計算機輔助藥物設(shè)計-牛天鳴

1、制藥科技專題講座結(jié)課報告天津科技大學(xué)制藥科技專題講座結(jié)課報告 題目：計算機輔助藥物設(shè)計研究進展學(xué) 院： 生物工程學(xué)院 專 業(yè)： 制藥工程（生物制藥）姓 名： 牛天鳴 學(xué) 號： 12045109 指導(dǎo)老師： 戴玉杰 1 計算機輔助藥物設(shè)計概述1.1 計算機輔助藥物設(shè)計定義計算機輔助藥物設(shè)計( computer aided drug design，CADD)是以計算機化學(xué)為基礎(chǔ)，通過模擬和計算藥物同受體間的關(guān)系來設(shè)計先導(dǎo)化合物的方法，先導(dǎo)化合物的計算機模擬過程主要是針對于受體和配體間的相互作用。其中受體是指細胞內(nèi)或者細胞膜上具備特殊功能的生物大分子1，通過結(jié)合外源藥物或者內(nèi)源激素而產(chǎn)生的特殊功能，

2、間接導(dǎo)致的固有生理變化；配體是指能夠和受體進行結(jié)合的活性物質(zhì)。配體與受體結(jié)合的相互作用表現(xiàn)為激動劑和拮抗劑。1.2 計算機捕助藥物設(shè)計基本原理計算機輔助藥物設(shè)計包括三種方式，即：基于小分子的藥物設(shè)計方法，基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計方法和計算組合方法2，其一般基本原理是以X-單晶衍射為基本技術(shù)，其他分子技術(shù)為輔助, 設(shè)計的過程主要分成以下幾個步驟：a.獲取受體大分子的結(jié)合部位結(jié)構(gòu)；b.分析結(jié)構(gòu)性質(zhì)；c.根據(jù)受體作用點的結(jié)構(gòu)來尋找同之具有相互配合的理化性質(zhì)和形狀的分子；d.合成分子，并反復(fù)循環(huán)測量其生物活性，完成化合物設(shè)計。在這個過程中分別應(yīng)用到X-單晶衍射技術(shù)，分子模擬然間，數(shù)據(jù)庫捜索和全新藥物

3、分子設(shè)計。2 計算機輔助藥物設(shè)計相關(guān)研究方法2.1 定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系是指運用統(tǒng)計，數(shù)學(xué)等方式對分子間相互作用和理化性質(zhì)進行分析的定量研究方法，它包括：二維定量構(gòu)效關(guān)系，三維定量構(gòu)效關(guān)系和多維定量構(gòu)效關(guān)系，而定量構(gòu)效關(guān)系包括活性參數(shù)和結(jié)構(gòu)參數(shù)。其中活性參數(shù)是為了反應(yīng)分子的理化性質(zhì)，研究者選擇活性參數(shù)是定量構(gòu)效關(guān)系中的一個重要步驟，其依據(jù)主要為整個研究體系的差異性比較常見的有：半數(shù)有效濃度，半數(shù)致死量，最小抑面濃度等等。而結(jié)構(gòu)參數(shù)的使用是在藥物設(shè)計中的第二個和第三個步驟的重要數(shù)據(jù)指標(biāo)3，它可以充分的表現(xiàn)出分子的物理化學(xué)性質(zhì)，對于和受體作用點相互配合的分子意義十分巨大。一旦結(jié)構(gòu)參數(shù)分析錯誤，

4、就會使最終的分子組合出現(xiàn)巨大誤差影，影響模型結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致最終藥物設(shè)計偏離預(yù)期效果。2.2 分子對接法分子對接法是分子模擬的重要方法之一，在計算機輔助藥物模擬設(shè)計中屬于基于受體的直接藥物設(shè)計方法。其基本原理是從已知分子和配體的結(jié)合作用出發(fā)，通過相關(guān)軟件中的計算測量方法來完成配體與受體結(jié)合的模擬過程，從而預(yù)測設(shè)計出復(fù)合化合物的結(jié)構(gòu)。分子對接過程主要包括四個步驟：a.假設(shè)結(jié)合位點；b.計算完成假設(shè)結(jié)合；c.在受體表面投映配體,計算結(jié)合效果并加以評價4。分子對接主要分為三類，即：剛體對接，半柔性對接和柔性對接，其分類標(biāo)準(zhǔn)主要是通過結(jié)合過程中受體和配體的機構(gòu)是否可以改變，全部構(gòu)象為剛性結(jié)構(gòu)的成為剛

