淺談樹突狀細(xì)胞在中醫(yī)藥治療艾滋病中意義

1、淺談樹突狀細(xì)胞在中醫(yī)藥治療艾滋病中意義摘要：樹突狀細(xì)胞是目前所知的機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原呈 遞細(xì)胞，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。本文從中藥可以影響 樹突狀細(xì)胞的功能及相關(guān)的免疫應(yīng)答，中醫(yī)藥治療艾滋病與 樹突狀細(xì)胞功能的改變有一定的關(guān)聯(lián)來分析樹突狀細(xì)胞在 中醫(yī)藥治療艾滋病臨床研究中的意義，為中醫(yī)藥治療艾滋病 臨床研究提供參考。關(guān)鍵詞：樹突狀細(xì)胞；中醫(yī)藥；艾滋病中圖分類號：r512.91文獻(xiàn)標(biāo)識碼：a 文章編號：1007-2349 (2011) 03-0079-03艾滋病(aids )是人類免疫缺陷病毒(humanlmmunodeficiencyvirus, hiv)侵入人體后破壞人 體免疫功能，使人

2、體發(fā)生多種不可治愈的感染和腫瘤，最后 導(dǎo)致被感染者死亡的一種嚴(yán)重傳染病，嚴(yán)重威脅著人類健康 和社會穩(wěn)定發(fā)展。自1981年首次發(fā)現(xiàn)該病例以來，人們對 于其發(fā)病機(jī)制、病理變化等做了深入的研究。樹突狀細(xì)胞 (dendriticcell, dc)是目前已知的人體內(nèi)功能最強(qiáng)大的 抗原遞呈細(xì)胞(antigenpresentingcells, apc),可攝取、 加工處理和提呈抗原，啟動特異性免疫應(yīng)答。dc也是重要的 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，是唯一可以啟動初始t細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng) 的一類細(xì)胞，其激發(fā)t細(xì)胞增殖及抗原提呈能力是巨噬細(xì)胞 和b細(xì)胞的1001000倍，在機(jī)體特異性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著 重要的作用1。1樹突狀細(xì)胞

3、的表型和功能23樹突狀細(xì)胞分布于整個淋巴或非淋巴組織，表型和功能 各異。dc細(xì)胞經(jīng)刺激后可表達(dá)mhc類分子，輔助分子cd40、 cd80、cd86及早期活化標(biāo)記cd83。根據(jù)來源不同，dc 可分為dc1髓樣樹突狀細(xì)胞(mdc)和dc2淋巴樣樹突狀 細(xì)胞和濾泡樹突狀細(xì)胞(pdc) o dc1表達(dá)髓源性抗原 cd11c、cd13、cd33,來源于cd34+骨髓前體細(xì)胞， 與單核巨噬細(xì)胞有共同的前體細(xì)胞，其前體細(xì)胞為pdc1, 主要表面標(biāo)志為 lin-、cd4+、cdllc+、hla-dr+、il-3r-、 cd45ro+、cdla+。dc2缺乏髓源性標(biāo)志，與t細(xì)胞、b 細(xì)胞和nk細(xì)胞有共同的前體細(xì)

4、胞，主要表面標(biāo)志為hla-dr+ > lin-、 cd3-、 cdlie-、 cd4+、 il-3r+. cd令45ra+、 cdla-°dc1有很強(qiáng)的吞飲和吞噬能力，主要功能是針對細(xì)菌 感染產(chǎn)生抗原捕獲和提呈功能；經(jīng)cd40l激活能產(chǎn)生大量 的il-12,促使cd4+t細(xì)胞分化為th1細(xì)胞。dc2的吞噬 能力較弱，主要針對病毒感染產(chǎn)生i型干擾素，同時(shí)它也具 有抗原提呈和調(diào)節(jié)免疫的功能。dc2能刺激初始t細(xì)胞產(chǎn)生 il-4,有利于t細(xì)胞分化為th2細(xì)胞。dc1和dc2的誘導(dǎo) 分化直接影響th1和th2的平衡。dc還能夠誘導(dǎo)cd4+、 cd25+調(diào)節(jié)性t細(xì)胞的形成，與nk相互作用

5、對體內(nèi)病毒感染 過程中免疫細(xì)胞表達(dá)和激活起重要作用。2樹突狀細(xì)胞與hiv-1感染的相互作用4iiiv-1能否感染靶細(xì)胞，首先取決于病毒與細(xì)胞表面特 異性受體的識別和吸附。dc有cd4、ccr令5、cxcr令4等 受體，能夠感染hiv-1、hiv-2和變異的hiv-lo dc表達(dá)的 特 異 性 表 面 分 子 (dendriticcell-specificicam-3grabbingnon-integrin, dc-sign)是 c2 類凝集素受體(c-typelectinreceptor, clr) 中的gpl20結(jié)合受體,dc也可以通過dc-sign與hiv-1結(jié)合, 這種結(jié)合不僅可以穩(wěn)定病

