對化學(xué)藥物口服緩釋制劑臨床試驗的一些認識

1、發(fā)布日期 20061127 欄目 化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價 標(biāo)題 對化學(xué)藥物口服緩釋制劑臨床試驗的一些認識 作者 王濤 部門 正文內(nèi)容 審評四部審評七室  王濤    作為產(chǎn)品線延伸，常有將已經(jīng)上市的化學(xué)藥物口服常釋制劑開發(fā)成緩釋制劑，本文針對此類開發(fā)提供臨床試驗方面的參考建議。    開發(fā)緩釋制劑應(yīng)有臨床基礎(chǔ)，或降低劑量相關(guān)不良反應(yīng)，或改善療效，或增加依從性。緩釋制劑可以通過減少給藥次數(shù)來增加依從性。緩釋制劑可以使藥時曲線變得扁平來規(guī)避高峰濃度可能帶來的不良反應(yīng)風(fēng)險。  

2、60; 通常情況下，緩釋制劑與常釋制劑并不生物等效，通過與常釋制劑的劑量比較來評價緩釋制劑的獲益與風(fēng)險也比較困難，一般需要進行額外的臨床試驗。一、總體考慮    并不是所有的口服常釋制劑都適合開發(fā)成緩釋制劑，開發(fā)緩釋制劑必需依據(jù)臨床需要，以及對胃腸道生理狀態(tài)對藥物吸收影響、藥物藥效學(xué)和藥物藥代動力學(xué)特征的系統(tǒng)考慮。臨床需要系指開發(fā)緩釋制劑應(yīng)有臨床基礎(chǔ)。就生理學(xué)、藥物藥效學(xué)和藥物藥代動力學(xué)的系統(tǒng)考慮，如果藥物的活性成份具備下述前提，則有望開發(fā)為緩釋制劑。其前提為：1）藥物的活性成份在目標(biāo)適應(yīng)癥的安全有效性已經(jīng)得到確認；2）藥物的活性成份所能產(chǎn)生與維持的療效不需要高血

3、藥濃度，也不需要高的“峰谷”比值；3）有濃度效應(yīng)關(guān)系。一般情況下，緩釋制劑延緩制劑中藥物的釋放，通過降低血藥濃度“峰谷”波動，產(chǎn)生更為持續(xù)的療效；通過降低峰濃度，減少不良反應(yīng)發(fā)生率或降低不良反應(yīng)程度；通過減少給藥次數(shù)而增加病人依從性。    作為上市藥物產(chǎn)品線延伸，緩釋制劑的開發(fā)需要進行額外的比較的臨床試驗數(shù)據(jù)。緩釋制劑開發(fā)基礎(chǔ)、血漿藥物濃度與療效間的關(guān)系、研究的條件，決定了這些臨床數(shù)據(jù)延伸的內(nèi)涵。申辦者應(yīng)當(dāng)證明緩釋制劑臨床開發(fā)計劃的合理性。如：（1）緩釋制劑開發(fā)的合理性。（2）根據(jù)立題，應(yīng)當(dāng)對在進行臨床試驗時，是選擇等效性還是非劣效性設(shè)計、是否設(shè)立安慰劑對照組、

4、終點的選擇、已經(jīng)確定終點的邊界的選擇等進行合理性地說明。（3）根據(jù)立題，如果證據(jù)顯示有良好的藥物濃度與療效關(guān)系，應(yīng)說明不進行比較臨床試驗的合理性。二、緩釋制劑的一般技術(shù)要求      原則上，應(yīng)進行比較的臨床試驗。常釋制劑的安全有效性是已知的，作為產(chǎn)品線延伸，其主要問題是證明緩釋制制劑與常釋制劑是否一樣有效，而且要顯示出緩釋制劑的優(yōu)勢。    除了進行藥學(xué)（化學(xué)和制劑學(xué)）研究外，緩釋制劑的開發(fā)一般應(yīng)進行相應(yīng)的藥代動力學(xué)研究、藥效學(xué)研究和臨床試驗。藥物（或代謝產(chǎn)物）暴露與藥理/毒理反應(yīng)關(guān)系，是緩釋制劑開發(fā)的依據(jù)。本質(zhì)