5、體對接，反正為柔性對接，介于兩者之間的配體結(jié)構(gòu)可以變換而受體結(jié)構(gòu)不可以變化的成為半柔性對接。分子對接需要應(yīng)用相應(yīng)軟件來配合完成最為常用的包括有DOCK(應(yīng)用半柔性拼接方法) ；AUTO DOCK(應(yīng)用半柔性拼接方法)；FlexX(商業(yè)) ；GOLD等等3。2.3 高通道虛擬篩選高通道虛擬篩選主要是利用計算機模擬方法完成的，當(dāng)掌握了靶標(biāo)和靶標(biāo)有關(guān)的化合物基本信息時，就可以使用高通道虛擬篩選方法來輔助設(shè)計。首先需要使用計算機來模擬配體的構(gòu)效關(guān)系模型,靶標(biāo)大分子的三維模型以及受體和配體的對接模型，然后根據(jù)模型特點篩選小分子。由于具備一定的針對性和確定性，一次在藥物設(shè)計時，可以節(jié)省很大程度的降低試驗繁

6、瑣度，從而達到縮短藥物開發(fā)周期的效果。値得一提的是，DOCK程序?qū)?shù)據(jù)庫篩選速度的促進作用尤為顯著。3 應(yīng)用舉例計算機輔助藥物設(shè)計在天然產(chǎn)物多靶點藥物研發(fā)中的應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)研究表明，復(fù)雜疾病的發(fā)生往往與多個靶點有關(guān)5-6。多靶點藥物能同時調(diào)節(jié)各靶點，調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)的多個環(huán)節(jié)，從而達到最佳的治療效果。因此，多靶點藥物的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計已經(jīng)成為新藥研發(fā)的重要研究方向，其主要研究熱點包括癌癥、糖尿病、感染性疾病以及心腦血管疾病等復(fù)雜性疾病。多靶點藥物按照組成成分和作用方式可分為3類7，第一類是“多藥-多靶點”藥物，其本質(zhì)是藥物的聯(lián)合治療，如蛋白酶抑制劑和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合使用治療艾滋病的雞尾酒療

7、法8;第二類是“多組分-多靶點”藥物，此類藥物所含的組分中，包括有作用于單靶點的化合物和作用于多靶點的化合物，基于此類藥物的研究思路也是現(xiàn)代中藥的主要研究思路之一9;第三類是“單成分-多靶點”藥物，此類藥物是嚴(yán)格意義上的多靶點藥物，其具有對多靶點、低親和力的特性。2005 年拜耳公司的索拉菲尼是第一個FDA批準(zhǔn)上市的多靶點藥物，此后多靶點藥物的研發(fā)進入了一個高速發(fā)展的時期。然而，多靶點藥物往往存在不良反應(yīng)未知、藥物作用于多個靶點的有效濃度不相同等問題10。近年來研究表明，天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)的多樣性、較高的活性和更低的毒副作用，且其治療作用一般都是通過多靶點治療的途徑而實現(xiàn)的11，因此天然產(chǎn)物是獲

8、得多靶點藥物的重要途徑之一12，也是多靶點藥物研究的熱點方向13-14。計算機輔助藥物設(shè)計是常用的開發(fā)多靶點藥物的方法，其主要又包括虛擬篩選與藥效團設(shè)計2個方法15-16。本文將對基于CADD的“單成分-多靶點”藥物的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計方法進行系統(tǒng)梳理，總結(jié)各方法的適用性，為基于天然產(chǎn)物的多靶點藥物研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)與幫助。3.1 虛擬篩選虛擬篩選是基于小分子數(shù)據(jù)庫開展的活性化合物篩選，主要包括分子對接、藥效團篩選和片段搜索等方法，其能系統(tǒng)快速地研究藥物的雜范性17，是發(fā)現(xiàn)藥物多靶點作用的最有效的方法18-19。虛擬篩選的基本研究思路見圖1，首先應(yīng)建立相關(guān)研究靶點的CADD模型，包括藥效團模型、分子對接

