極為類似b：彌漫性系膜改變c：存在節(jié)段性細(xì)胞增殖或節(jié)段性硬化d：同時(shí)存在著彌漫性增殖性腎炎，臨床及組織學(xué)表現(xiàn)與狼瘡性腎炎類似 sclerosis of more than 90% of glomeruli represents healing of previous inflammatory injury as well as the advanced stage

17、of chronic class III, IV, or V lupus nephritis immunosuppressive therapy is NOT likely to be beneficial 以腎小球球性或節(jié)段性硬化為主要病理學(xué)表現(xiàn)者稱為硬化性狼瘡性腎炎Bakdwin認(rèn)為，腎小球?qū)p傷的最初反應(yīng)不是細(xì)胞增殖而是腎小球硬化局灶或彌漫性增殖性狼瘡性腎炎的晚期表現(xiàn)免疫熒光：只見微弱的免疫球蛋白陽性電鏡：內(nèi)皮下沉積已不常見光鏡：見硬化性損害及腎小球蛻廢diffuse (class IV) or severe focal (class III) proliferative glomeru

18、lonephritis,severe or progressive membranous lupus (class V)marked nephrotic syndromerising serum creatininemembranous in association with class III or class IV disease mixed disease腎小管間質(zhì)損害在SLE中相當(dāng)常見免疫熒光：可見沿TBM、間質(zhì)、包曼氏囊及血 管壁有疫球蛋白及補(bǔ)體沉積電鏡：可證實(shí)上述改變光鏡：可見小管間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤，小管壞死，小管萎縮、TBM變厚及間質(zhì)纖維化間質(zhì)損害程度與狼瘡性腎炎的病理分型有關(guān)：

19、型狼瘡性腎炎間質(zhì)損害常見且程度較重； III型狼瘡性腎炎也可發(fā)生，V型及II型少見狼瘡性間質(zhì)腎炎：腎小球損傷并不重，小管間質(zhì)損傷明顯 狼瘡性腎炎的間質(zhì)、小管損害狼瘡性腎炎的間質(zhì)病變，與原發(fā)性腎小球腎炎的間質(zhì)病變不同。原發(fā)性腎小球疾病的腎間質(zhì)病變，往往繼發(fā)于腎小球病變及血運(yùn)等因素而狼瘡性腎炎，同一免疫機(jī)理既導(dǎo)致了腎小球病變，也同時(shí)導(dǎo)致腎間質(zhì)病變，而并非腎間質(zhì)病變繼發(fā)于腎小球病變。治療應(yīng)同時(shí)積極控制腎間質(zhì)病變。狼瘡性腎炎的相對發(fā)生率型 1%A及B共 26%型 18%型 38%型 16% VI型 1%電鏡：1）微管樣結(jié)構(gòu)：內(nèi)皮胞漿內(nèi)由成束的微管構(gòu)成，每一微管直徑為250nm2）電子密集物的指紋樣結(jié)構(gòu)

20、3）廣泛的上皮下、內(nèi)皮下及系膜區(qū)電子密集物沉積混合性組織學(xué)類型：不同腎小球或同一腎小球的不同小葉出現(xiàn)不同組織學(xué)類型膜性狼瘡性腎炎可以出現(xiàn)系膜區(qū)及內(nèi)皮下電子密集物沉積；而系膜增殖者也可見到上皮下、內(nèi)皮下及GBM內(nèi)電子密集物沉積。狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn)狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn)光鏡：1）蘇木素小體、核碎裂、纖維素樣壞死、銀耳環(huán)及透明血栓。2）組織學(xué)類型的轉(zhuǎn)型隨病情進(jìn)展，II、III向IV型，II向V或者均向VI型轉(zhuǎn)變。在積極有效治療下，也可由IV型轉(zhuǎn)變?yōu)镮I、III型。 活動(dòng)性損害活動(dòng)性損害與慢性損害的程度與狼瘡性腎炎的治療和預(yù)后密切相關(guān)。目前多用Austin等人1984年提出的計(jì)分方法來衡量