5、上，開發(fā)緩釋制劑的目標(biāo)是追求與常釋制劑相同的暴露量，由于緩釋制劑與常釋制劑的生物利用度有可能不同，所以，緩釋釋劑與常釋制劑的用藥劑量也沒有必要相同。    1、生物利用度研究    生物利用度研究的目的，是了解緩釋釋劑體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征。主要研究內(nèi)容包括以下幾個方面：    （1）吸收的速度和程度；    （2）藥物濃度波動情況；    （3）由處方組成導(dǎo)致的藥代動力學(xué)參數(shù)的變化；    （4）影響緩釋制劑的因素；

6、    （5）意外釋放風(fēng)險（如突釋）。    生物利用度研究主要是進行活性成份或代謝產(chǎn)物濃度的測定，在少數(shù)情況下，也可以同時進行一些急性藥效作用（acute pharmacodynamic effects）的觀察。參比制劑為已經(jīng)上市的相同活性成份的常釋制劑。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者進行。在多次給藥研究，應(yīng)明確是否已經(jīng)達到穩(wěn)態(tài)。    1.1吸收的程度和速度，藥物濃度波動    需要進行單次和多次給藥的藥代動力學(xué)試驗。通過與常釋制劑比較，來評價緩釋制劑藥物吸收的

7、速度與程度。藥物波動研究，應(yīng)在多次給藥達穩(wěn)態(tài)后進行。通過比較研究，來證實緩釋制劑具有符合要求的釋放特性，通過與常釋制劑比較，其“峰谷”濃度波動較低或與之相似，并具有相似的藥物暴露量。在該研究中，主要觀察的藥代動力學(xué)參數(shù)為AUC、Cmax、Cmin，以及其他反應(yīng)血藥濃度波動的參數(shù)Cmax/Cmin等。    1.2藥代動力學(xué)參數(shù)變化    通過個體間藥代動力學(xué)參數(shù)分析，來比較緩釋制劑與普通制劑間藥代動力學(xué)參數(shù)的變化。一般地，緩釋劑在個體間的藥代動力學(xué)參數(shù)的變化，不應(yīng)超過常釋制劑個體間的變化。也可以通過重復(fù)測量達穩(wěn)態(tài)時的濃度譜，或再次重復(fù)

8、單次給藥，來評價個體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)的變化。    1.3 劑量效應(yīng)一致性    當(dāng)有多個規(guī)格時，應(yīng)進行劑量效應(yīng)一致性研究。藥物藥學(xué)實體的藥代動力學(xué)特性是該研究的重要參考性文件。    如果藥物呈線性藥代動力學(xué)特征，必需確定緩釋制劑的一個劑量級在多次給藥后的藥物總暴露量與常釋制劑近似。如果藥物在血漿治療濃度范圍內(nèi)呈非線性藥代動力學(xué)特征，在多次給藥條件，應(yīng)進行緩釋制劑和常釋制劑最高劑量和最低劑量的比較。    在所有情況下，緩釋釋劑所有規(guī)格的劑量與效應(yīng)一致性都應(yīng)充分說明。

9、60;   1.4影響緩釋特性因素    1.4.1食物    考慮到與食物相互作用因素，主藥相同的不同緩釋處方間生物利用度情況可能有所不同。出于安全有效性考慮，應(yīng)進行食物對口服緩釋制劑生物利用度影響的觀察。    進行食物對藥物生物利用度影響的最理想狀態(tài)，是服藥前標(biāo)準(zhǔn)高脂飲食。評價參數(shù)除AUC和Cmax外，建議進行對緩釋特性影響的比較。    如果食物有影響，申辦人應(yīng)提供出進餐時的調(diào)整后的推薦劑量。由于食物藥物相互影響的復(fù)雜性，在一些情況下也接受一些不同

10、于常規(guī)的體內(nèi)研究措施。    1.4.2胃腸道功能    如果緩釋制劑與影響胃腸道生理的藥物合用，應(yīng)進行該狀態(tài)下的緩釋特性研究。如果緩釋制劑擬用于胃腸道功能有改變的病人，應(yīng)進行該人群的相關(guān)研究。    1.4.3晝夜節(jié)律    考慮到晝夜節(jié)律的不同，建議在穩(wěn)態(tài)下進行24小時的血藥濃度監(jiān)測。    1.5其他考慮要點    1.5.1意外釋放特性（如突釋）    如果緩釋制劑含有比常釋制劑