9、模型或QSAR模型等，通過模型對所建立的化合物庫或所要研究的單個化合物進行虛擬篩選，獲得對應(yīng)的命中化合物組或命中靶點，多個命中化合物組中的共同命中化合物或能同時命中多個靶點的化合物即為候選的多靶點藥物。虛擬篩選能快速高效地從天然產(chǎn)物中挖掘先導(dǎo)化合物，從而大大加快藥物早期研發(fā)的速度和準(zhǔn)確度20-21。3.1.1 基于分子對接的藥物篩選 分子對接是將配體分子放置于受體分子的活性位點，尋找其合理的取向和構(gòu)象，而使配體和受體結(jié)合達到化學(xué)互補和空間互補的最佳匹配狀態(tài)。分子對接又包括正向?qū)优c反向?qū)?種形式。其中，正向?qū)邮抢么罅康男》肿踊衔锱c受體蛋白的三維結(jié)構(gòu)進行對接，篩選出可作用于此靶點的活性化

10、合物，若某一化合物能同時與多個受體匹配，則此化合物即為候選多靶點藥物;而反向?qū)邮侵笇⒛骋惶囟ɑ衔锱c多個受體蛋白相結(jié)合，從而發(fā)現(xiàn)藥物的可能作用靶點，此方法是發(fā)現(xiàn)藥物分子作用靶點的直接方法。冠心病是由動脈粥樣硬化等多種因素引起的復(fù)雜性循環(huán)系統(tǒng)疾病，其常見藥用靶點包括過氧化物酶體增生物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor ，PPAR-)、血管緊張素 I 轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(hydroxymethylglutaryl coenzymeA receptor，H

11、MGR) 等，開發(fā)此類疾病的多靶點藥物具有降低毒副作用和整體調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)各個環(huán)節(jié)的優(yōu)勢。胡衍保等22利用心可舒中的51種化合物建立了一個小型數(shù)據(jù)庫，分別利用 AutoDock 和 LibDock 的方法，將5個冠心病相關(guān)靶點與數(shù)據(jù)庫中的化合物進行分子對接，篩選出可分別作用于5個靶點的化合物組，其中的4種化合物丹酚酸A、丹酚酸C、葛根苷A 和葛根苷B 存在于2個或2個以上化合物組，表明其可作用于2個或2個以上靶點，是具有潛在冠心病多靶點調(diào)節(jié)藥效的天然產(chǎn)物。3.1.2 基于藥效團的藥物篩選 藥效團是指在藥物分子中對活性起重要作用的藥效特征元素及其空間排列形式，其中藥效特征元素可以是藥效特征，如氫鍵

12、受體、氫鍵供體、疏水基團、芳香基團、正電中心、負電中心等，也可以是活性明確的結(jié)構(gòu)片段?；谒幮F的藥物篩選是利用特定靶點活性的藥效團模型在化合物數(shù)據(jù)庫中進行三維結(jié)構(gòu)篩選，可與之相匹配的化合物具有與藥效團相應(yīng)的潛在靶點活性。若同一化合物被多個藥效團模型匹配，則此化合物具有潛在的多靶點活性。此方法與分子對接方法相比，具有計算量小、速度快等優(yōu)勢，但其無法真實的反映藥物與受體蛋白的結(jié)合方式，假陽性率較高。環(huán)氧化酶和磷酸二酯酶是常用的抗炎藥物的作用靶點，其雙靶點抑制劑具有更廣泛的抗炎藥效，羅氟司特作為此類雙靶標(biāo)抑制劑已經(jīng)批準(zhǔn)上市。黃樂艷等23建立了針對環(huán)氧化酶和磷酸二酯酶2個靶點抑制劑的藥效團模型，分別