21、或評價(jià)活動(dòng)性損害與慢性損害程度?；顒?dòng)性病變：腎小球增殖性改變，白細(xì)胞滲出 核碎裂/纖維素樣壞死，細(xì)胞性新月體，透明性沉積 ，間質(zhì)炎癥活動(dòng)性指數(shù)（AI）計(jì)分方法為每一項(xiàng)按無、輕、中、重度損害分別計(jì)0、1、2、3分，其中兩項(xiàng)再乘以2，AI最高積分為24分。當(dāng)AI積分等于或超過12分時(shí)，則是進(jìn)展到終末期腎功能衰竭的危險(xiǎn)因素。慢性損害腎小球硬化 ， 纖維性新月體 ，小管萎縮 間質(zhì)纖維化 按無、輕、中、重度損傷分別計(jì)0、1、2、3分，CI最高積分為12分。當(dāng)CI3 g/d的患者，應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，具體用藥方案同原發(fā)性微小病變腎病的治療（2D）。而ACR指南對于型或型狼瘡腎炎患者

22、的腎臟損害，不建議使用免疫抑制療法（C）。增殖性狼瘡性腎炎（對于大多數(shù)型或（）型的狼瘡性腎炎患者，推薦給予嗎替麥考酚酯（MMF，靶劑量為3 g/d）6個(gè)月，或小劑量靜脈環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療型和型狼瘡腎炎/型的初始治療（誘導(dǎo)治療）對/型LN，KDIGO、ACR指南均建議應(yīng)予以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的積極治療。初始治療應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素（1A）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）；ACR指南也推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服嗎替麥考酚酯（MMF）或靜脈注射環(huán)磷酰胺（CYC）（均為A級證據(jù)）。 ACR指南明確建議應(yīng)先使用甲潑尼龍靜脈沖擊（5001000 mg/d）3天后再予足量口服劑量治療；KDIG

23、O認(rèn)為對于重癥/型狼瘡腎炎患者，還是應(yīng)以CYC作為首選治療要點(diǎn)狼瘡性腎炎的治療目標(biāo)第一，控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)，這是必須目標(biāo)；第二，緩解狼瘡性腎炎，狼瘡性腎炎的緩解由其病理類型決定，不是所有類型的狼瘡性腎炎都能得到緩解，注意不要過度治療。（一）基礎(chǔ)治療1、激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是目前應(yīng)用最多的基礎(chǔ)治療可每日100mg口服，或隔日200mg靜脈注射，當(dāng)累積量達(dá)68g或者812g時(shí)停藥，然后可以應(yīng)用硫唑嘌呤維持緩解、鞏固療效注意：環(huán)磷酰胺有很強(qiáng)的骨髓抑制作用，硫唑嘌呤對中國人有殺傷白細(xì)胞的副作用2、激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療適應(yīng)證為狼瘡活動(dòng)合并腎臟活動(dòng)性病變。初期僅限于V型及型L

24、N，后用于治療+型及+ 型狼瘡性腎炎活動(dòng)病變，均取得了很好的療效激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯尤其適用治療LN合并血管炎性病變（如節(jié)段袢壞死、新月體），目前已經(jīng)得到腎臟病專家的共識，并記入紀(jì)要足量開始：1.5g/d (范圍1.02.0g/d）分兩次空腹口服，共6個(gè)月； 逐漸減量：每6個(gè)月減0.5g/d； 小量維持：以0.751.0g/d維持半年以上。3、激素聯(lián)合環(huán)孢素A適應(yīng)證是狼瘡活動(dòng)合并狼瘡骨髓抑制（需骨髓穿刺檢查證實(shí)環(huán)孢素A無骨髓抑制作用，激素聯(lián)合環(huán)孢素A尤其適用于治療狼瘡伴有骨髓抑制者。環(huán)孢素A起始量一定要小，以45mg/kg/d為宜；分兩次口服，一定要監(jiān)測谷值，維持血液濃度谷值于100200ng

