臨床分子免疫學(xué)腎免疫學(xué)新

1、腎臟疾病與免疫腎臟疾病與免疫 陸福明陸福明復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科免免 疫疫 介介 導(dǎo)導(dǎo) 性性 腎腎 臟臟 病病 -概述概述 -發(fā)病機(jī)理發(fā)病機(jī)理 -診斷和治療原則診斷和治療原則-個論個論概概 述述 定義：由宿主免疫機(jī)制介導(dǎo)產(chǎn)生的定義：由宿主免疫機(jī)制介導(dǎo)產(chǎn)生的,腎小球、腎小球、血管和小管間質(zhì)的腎臟疾病血管和小管間質(zhì)的腎臟疾病. 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 ：ige介導(dǎo)的介導(dǎo)的(型型,速發(fā)型或超敏反應(yīng)速發(fā)型或超敏反應(yīng))腎臟病腎臟病 細(xì)胞毒性抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性抗體介導(dǎo)的(型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng))腎臟病腎臟病免疫復(fù)合物介導(dǎo)的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的(型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng))腎臟病腎臟病 細(xì)胞介導(dǎo)

2、的細(xì)胞介導(dǎo)的(型或遲發(fā)型超敏反應(yīng)型或遲發(fā)型超敏反應(yīng))腎臟病腎臟病 補體直接介導(dǎo)的腎臟病補體直接介導(dǎo)的腎臟病hiv先天性補體成分缺乏癥先天性補體成分缺乏癥 ige介導(dǎo)的介導(dǎo)的(型型,速發(fā)型或超敏反應(yīng)速發(fā)型或超敏反應(yīng))腎臟病腎臟病 變應(yīng)原變應(yīng)原+t細(xì)胞細(xì)胞 釋放釋放 促變應(yīng)性白介素促變應(yīng)性白介素il-4,il-5 ige的產(chǎn)生并活化肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)的產(chǎn)生并活化肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞胞 釋放血管活性蛋白釋放血管活性蛋白(如組胺如組胺)及趨化因及趨化因子子原型：使用青霉素原型：使用青霉素(尤其是甲氧苯青霉素尤其是甲氧苯青霉素)引起的引起的變應(yīng)性小管間質(zhì)性腎臟病變應(yīng)性小管間質(zhì)性腎臟病 細(xì)胞毒性抗體介導(dǎo)的

3、細(xì)胞毒性抗體介導(dǎo)的(型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng))腎臟病腎臟病 針對針對gbm中中型膠原特異性抗體型膠原特異性抗體 原型：抗腎小球基底膜病原型：抗腎小球基底膜病(good-pasture病病) 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anca) 原型：原型：wegener肉芽腫肉芽腫 免疫復(fù)合物介導(dǎo)免疫復(fù)合物介導(dǎo) 的的(型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng))腎臟病腎臟病 免疫復(fù)合物定位于系膜、腎小球毛細(xì)血免疫復(fù)合物定位于系膜、腎小球毛細(xì)血管壁或腎間質(zhì)中管壁或腎間質(zhì)中 抗體與補體在這些部位以抗體與補體在這些部位以“團(tuán)塊狀團(tuán)塊狀”沉沉積積 基礎(chǔ)發(fā)病機(jī)理基礎(chǔ)發(fā)病機(jī)理 ：免疫復(fù)合物的種植及補：免疫復(fù)合物的種植及補體的活化體

4、的活化 免疫復(fù)合物沉積在腎的機(jī)理免疫復(fù)合物沉積在腎的機(jī)理 腎臟的組織學(xué)特性腎臟的組織學(xué)特性 機(jī)械的濾器作用機(jī)械的濾器作用 帶負(fù)電的基底膜帶負(fù)電的基底膜 細(xì)胞外基質(zhì)纖連蛋白細(xì)胞外基質(zhì)纖連蛋白 臟層上皮、系膜細(xì)胞的臟層上皮、系膜細(xì)胞的fc受體、受體、c3b受體受體免疫復(fù)合物沉積在腎的機(jī)理免疫復(fù)合物沉積在腎的機(jī)理 免疫復(fù)合物的理化特性免疫復(fù)合物的理化特性 抗原的價數(shù)、與抗體的比例關(guān)系抗原的價數(shù)、與抗體的比例關(guān)系 免疫復(fù)合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的擴(kuò)大免疫復(fù)合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的擴(kuò)大 免疫復(fù)合物帶正電免疫復(fù)合物帶正電在腎炎中起重要作用的細(xì)胞因子在腎炎中起重要作用的細(xì)胞因子 il-1 pdgf tgf tnf 沉積因素沉積因