13、以2個藥效團為提問結(jié)構(gòu)在已構(gòu)建的抗炎中藥活性化合物數(shù)據(jù)庫中進行搜索，將2個搜索結(jié)果進行交集，獲得了能同時作用于2個靶點的中藥候選化合物。3.1.3 基于片段搜索的藥物篩選 片段搜索是指利用分子片段作為提問結(jié)構(gòu)在三維數(shù)據(jù)庫中進行結(jié)構(gòu)搜索。利用該方法進行多靶點藥物研發(fā)的思路為首先構(gòu)建分子片段庫，從分子片段庫中搜索出能選擇性作用于多個靶點的具有一定活性的分子片段，將獲得的候選片段進一步組合優(yōu)化形成更有效的、更大相對分子質(zhì)量的先導(dǎo)多靶點藥物，此方法獲得的多靶點藥物可以更容易的達到并作用于靶點的結(jié)合位點。但由于結(jié)合位點的不同，平衡高親和力、安全性和有效性之間的難度也隨之增加，“單成分-多靶點”藥物的設(shè)計

14、與優(yōu)化普遍存在此類問題。平衡的方法在于探索和發(fā)現(xiàn)協(xié)同靶點，使得具有溫和活性的多靶點藥物也能產(chǎn)生相似或更好的效果24。基于對抗炎機制的認知，抑制環(huán)氧合酶-1、環(huán)氧合酶-2以及脂氧合酶3個靶點將有效抑制花生四烯酸代謝途徑、減少因單靶點抑制所引起的毒副作用，從而達到整體抗炎的藥效。Phaedra 等25利用基于片段的藥物設(shè)計方法開發(fā)了作用于3個靶點的多靶點抗炎藥物。首先，構(gòu)建包含4200個相對分子質(zhì)量小于 200Da的分子片段的數(shù)據(jù)庫，通過分子對接的方法獲得了高活性的、同時作用于3個靶點的抑制片段，最終發(fā)現(xiàn)了噻唑環(huán)是最有效的3個靶點的抑制片段，并以噻唑環(huán)為新化合物的骨架進行了新型多靶點抗炎抑制劑的設(shè)

15、計研究。哮喘是常見的呼吸道炎癥疾病，常見的抗哮喘藥物的作用靶點包括2腎上腺素受體、組胺H1受體和鈣激活的鉀離子通道蛋白1受體等。本課題組26從已知的具有明確抗哮喘活性的西藥化合物出發(fā)，提取其結(jié)構(gòu)片段和功能片段，利用片段搜索技術(shù)和相似性搜索技術(shù)成功獲得了能分別作用于8個靶點的來源于 39 個常用中藥中的 72 個中藥活性成分，其中包括多個能作用于多靶點的活性分子。同時本研究進行了多靶點整體治療方劑的組方設(shè)計，針對寒哮和熱哮2個證型，分別獲得了1個多靶點效應(yīng)方劑。3.1.4 基于組合方法的虛擬篩選 如上文所述，基于分子對接的虛擬篩選具有特異性高、能直觀的觀察配體分子與受體分子之間的結(jié)合關(guān)系等優(yōu)勢，

16、基于藥效團和分子片段的虛擬篩選具有快速高效等優(yōu)勢;同時研究人員已經(jīng)開發(fā)了更多的虛擬篩選方法，包括相似性搜索、片段搜索、QSAR等，這些方法正在或?qū)粦?yīng)用于多靶點藥物的研發(fā)27-28。因此將多個技術(shù)進行有效組合，如首先利用藥效團的虛擬篩選快速獲得大量多靶點候選化合物，在此基礎(chǔ)上利用分子對接進行特異性的篩選，提高了篩選的效率和準(zhǔn)確率，是一種優(yōu)勢互補的多靶點藥物篩選方法。Thomas M Ehrman 等29利用藥效團輔助的分子對接方法，篩選了作用于4個抗炎靶點的中藥。首先，利用 PDB數(shù)據(jù)庫中靶點的“受體-配體”復(fù)合物晶體所構(gòu)建的藥效團模型進行中藥來源化合物的篩選，并在此基礎(chǔ)上開展分子對接和打分

17、函數(shù)評價，獲得了能同時作用于3個靶點的12種化合物，研究結(jié)果證明了從中藥獲得多靶點藥物的良好前景。盛春泉等30-31利用正向分子對接和相似性搜索方法，獲得了作用于拓樸異構(gòu)酶I和拓樸異構(gòu)酶II的具有抗癌活性的雙靶點候選藥物。首先，通過正向?qū)拥姆椒?，獲得了具有拓樸異構(gòu)酶I抑制活性的來源于中藥吳茱萸的吳茱萸堿作為先導(dǎo)化合物。通過對先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾、生物活性測定和構(gòu)效關(guān)系研究，獲得了一系列吳茱萸堿衍生物。隨后通過相似性搜索技術(shù)和分子對接技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了其中4 個衍生物同時具有拓樸異構(gòu)II抑制活性，從而最終確定了其具有雙靶點的作用活性，具有較高的抗癌活性。3.2 藥效團設(shè)計藥效團設(shè)計是在活性化合物的