11、更高的劑量，意外釋放可能導(dǎo)致不能接受的高劑量的藥物暴露，應(yīng)避免這種意外釋放的可能性。    1.5.2特殊人群    如果緩釋制劑擬用于常釋制劑尚未應(yīng)用的人群時，應(yīng)進行該人群的藥代動力學(xué)研究。    1.5.3藥效學(xué)研究    如果藥物攝入率或藥物濃度決定可以測量的藥理學(xué)反應(yīng)，推薦進行藥效學(xué)研究。    2、治療性研究    一般情況下，應(yīng)進行對照的臨床試驗。但是，在一些極罕見情況下，如果濃度效應(yīng)關(guān)系提示在血藥濃度和

12、臨床效應(yīng)有良好的對應(yīng)關(guān)系，可不要求進行臨床試驗。    2.1目標(biāo)和原則    在以下大多數(shù)情況下均需進行治療學(xué)研究：    （1）單純依據(jù)與常釋制劑比較的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)或PD/PK數(shù)據(jù)，尚不能假定兩種劑型療效相當(dāng)。    （2）在治療效果或/和安全性方面可能有所不同。    （3）有可能存在如藥效學(xué)耐受等擔(dān)心的情況。    （4）其他一些特殊要求。    為評價緩釋制劑有效性、安全性，

13、以及其治療定位，一般應(yīng)進行與常釋制劑比較的臨床研究。有效性一般是指治療所能達到的程度和持續(xù)的時間。在進行安全有效性評價時，有必要進行24小時的觀察，在下次給藥前尤為重要。    在起效劑量不同作用也不相同的產(chǎn)品，在臨床試驗中應(yīng)對下述幾點予以關(guān)注：    （1）應(yīng)采用量化的藥效作用或臨床療效指標(biāo)，來評價有效性。    （2）緩釋制劑的適應(yīng)癥應(yīng)是在臨床試驗中得到驗證的適應(yīng)癥，不能推到其他尚未得到驗證的適應(yīng)癥。    （3）在一些罕見情況下，如在長期給藥情況下，延長藥物治療作用有可

14、能改變藥物的安全性，需要進行安全性研究。    2.2有效性研究    根據(jù)目的采用相應(yīng)的試驗設(shè)計，經(jīng)常采用的試驗設(shè)計包括非劣效試驗設(shè)計、等效性試驗設(shè)計和優(yōu)效性試驗設(shè)計。通常情況下是采用相同的暴露量，來證實緩釋制劑的治療作用不劣于常釋制劑，在一些情況下應(yīng)證實其等效，在一些情況下應(yīng)證實其優(yōu)效。    就治療作用而言，如果藥效學(xué)研究或/和臨床試驗顯示等效或非劣效，可能尚有安全性擔(dān)憂。在療效與安全性密切相關(guān)情況下，如抗心律失常藥物，應(yīng)進行等效性研究。如果治療作用是雙向的，如溶栓藥物或胰島素，也應(yīng)當(dāng)進行等效性研究

15、。如果治療作用是單向的，證明非劣效也是可以接受的。    需要進行的臨床試驗的類型取決于下述幾個方面：是否定義了適宜的研究終點；藥效學(xué)標(biāo)志物與臨床有效性的關(guān)系是否已經(jīng)確立；測定指標(biāo)的敏感性是否有保證；等效性或非劣效性邊界是否已經(jīng)界定。    而且，不管終點是藥效學(xué)測定或臨床參數(shù)，等效性或非劣效的邊界應(yīng)明確限定。    2.3安全性研究    如果緩釋制劑擬說明其全身不良反應(yīng)較少，應(yīng)進行相應(yīng)的臨床試驗加以證實。該類研究為比較性研究，對照藥為常釋制劑，兩種藥物的總暴露劑量應(yīng)當(dāng)相同。     以上僅供討論與交流。參考文獻    1、EMEA: Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms Section II (Pharm