網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)綜述

1、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用胡佳偉 20141525 14碩士7班【摘要】：本文簡(jiǎn)要介紹了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)科學(xué)概念及發(fā)展，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)特點(diǎn)，綜合中藥及其復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)、協(xié)同作用的特點(diǎn)，闡述兩者現(xiàn)代研究中結(jié)合與應(yīng)用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)具有整體性、系統(tǒng)性的特點(diǎn), 這與中醫(yī)藥整體觀與辯證論治的原則不謀而合。本文對(duì)現(xiàn)階段中醫(yī)藥現(xiàn)代化的機(jī)遇與挑戰(zhàn)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)形成的概況及其在中醫(yī)藥研究中的初步應(yīng)用做了簡(jiǎn)要綜述, 主要介紹了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的原理及其在中藥現(xiàn)代化中的作用及應(yīng)用。關(guān)鍵字：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、現(xiàn)代中藥研究、應(yīng)用現(xiàn)狀 中醫(yī)藥是中國(guó)優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的瑰寶, 是數(shù)千年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的集結(jié), 經(jīng)過歷代醫(yī)家不斷的發(fā)展創(chuàng)新, 取優(yōu)

2、棄粕, 逐漸形成了系統(tǒng)的中醫(yī)藥理論及獨(dú)特的學(xué)術(shù)體系, 在人類防病治病、維護(hù)健康中作出了巨大的貢獻(xiàn), 而“整體觀”、“辨證論治”和“個(gè)體診治”即是其精髓所在。隨著單靶點(diǎn)高選擇性的化學(xué)藥物在臨床應(yīng)用上的毒副作用大、對(duì)復(fù)雜疾病的治療效果差等缺點(diǎn), 公眾“回歸自然”的呼聲越來越高, 國(guó)際社會(huì)逐漸形成一股中醫(yī)藥熱。中藥具有針對(duì)證候進(jìn)行治療的特點(diǎn)。但是，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是西方學(xué)者提出來的，它是以現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)，通過網(wǎng)絡(luò)方法進(jìn)行構(gòu)建的1。所以進(jìn)行中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)行嫁接是中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的一個(gè)橋梁，病癥結(jié)合是一個(gè)行之有效的方法。中藥具有多成分綜合作用的特點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) (network pharmacolo

3、gy) 概念應(yīng)運(yùn)而生。1、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的概念及其特點(diǎn) 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)與計(jì)算機(jī)技術(shù)高速發(fā)展的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的, 基于“疾病 基因 靶點(diǎn) 藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上, 通過網(wǎng)絡(luò)分析, 系統(tǒng)綜合地觀察藥物對(duì)疾病網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響, 揭示多分子藥物協(xié)同作用于人體的奧秘2。這與中醫(yī)學(xué)從整體的角度去診治疾病的理論, 中藥及其復(fù)方的多成分、多途徑、多靶點(diǎn)協(xié)同作用的原理殊途同歸, 無疑為跨越中西醫(yī)間的鴻溝架起了橋梁, 為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國(guó)際化指明了方向。隨著現(xiàn)代生 命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類對(duì)疾病的生物學(xué)本質(zhì)認(rèn)識(shí)不斷深化，西方醫(yī)藥界逐漸認(rèn)識(shí)到多基因、多環(huán)境因素及其相互作用引起的復(fù)雜性疾病。2007 年，An

4、drew L Hopkins 提出了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，將成為新藥研發(fā)領(lǐng)域里新的發(fā)展方向3。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)快速發(fā)展的基礎(chǔ)上建立起來的，它是在生物網(wǎng)絡(luò)中各生物實(shí)體( 疾病、表型、基因、靶標(biāo)、藥物等) 相互作用的基礎(chǔ)上，通過系統(tǒng)分析方法，觀察藥物對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)的作用和影響，使藥物的研發(fā)更能針對(duì)疾病的實(shí)際情況，提高研發(fā)成功率。2、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥多化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)生物學(xué)研究表明人體內(nèi)各條信號(hào)傳導(dǎo)通路組成錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)路, 阻斷其中一條途徑勢(shì)必會(huì)引起其他通路反饋性激活或抑制, 因此單一靶標(biāo)的阻斷是不夠的. 最新的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究表明“多組分、多靶標(biāo)”的藥物療效均超過單一靶標(biāo)藥