18、藥效特征或藥效片段的基礎(chǔ)上，通過藥效團連接法或整合法保留有效的藥效特征、去除引起不良反應(yīng)的藥效特征和無效特征，從而設(shè)計以獲得多靶點藥物的方法。藥效團設(shè)計可以是基于藥效片段的先導(dǎo)化合物的設(shè)計，也可以是基于藥效特征的先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，還可以是在設(shè)計多靶點藥效團的基礎(chǔ)上開展虛擬篩選研究(圖2)。與直接通過虛擬篩選獲得的多靶點先導(dǎo)化合物相比，該方法有助于進一步結(jié)合結(jié)構(gòu)修飾以提高藥物對各靶點的活性，可以從源頭改善化合物的對靶點作用不均等問題。3.2.1 藥效團連接法 藥效團連接法是將分別作用于2個或多個靶點的藥效團或藥效片段直接或間接連接，通過虛擬篩選或結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終形成一個新的能作用多個靶點的藥物分子

19、。根據(jù)連接后的藥物分子在體內(nèi)的作用方式不同，可分為裂解型與非裂解型2種。裂解型藥物在體內(nèi)代謝過程中，會裂解成為2個或多個分子，分別作用于2個或多個靶點。非裂解型藥物在體內(nèi)代謝過程中不會分解，以整個分子的形式作用于多個靶點。藥效團連接法相比于藥效團整合法的優(yōu)勢在于較為容易的使藥物獲得多靶點特性，但通常藥效團連接法僅能連接2個藥效基團，若連接更多的藥效基團則會使藥物分子的相對分子質(zhì)量過大，成藥性降低32。阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的發(fā)病機制尚不明確，但目前常用的治療AD的靶點包括乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE) 、組胺H3

20、受體以及-分泌酶(-amyloid precursor enzyme-1，BACE1)，研 究 發(fā) 現(xiàn) AChE/BACE1 / H3 多重抑制劑可能具有協(xié)同療效。Leurs R 等通過H3受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)其中心環(huán)和堿性中心為其關(guān)鍵活性片段33，黃文海等34分別用BACEI抑制劑的氨基雜環(huán)片段和AChE 抑制劑芐基吡咯烷片段代表了H3受體拮抗劑的中心環(huán)和堿性中心，形成了通過連接鏈連接2個藥效片段的能作用于3個靶點的先導(dǎo)化合物庫;并在此基礎(chǔ)上，利用BACE1藥效團模型和AChE分子對接模型進一步進行了活性化合物篩選，獲得了類藥性好、結(jié)構(gòu)新穎、可作用于3個靶點的藥物分子。王鵬龍等35利用

21、具有抗腫瘤活性的十全大補丸制劑中的川芎嗪分子和膽汁酸類分子組分進行直接連接，通過MTT測試和CAM分析，初步獲得了2個具有較好的抗惡性增殖和抑制血管增生的多效應(yīng)、低毒性的新型抗癌制劑。其設(shè)計思路與本文所論述的藥效團連接法相同，展示了從中藥獲得多靶點藥物的良好前景，若在此基礎(chǔ)上利用CADD方法從多靶點層面評價藥物的多效應(yīng)，將更有針對性研發(fā)多靶點藥物。3.2.2 藥效團整合法 當(dāng)多個靶點的活性藥物在相同的三維空間中具有相同的藥效特征或共用相同分子片段時，可使用藥效團融合法，即將相同的藥效特征或分子片段保留，將不同的藥效特征或分子片段進行有選擇的保留和剔除，從而獲得多靶點藥物分子。該方法對初始活性藥