6、毒，維持和延長病毒感染活性，而 且體外實(shí)驗(yàn)表明，低滴度的hiv-1在沒有dc-sign協(xié)助下并 不能感染靶細(xì)胞，因而dc-sign還起著富聚病毒促進(jìn)感染的 作用。它可能代替cd4成為mdc感染hiv-1的主要受體。hiv-1可以通過與dc-sign的結(jié)合，誘導(dǎo)某種相應(yīng)的機(jī) 制，破壞dc的功能，從而逃避免疫監(jiān)視。hiv-1編碼的蛋白 nef、tat作用于dc,誘導(dǎo)dc分化及改編細(xì)胞表面基因表達(dá), 上調(diào)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)t細(xì)胞的招募和活化, 從而促進(jìn)病毒傳播和復(fù)制，并在hiv的免疫耐受中發(fā)揮作用o dc-sign可保護(hù)dc免受大量病毒感染和抑制與病毒的融合。 這種抑制作用很可能使內(nèi)吞的

7、病毒顆粒得到保存從而維持 其長期復(fù)制能力，延長了 hiv-1的感染性?？筪c表面dc-sign 的抗體能抑制病毒與dc的黏附，阻止hiv-1的感染和傳播。在機(jī)體抗hiv-1感染中，dc具有雙重作用，一方面dc1 可激活th令1反應(yīng)和ctl反應(yīng)，dc2可針對hiv-1產(chǎn)生大量 干擾素，這些機(jī)制在抑制hiv-1復(fù)制和清除hiv-1的過程中 發(fā)揮重要的作用。但另一方面，hiv-1容易侵犯dc而使其功 能受到損害，而且dc可能有播散hiv-1作為hiv-1儲存庫 的作用。dc在hiv-1感染中的這種雙重作用，導(dǎo)致了機(jī)體內(nèi) dc數(shù)量減少及功能削弱。首先，感染初期dc促使t細(xì)胞增 殖和ctl反應(yīng)的保護(hù)性免

8、疫使dc的功能逐步受到削弱；其 次，hiv-1病毒庫的作用，使抗病毒治療療效受到影響和病 情遷延不愈。3中醫(yī)藥治療艾滋病對樹突狀細(xì)胞功能的影響介于dc在抗hiv中的重要作用，為了治療hiv感染， 有人開始把目光轉(zhuǎn)向恢復(fù)患者體內(nèi)的dc功能上來。研究提示56, dc數(shù)量與hiv-1的病毒載量呈負(fù)相關(guān), dc2在病程早期下降，而dc1在病程晚期才出現(xiàn)數(shù)量降低。 barmn等7研究發(fā)現(xiàn)，與未感染者相比，hiv感染者外周 血中的mdc和pdc所占比例及絕對值均出現(xiàn)下降，并具有統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義。此外，還發(fā)現(xiàn)hiv感染者體內(nèi)的mdc及pdc絕對 值與cd4t淋巴細(xì)胞呈正相關(guān)。hiv-1感染者dc功能變化 的原因

9、目前仍不很清楚。原因之一可能是dc本身能夠受 itiv-1侵犯，病情進(jìn)行性的變化導(dǎo)致dc數(shù)量的不斷下降。對 于hiv感染者來說，樹突狀細(xì)胞頻率和功能的降低常常預(yù)示 著機(jī)會性感染和aids期的到來。近期臨床研究發(fā)現(xiàn)，hiv患 者外周血dc數(shù)量下降和功能損傷從而影響著病程的進(jìn)展和 預(yù)后，尤其是pdc數(shù)量下降和功能損傷與疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸密 切相關(guān)。免疫系統(tǒng)是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，任何環(huán)節(jié)都是相關(guān)聯(lián)的， 在hiv感染的情況下，其復(fù)雜性更加難以想象，正是這種復(fù) 雜的網(wǎng)絡(luò)型結(jié)構(gòu)，為中藥抗hiv/aids的研究提供了可能。 中藥在任何一個環(huán)節(jié)介入，都可以使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，改 變其不平衡的病理狀態(tài)，使機(jī)體進(jìn)入良性循