5、物療效的總和4. 而中醫(yī)藥發(fā)揮臨床療效的基礎(chǔ)恰恰是“多組分、多靶標(biāo)”, 十幾萬個(gè)方劑和散落民間的驗(yàn)方是樸素的藥物來源5. Jeong 等6利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論研究代謝網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦? 為在系統(tǒng)水平上研究生物網(wǎng)絡(luò)提供了新的研究策略. 我們將分子對(duì)接結(jié)果中存在相互作用的小分子化學(xué)成分和靶標(biāo)為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)(node), 以兩者之間的相互作用為網(wǎng)絡(luò)的連接(edge), 導(dǎo)入 cytoscape軟件進(jìn)行小分子化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建7。3、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與藥物代謝動(dòng)力學(xué)中藥在中國(guó)以及亞洲地區(qū)被廣泛應(yīng)用，也引起世界廣泛關(guān)注。但是，中藥研究仍然面臨許多困境和問題。20 世紀(jì) 90 年代，我國(guó)學(xué)者王喜軍教授認(rèn)為入

6、血的成分才真正是中藥的有效分，提出“中藥血清藥物化學(xué)”的研究方法8，關(guān)注中藥在體內(nèi)的移行成分，并迅速得到了廣大學(xué)者的廣泛認(rèn)可。對(duì)于中藥方劑，通過高通量的定性、定量分析獲得外源性藥物本身及其所有代謝產(chǎn)物隨時(shí)間和空間( 各個(gè)組織) 的動(dòng)態(tài)變化情況，藥物及其代謝產(chǎn)物各種代謝途徑、方式的信息和藥代動(dòng)力學(xué)的各種參數(shù)等，研究方劑的體內(nèi) ADME 過程，獲得方劑的代謝指紋，明確入血成分( 包括原型成分及其代謝產(chǎn)物) 以及到達(dá)靶器官、靶組織或靶蛋白的成分，即達(dá)靶成分。但是，如果這些成分沒有合適的藥代動(dòng)力學(xué)特征，例如生物利用度很低，沒有達(dá)到最低有效濃度，或者消除太快，很快被排泄，對(duì)于這些成分很難被認(rèn)為是有效成分

7、。所以必須進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的特征分析，獲得具有適宜的藥代動(dòng)力學(xué)特征的入血成分和達(dá)靶成分( 包括原型成分及其 代謝產(chǎn)物) 即藥代標(biāo)示物 ( PK-marker，PK-M)9。然后，對(duì)藥代標(biāo)示物進(jìn)行計(jì)算機(jī)靶標(biāo)的虛擬篩選，與方劑治療病癥/疾病的網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)進(jìn)行分子對(duì)接，評(píng)價(jià)藥代標(biāo)示物對(duì)靶標(biāo)蛋白的作用位點(diǎn)及其作用力，從而預(yù)測(cè)方劑對(duì)疾病靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響等功能，有效闡釋方劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制10。4、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究 中藥藥效物質(zhì)是指中藥及復(fù)方中發(fā)揮藥理作用的化學(xué)成分體系, 是中藥質(zhì)量控制的基礎(chǔ), 也是中藥現(xiàn)代化的核心。在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中, 基于藥物與藥物之間在結(jié)構(gòu)、功效等方面的相似性

8、, 可以構(gòu)建藥物 藥物網(wǎng)絡(luò), 對(duì)藥物進(jìn)行功效預(yù)測(cè)及對(duì)功效進(jìn)行化學(xué)成分的預(yù)測(cè)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的這種方法也能應(yīng)用到中藥有效成分的功效預(yù)測(cè)及藥效物質(zhì)化學(xué)組分分析?；谥兴幩幮镔|(zhì)的網(wǎng)絡(luò)屬性, 李梢等11利用網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)的方法, 從方劑中預(yù)測(cè)有效成分或組合。王耘等12整合已有的中藥藥效物質(zhì), 并利用細(xì)胞信號(hào)通路數(shù)據(jù)庫(kù)、代謝網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)等構(gòu)建了中藥功效分子網(wǎng)絡(luò), 該復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)從分子層次上揭示中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ), 網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)表示中藥化學(xué)成分和機(jī)體內(nèi)源性成分, 網(wǎng)絡(luò)的邊表示基于生物化學(xué)反應(yīng)的各成分間相互作用關(guān)系。這些研究從網(wǎng)絡(luò)的角度預(yù)測(cè)、理解和闡明中藥的藥效物質(zhì), 對(duì)于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究給予了很