22、物的結(jié)構(gòu)特征要求較高，但卻能形成相對分子質(zhì)量較小的多靶點藥物，成藥性較高，因此是較理想的基于藥效團設(shè)計多靶點藥物的研究思路。郭彥伸等分別建立了多巴胺D2受體(dopamine D2 recep-tor，DRD2)拮抗劑的藥效團模型A和5-羥色胺 ( serotonin-2A，5-HT2A)受體拮抗劑的藥效團模型 B，定性地比較2種藥效特征的異同點，發(fā)現(xiàn)二者的藥效團模型具有很大的相似性，可以指導(dǎo)設(shè)計作用于雙靶點的藥物。同時，為了規(guī)避藥物拮抗1A腎上腺素受體(1A-adrenergic receptors，1A-AR)和阻斷人類ether-à-go-go相關(guān)基因(human ether-

23、à-go-go relatedgene，hEG)鉀離子通道而產(chǎn)生心臟疾病的風(fēng)險，在已建立的1A腎上腺素受體拮抗劑藥效團模型C和 hERG鉀離子通道阻斷劑的藥效團模型D的指導(dǎo)下，在上述雙靶點藥物中剔除了與2個藥效團相同的部分藥效特征，在藥物設(shè)計階段規(guī)避了誘發(fā)心臟疾病的毒副作用，最后提出了作用于雙靶點的安全可靠的藥物的設(shè)計思路36。4 結(jié)論和展望從計算機輔助藥物設(shè)計的相關(guān)方法以及設(shè)計成果中我們可以看出這項技術(shù)發(fā)展到今天已經(jīng)相當(dāng)成熟，并且可以被廣泛的應(yīng)用于新藥物開發(fā)。隨著科技的進步與計算機技術(shù)的不斷進步，計算機輔助藥物設(shè)計在未來社會也必將會有得到更為廣闊的發(fā)展空間，其對醫(yī)藥學(xué)的貢獻也會越來

24、越大，使通過藥物使用來戰(zhàn)勝多項頑疾成為可能37。5 參考文獻1 許軍，李偉 藥物化學(xué)選論M武漢：華中科技大學(xué)出板-社， 2012，102 陳小平，王效 新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)M 北京：化學(xué)工業(yè)出板社， 2012，63 陳晨乙酰膽堿酶酯酶抑制劑的篩選研究D 上海:上海海洋大學(xué)，2013，4， 104 段愛霞，陳晶，劉宏，劉秀輝，盧小泉 分子對接方法的應(yīng)用與發(fā)展J.分析科學(xué)學(xué)報， 2009，25(4)5 Zimmermann G R，Lehar J，Keith C T Multi-target therapeutics：when the whole is greater than the sum of t

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31、的分子對接J 物理化學(xué)學(xué)報，2012，28 (5)：125723黃樂艷，姜曉峰 基于受體的抗炎藥物藥效團模型構(gòu)建及應(yīng)用研究J 海峽藥學(xué)，2012，24(3):：8024 Morphy R，Rankovic Z The physicochemical challenges of designing multiple ligandsJ J Med Chem，2006，49(16)：496125 Eleftheriou P，Geronikaki A，Hadjipavlou-Litina D，et al Fragment-based design，docking，synthesis，biologica

32、l evaluation and structure-activity relationships of 2-benzo/ benzisothiazolimino-5-aryliden-4-thiazolidinones as cycloxy genase/lipoxygenase inhibitorsJ Eur J Med Chem，2012，47：11126 喬連生，郭亦然，張燕玲 基于片段搜索和相似性搜索的抗哮喘中藥發(fā)現(xiàn)研究J 中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19(12)：31027 Cramer R D，Cruz P，Stahl G，et al Virtual screening for

33、-groups，including predicted pIC50 contributions，within large structural databases，using topomer CoMFAJ J Chem InfMod，2008，48(11)：218028 Holliday J D，Willett P，Xiang H Interactions between weighting scheme and similarity coefficient in similarity-based virtual screeningJ Int J Chemoinform Chem Engin(IJCCE)，2012，2(2)：2829 Ehrman T M，Barlow D J，Hylands P J In silico search for multitarget anti-inflammatories in Chinese herbs and formulasJBioorg Med Chem Lett，2010，18(6)：220430 Dong G，Sheng C，Wang S，et al Selection of evodiamine as a novel topoisomerase I i