10、環(huán)的軌跡。樹突 狀細(xì)胞是一組形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能異質(zhì)性的專職抗原遞呈細(xì) 胞，它既能啟動初始免疫應(yīng)答，也能負(fù)向調(diào)控免疫反應(yīng)。dc 這種獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能，是機(jī)體免疫穩(wěn)定的平衡機(jī)制；但 在病理狀態(tài)下，dc上述特性及自身紊亂，又可成為免疫炎癥 性疾病，以及病原體與腫瘤等逃逸免疫監(jiān)視的一個重要始動 因素及病理機(jī)制。中藥作為免疫調(diào)節(jié)劑，在提高機(jī)體免疫功 能方面起到不可忽視的作用。因此有無可能利用中藥增強(qiáng)艾 滋病患者體內(nèi)dc的功能，增加dc數(shù)量，成為中醫(yī)藥治療艾 滋病的新靶點(diǎn)。近年來，對中藥促進(jìn)樹突狀細(xì)胞功能方面的研究逐漸開 展，駱殊等8用外周血來源的樹突狀細(xì)胞體外培養(yǎng)中加 入或不加入黃茂多糖，動態(tài)觀察樹突狀

11、細(xì)形態(tài)、數(shù)量的變化 及用流式細(xì)胞儀檢測免疫學(xué)活性的不同，結(jié)果dc的數(shù)量在 200ug/ml黃茂注射液干預(yù)濃度內(nèi)各黃茯組和對照組的細(xì)胞 數(shù)量均未發(fā)現(xiàn)明顯差異。而在300ug/ml的黃英組中，可見 到細(xì)胞數(shù)量較對照組及其余各黃英組為低。對照組及各黃英 組在細(xì)胞形態(tài)方面，除300ug/ml濃度時(shí)鏡下觀察到從d4 開始細(xì)胞減少，后期部分死亡，其余未見顯著差異。在對于 各組dc免疫表型的檢測中，發(fā)現(xiàn)在黃茯多糖200ug/ml濃度 內(nèi),對 cdla、hla-dr. cd80、cd86、cd40 的表達(dá)， 有黃茂多糖干預(yù)的實(shí)驗(yàn)組均高于對照組，在混合淋巴細(xì)胞反 應(yīng)中，黃茂多糖干預(yù)的dc的吸光度均高于未經(jīng)黃茂多

12、糖干 預(yù)的對照組，并隨著黃英多糖劑量遞增，od值也呈遞增趨勢。 研究結(jié)果提示在體外誘導(dǎo)培養(yǎng)dc時(shí)用黃英多糖進(jìn)行干預(yù)可 以促進(jìn)dc的成熟及對t細(xì)胞的增殖反應(yīng)。此外，淫羊矍昔 (icariin,ica)可刺激臍血單個核細(xì)胞來源dcs的分化和 成熟，增強(qiáng)dcs的免疫學(xué)活性9 。中藥當(dāng)歸多糖( angelicapolysaccharide , anps )、 枸 杞多糖 (lyciumbararumpolysaccharides , lbp )、 靈 芝多糖 (ganodermapolysaccharides, gp)> 香菇多糖 (lentinan, lnt)、車前子多糖 (semenplan

13、taginispolysaccharides, spp) 竣甲基茯苓多糖(carboxymethytlpachymaram, cmp)、 豬苓多糖(polyporuspolysaccharide, pps)等能增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞功能1011。除研究發(fā)現(xiàn)單味中藥具有增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞功能的作用 外，復(fù)方中藥制劑也有可增強(qiáng)dc的抗原提呈能力。鄭紅剛 等12采用中藥肺瘤平膏聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌，發(fā) 現(xiàn)聯(lián)合組比單純化療組:治療后的髓系dc數(shù)量及與淋巴系 dc比值顯著提高；cd3+、cd4+、nk細(xì)胞數(shù)量及 cd4+/cd8+比值均提高，cd8+細(xì)胞數(shù)下降。何欣等13 報(bào)道，采用溫陽散寒補(bǔ)氣養(yǎng)血中藥聯(lián)合化療

14、治療非小細(xì)胞肺 癌，聯(lián)合組較單純化療組：dc計(jì)數(shù)及與外周血單核細(xì)胞比值 升高；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率降低，生活質(zhì)量提高。楊莉等1415 報(bào)道，復(fù)方中藥可使正常人dc的cd83和cd86表達(dá)明顯 增高，對同種異體混合淋巴細(xì)胞的增殖作用增強(qiáng)。并選擇3 組臨床治療自身免疫性疾病有效的成熟組方，從體外研究復(fù) 方中藥對外周血dc分泌的細(xì)胞因子是否有調(diào)節(jié)作用，結(jié)果 顯示3組復(fù)方中藥對dc分泌th1型細(xì)胞因子有抑制作用， 而對th2型細(xì)胞因子的分泌雖略有升高。研究資料表明dc 通過分泌高水平il-12促進(jìn)th0向th1分化，從而產(chǎn)生 th1應(yīng)答和ctl應(yīng)答，表現(xiàn)為ifn-y等細(xì)胞因子的分泌和 細(xì)胞毒活性，即il-12