25、/ml；服3個(gè)月后逐漸減量，再服36個(gè)月停藥環(huán)孢素A有如肝腎毒性及高血壓等。一個(gè)是急性腎衰，收縮入球小動(dòng)脈。減少起始劑量，同時(shí)服用雙氫吡啶鈣通道阻滯劑能預(yù)防急性腎毒性發(fā)生。另一個(gè)腎臟毒性為慢性腎間質(zhì)纖維化，為不可逆損害無論是原發(fā)腎臟疾病還是繼發(fā)腎臟疾病，無論患者情況如何，患者肌酐達(dá)到200/L為用藥禁忌1、類固醇激素的合理使用狼瘡性腎炎使用類固醇激素的治療原則為：足量，慢減，長期維持。 足量：1mg/kg/d，40mg以上都算足量，最大劑量為60mg。劑量過大副作用增加，但療效并不突出，一般服用12周。慢減：每2-3周減量1/10。具體來說，可以每3周左右，也可以每2周或每4周，減量5mg，具

26、體根據(jù)患者是否反復(fù)發(fā)作而定；20mg以下以同樣的時(shí)間間隔，減2.5mg。 長期維持：維持一般是20mg隔日頓服或每日10mg；維持服用35年或更久。20mg隔日或每日10mg，基本是腎上腺皮質(zhì)醇生理量，副作用很小，而對于臨床病人有效。1、甲基強(qiáng)地松沖擊治療適應(yīng)證甲基強(qiáng)地松沖擊療法主要用于治療狼瘡性腎炎伴有其他系統(tǒng)病變的患者，包括狼瘡腦、狼瘡性腎炎腎功能急劇壞轉(zhuǎn)、血小板明顯減少有出血傾向及心肌受累致心律紊亂或重度心衰患者。狼瘡腦：可表現(xiàn)為輕微頭痛頭暈，情緒和定向力的改變。應(yīng)高度警惕腎功能急劇壞轉(zhuǎn)：絕大多數(shù)為型，+型，型狼瘡性腎炎比較少。出現(xiàn)毛細(xì)血管外新月體代表腎功能急劇壞轉(zhuǎn)最為嚴(yán)重。新月體腎炎：

27、指50%以上的腎小球都有大新月體，分為原發(fā)新月體腎炎和繼發(fā)新月體腎炎，后者包括狼瘡性新月體腎炎。血小板明顯減少有出血傾向。心肌受損，心率紊亂，嚴(yán)重心力衰竭患者沖擊治療肯定能很好的頓挫狼瘡活動(dòng)，但過度治療容易引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥。臨床上死于狼瘡過度治療的病例越來越多環(huán)磷酰胺沖擊治療較肯定的適應(yīng)證：是狼瘡性腎炎腎間質(zhì)炎癥嚴(yán)重者，病理分型為型。頓挫重癥狼瘡活動(dòng)（有爭議）CTX使用注意事項(xiàng)CTX靜滴極容易引起出血性膀胱炎，0.6g較溫和，可以每2周重復(fù)1次。CTX沖擊治療0h給予美司鈉 20%CTX劑量靜滴或靜推，能對抗CTX的膀胱毒性一，使用過程中需要監(jiān)測白細(xì)胞7天以上，對白細(xì)胞下降的高峰為7天左右，警

28、惕發(fā)生骨髓抑制，尤其是腎功能不好的患者。第二，一定要注意特異的體質(zhì)，有患者沖擊治療16天后開始白細(xì)胞下降，出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制。臨床上可先用一次小劑量(0.4g)探路, 無明顯毒副作用后再使用足劑量，以免發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制。治療有效后后續(xù)如何持續(xù)？對起始治療有應(yīng)答的患者（蛋白尿減少50%）和GFR穩(wěn)定或改善持續(xù)612個(gè)月的患者，推薦MMF（起始靶劑量2 g/d）或硫唑嘌呤2 mg/（kgd）進(jìn)行維持免疫抑制至少3年，同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用小劑量潑尼松龍（57.5） mg/d。如果起始MMF治療有效，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用；若有妊娠考慮，應(yīng)換為硫唑嘌呤。輔助治療血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（A