9、好的借鑒和啟示13。5、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥理學(xué)作用機(jī)制的研究 中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究離不開對(duì)中藥作用機(jī)制和作用規(guī)律的揭示。中藥復(fù)方的療效是由其組成的各種藥效物質(zhì)之間及其與機(jī)體大分子之間相互作用的結(jié)果。中藥及其復(fù)方的多成分決定了其作用的多靶點(diǎn)和多環(huán)節(jié),不同組分對(duì)不同環(huán)節(jié)起作用, 最終表現(xiàn)出有利于機(jī)體的變化。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是研究多靶點(diǎn)干預(yù)疾病網(wǎng)絡(luò),達(dá)到理想藥物療效的理論14。運(yùn)用分子對(duì)接和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)研究治療慢性腎病中藥所含化學(xué)成分和靶標(biāo)之間的相互作用。結(jié)果顯示治療慢性腎病中藥所含化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)與西藥的化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)存在較大的差異, 這說明中藥的作用機(jī)制和西藥的作用機(jī)制不完全相

10、同15。同時(shí), 利用分子對(duì)接方法, 他們研究了這 1 729 個(gè)化合物與 26 個(gè)心血管疾病相關(guān)的公認(rèn)靶標(biāo)的相互作用及它們?cè)诎锌臻g的分布, 闡明了芪參益氣滴丸治療血管疾病的可能作用機(jī)制及活性分子16。6、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥復(fù)方新藥的開發(fā) 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從整體的、系統(tǒng)的角度去探索藥物 疾病的關(guān)聯(lián)性,發(fā)現(xiàn)生物網(wǎng)絡(luò)上的藥物靶標(biāo), 明確藥物治療疾病的機(jī)制, 其宗旨實(shí)質(zhì)上是一種新藥研發(fā)的策略。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)新藥的方法主要有兩種形式, 一是“老藥新用”方式, 二是通過挖掘網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和功能模塊研發(fā)單分子多靶點(diǎn)藥物17, 或多分子多靶點(diǎn)的復(fù)方制劑18。中藥蘊(yùn)含著巨大的新藥創(chuàng)制潛力, 傳統(tǒng)方劑是發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)藥

11、物的不竭源泉19。目前,基于中藥的藥物研發(fā)多將重點(diǎn)集中于中藥的活性成分。然而, 中藥的功效往往不是單一成分作用的結(jié)果,而是由多種成分協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)。按照中藥作用的基本特點(diǎn), 建立中藥藥效成分網(wǎng)絡(luò)、藥效成分靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)、藥效成分證候網(wǎng)絡(luò)等, 探討多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的調(diào)整整合與優(yōu)化, 將為基于中藥的藥物研發(fā)提供新的思路。如有實(shí)驗(yàn)室論證了網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)定性與定量分析方法用于大規(guī)模篩選協(xié)同式中藥成分組合的有效性20, 為基于網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)開展組方用藥的理性設(shè)計(jì)提供了一定的基礎(chǔ)。7、 展望網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為中醫(yī)藥研究指明了方向，中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究需要借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)和手段，又需要注重中藥本身的特點(diǎn)，證候網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)與中藥化

12、學(xué)成分的體內(nèi)過程將成為關(guān)鍵點(diǎn)中藥藥物代謝組學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合進(jìn)行中藥研究，有利于明確被吸收入血和到達(dá)靶標(biāo)成分( 包括原型成分和代謝產(chǎn)物) ，有利于辨識(shí)中藥的有效成分和闡釋中藥的作用機(jī)制，闡釋中藥的“組效關(guān)系”及其方劑配伍規(guī)律，有助于中藥新藥設(shè)計(jì)21及其研究開發(fā)，有利于為組分中藥22的研究發(fā)展提供理論依據(jù)，為中藥現(xiàn)代化研究發(fā)展指明了方向，有利于采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行中藥候選藥物研發(fā)成藥性的早期預(yù)測(cè)，進(jìn)行早期成藥性評(píng)價(jià)，提高藥物研發(fā)的成功率，減少研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和成本。參考文獻(xiàn)1 周家駒, 謝桂榮, 嚴(yán)新建. 中藥原植物化學(xué)成分手冊(cè). 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2004. 39772 Pan JH. New

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