15、促進(jìn)th0向th1分化起關(guān)鍵作用。 3組復(fù)方中藥對dc產(chǎn)生th1型細(xì)胞因子起到強(qiáng)烈的抑制作 用，從而減弱th0向th1的分化，抑制th1細(xì)胞介導(dǎo) 的免疫應(yīng)答，另外th2型細(xì)胞因子雖無明顯增高，但有增高 趨勢，也就是說這3組復(fù)方中藥通過抑制th0向th1的 分化，促進(jìn)th0向th2分化，對機(jī)體th1/th2的平衡進(jìn) 行精細(xì)調(diào)節(jié)，從而起到治療自身免疫性疾病的作用。危劍安等16觀察中藥艾靈顆粒治療艾滋病病毒（hiv） 感染者外周血樹突狀細(xì)胞亞群變化，結(jié)果治療后3個月、9 個月，髓系來源的髓樣樹突狀細(xì)胞（mdc）頻率與治療前的 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后9個月，淋巴系來源的漿細(xì)胞樣 樹突狀細(xì)胞（pdc）

16、頻率與治療前的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均 從治療前低于健康對照水平恢復(fù)到治療后健康對照水平。治 療后9個月ifn-a均值升高，與治療前的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義。提示艾靈顆?？赡茉谝欢ǔ潭然謴?fù)mdc和pdc頻率，升 高pdc分泌ifn-a的作用，提高感染者免疫功能。上述研究表明：中藥可以影響樹突狀細(xì)胞的功能，對hiv 感染者來說，樹突狀細(xì)胞頻率和功能的降低常常預(yù)示著機(jī)會 性感染和aids期的到來。因此，對于hiv感染者，dc可能 是中藥影響免疫功能的關(guān)鍵所在。在中醫(yī)藥治療艾滋病研究 領(lǐng)域，應(yīng)開展中藥影響樹突狀細(xì)胞數(shù)量和功能與hiv感染者 的免疫功能之間的相關(guān)性研究。艾滋病涉及兩個方面，病毒和艾滋患者（免疫

17、）?，F(xiàn)代 醫(yī)學(xué)重病毒，中醫(yī)學(xué)重患者。艾滋病毒能破壞免疫系統(tǒng)，抗 艾滋病藥自然有助于免疫系統(tǒng)的恢復(fù)。但有的學(xué)者認(rèn)為抗艾 滋病毒藥治療可以直接損傷免疫系統(tǒng)功能，也有的則認(rèn)為它 可增強(qiáng)細(xì)胞免疫，直接或間接地幫助宿主免疫系統(tǒng)行使抗艾 滋病毒活性。感染hiv長期不進(jìn)展者，雖未經(jīng)任何治療，但 免疫系統(tǒng)仍未受損，主要是得益于免疫系統(tǒng)的作用。中醫(yī)的 優(yōu)勢在整體、在患者、在辨證論治、在正氣（現(xiàn)代指標(biāo)是免 疫），應(yīng)該是通過調(diào)整患者的陰陽平衡，達(dá)到免疫功能的提 高。免疫系統(tǒng)范圍大，研究難度也很大，不如艾滋病毒，研 究對象集中在一個病毒，便于入手和深入研究。任何與免疫 調(diào)節(jié)相關(guān)的因素，有可能是中藥調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作

18、用靶 點(diǎn)，所以，dc可能也是中藥影響hiv感染者免疫功能的靶點(diǎn) 之一。參考文獻(xiàn)： 1 1 steinmanrm. thedendriticcellsystemanditsroleinimmuno genicity j . annurevimmunol,1991,9：271. 2 siegalfp,kadowakin,shodellm,eta1. thenatureoftheprin cipaltypelinterferon-producingcelisinhumanbloodj . science,1999,284：18351837.3 buentkee,d ?amatom,scheynius

19、a malasseziaenhancesnaturalkillerce11-induceddendriticcellmaturationj . scandjimmunol,2004,59(5):511516.4史毓杰，江振友.hiv-1感染與樹突狀細(xì)胞相互作 用的研究進(jìn)展j 暨南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué) 版),2004,25 (2)：17曠183.5grassif,hosmalina,mcllroyd,eta1. depletionintheblood cd1lc-positivedendriticcellsfromhiv-infectedpatient s j .aids,1999,13：759766

20、. 6 feldmans,steind,amrutes,etal decreasedinterferon-ap roduc-tioninhiv-infectedpatientscorrelateswithnumer icalandfunctionaldeficienciesincirculatingtype-dend riticcellprecursorsj clinicallnnunology, 2001,101 ： 20p210.7 barronma,blyveisn,palmerbe,etai. influenceofplas maviremiaondefectsinnumberandinnnunophenotypeofblood dendritiecellsubsetsinhumanlmniunodeficiencivirusli nfect