29、RB）：用于尿蛋白/尿肌酐比值50 mg/mmol或高血壓時(shí)； 他汀類：用于持續(xù)血脂異常，LDL-C靶目標(biāo)為2.58 mmol/L羥氯喹：用于降低腎性復(fù)發(fā)乙酰水楊酸：用于抗磷脂抗體陽性患者補(bǔ)充鈣和維生素D采用滅活疫苗進(jìn)行免疫接種抗凝治療：腎病綜合征合并血清白蛋白20 g/L，尤其是持續(xù)存在抗磷脂抗體時(shí)其它治療適應(yīng)證大劑量丙種球蛋白治療：為每天每公斤體重400mg（5g 1/日3d）。靜脈注射正常人IgG 400mg/kg/次，每日1次，5日為一療程。根據(jù)患者病情及經(jīng)濟(jì)情況，1月后可重復(fù)使用。 靜脈注射大劑量IgG，可以阻斷Fc受體以及調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫功能。主要作用為抗感染及免疫抑制作用。適用于

30、狼瘡活動(dòng)病變合并感染，難以應(yīng)用激素及細(xì)胞毒類藥物者。他克莫司治療型LN他克莫司可顯著減少型LN的蛋白尿，緩解率可達(dá)80%。他克莫司對B細(xì)胞和Th2細(xì)胞具有更強(qiáng)的抑制作用，能調(diào)節(jié) Th1/Th2細(xì)胞平衡、抑制白介素（IL）-10的產(chǎn)生，減輕型病變。國外研究也證實(shí)了他克莫司可有效治療型LNLN的型常常與增殖性病變同時(shí)存在，構(gòu)成+型或+型LN。這類LN不僅CTX治療反應(yīng)差，且MMF和他克莫司治療的完全緩解率也僅20%左右?；诩に芈?lián)合一種免疫抑制藥物，作用靶點(diǎn)單一。根據(jù)MMF具有抗淋巴細(xì)胞增殖和減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷、他克莫司能抑制B淋巴細(xì)胞增生和IL-10產(chǎn)生、減輕膜性病變的作用，提出了激素與 MMF和

31、他克莫司聯(lián)合應(yīng)用的多靶點(diǎn)療法。前瞻性研究證實(shí)，該療法將難治的+型和+型LN的完全緩解率提高至66.7%強(qiáng)化血漿置換的合理使用適應(yīng)證有：基礎(chǔ)治療+甲基強(qiáng)地松沖擊治療仍不能控制的狼瘡活動(dòng)病變；狼瘡合并血管炎致咯血者。用正常人血漿或血漿制品，每日或隔日置換病人血漿24升，直至病情改善。一般10次左右，狼瘡癥狀改善。使用注意事項(xiàng)：第一、每次置換量必須是2升到4升，否則不能稱為強(qiáng)化血漿置換。一般2升足矣。第二、必須每日或隔日置換一次。免疫吸附：主要是利用從葡萄球菌中提煉出來的蛋白A。蛋白A對免疫球蛋白的FC段有很強(qiáng)的吸附作用。但這種免疫吸附價(jià)格非常昂貴，臨床使用不多。國際上還有細(xì)胞置換技術(shù)，可以祛除血液中一些致病淋巴細(xì)胞。目前國內(nèi)還沒有這種技術(shù)皮質(zhì)醇激素最小化（聯(lián)合利妥昔單抗）Rituxilup研究的治療方案為：治療第1天和第15天分別靜脈給予1g的利妥昔單抗和500mg的甲潑尼龍，序貫治療給予MMF。應(yīng)用于經(jīng)病理活檢證實(shí)的LN患者。50例患者的數(shù)據(jù)顯示，在中位數(shù)為37周的隨訪中，72%的患者在生化指標(biāo)上獲得了完全緩解，18%的患者獲得了部分緩解。費(fèi)用昂貴 終末期L