5、素腎腎清除因素清除因素發(fā)病發(fā)病不發(fā)病不發(fā)病致病抗原致病抗原循環(huán)免疫復(fù)合物的致病機(jī)理循環(huán)免疫復(fù)合物的致病機(jī)理細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞介導(dǎo)的(型或遲發(fā)型超敏反應(yīng)型或遲發(fā)型超敏反應(yīng))腎臟病腎臟病 移植腎細(xì)胞內(nèi)的移植腎細(xì)胞內(nèi)的 hla 單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞 活化輔助活化輔助t細(xì)胞細(xì)胞 il-2的參與的參與 細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性t細(xì)胞細(xì)胞 攻擊移植腎上的外來抗原攻擊移植腎上的外來抗原 引起細(xì)胞介導(dǎo)引起細(xì)胞介導(dǎo)性免疫炎癥性免疫炎癥原型：腎移植原型：腎移植補體直接介導(dǎo)的腎臟病補體直接介導(dǎo)的腎臟病 特點：腎小體內(nèi)細(xì)胞成分的增生及毛細(xì)血壁特點：腎小體內(nèi)細(xì)胞成分的增生及毛細(xì)血壁的增厚的增厚 又稱為膜增生性腎小球

6、腎炎又稱為膜增生性腎小球腎炎(mpgn) ，分三，分三型：型： 型：主要是型：主要是c3沿毛細(xì)血管壁在內(nèi)皮下沉積沿毛細(xì)血管壁在內(nèi)皮下沉積 型：主要是膜內(nèi)有致密沉積物型：主要是膜內(nèi)有致密沉積物 型：是型：是型和型和型的混合型的混合 免疫介導(dǎo)性腎臟病的診斷免疫介導(dǎo)性腎臟病的診斷 腎活檢腎活檢 光鏡檢查光鏡檢查 電子顯微鏡檢查電子顯微鏡檢查 尿液分析尿液分析 血清學(xué)檢查血清學(xué)檢查 組織相容性試驗組織相容性試驗 免疫介導(dǎo)性腎臟病的治療原則免疫介導(dǎo)性腎臟病的治療原則 去除抗原、抗體及免疫復(fù)合物來調(diào)節(jié)宿去除抗原、抗體及免疫復(fù)合物來調(diào)節(jié)宿主免疫機(jī)制主免疫機(jī)制 借助免疫抑制藥物來誘導(dǎo)免疫抑制借助免疫抑制藥物來

7、誘導(dǎo)免疫抑制 給予抗炎藥物給予抗炎藥物 在某些情況下應(yīng)用血小板抑制劑及抗凝在某些情況下應(yīng)用血小板抑制劑及抗凝藥物藥物 阻止抗原生成阻止抗原生成 避免接觸避免接觸 設(shè)法清除設(shè)法清除阻止抗原提呈細(xì)胞的作用阻止抗原提呈細(xì)胞的作用 阻止主刺激信號阻止主刺激信號 阻止阻止apc上抗原上抗原mhc復(fù)合物同復(fù)合物同t細(xì)胞受細(xì)胞受體（體（tcr）結(jié)合：）結(jié)合：okt3 阻止協(xié)刺激信號阻止協(xié)刺激信號 apc上的上的b7-1、b7-2 與與t細(xì)胞上的細(xì)胞上的cd28 結(jié)合結(jié)合 apc上的上的cd154 與與t細(xì)胞上的細(xì)胞上的cd40結(jié)合結(jié)合okt3的作用的作用 okt3是單克隆抗體，可作用于是單克隆抗體，可作用于

8、cd3的的鏈鏈 cd3幫助幫助tcr在在t細(xì)胞表面的表達(dá)，并將細(xì)胞表面的表達(dá)，并將刺激信號轉(zhuǎn)入胞內(nèi)刺激信號轉(zhuǎn)入胞內(nèi) okt3與靶位結(jié)合以后，與靶位結(jié)合以后，t細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的cd3與與tcr都內(nèi)移，免疫應(yīng)答無從發(fā)生都內(nèi)移，免疫應(yīng)答無從發(fā)生 協(xié)同刺激信號的阻斷協(xié)同刺激信號的阻斷 阻斷阻斷apc上的上的b7-1、b7-2 與與t細(xì)胞細(xì)胞上的上的cd28 結(jié)合結(jié)合 ctla4 可以同可以同b7-1、b7-2結(jié)合結(jié)合 阻斷阻斷apc上的上的cd154 與與t細(xì)胞上的細(xì)胞上的cd40結(jié)合結(jié)合 抗抗cd154單克隆抗體單克隆抗體 阻止阻止t細(xì)胞的活化抑制免疫細(xì)胞的活化抑制免疫反應(yīng)反應(yīng) 阻止阻止nf-k

9、b 的活化的活化 激素激素 阻止阻止il-2 的合成的合成 激素激素 普樂可復(fù)普樂可復(fù)/環(huán)孢素環(huán)孢素 阻止阻止il-2 的效應(yīng)的效應(yīng) 雷帕霉素雷帕霉素 抗抗tac抗體抗體 激素的作用激素的作用 i型作用機(jī)制型作用機(jī)制 ：gc-gr復(fù)合物復(fù)合物 啟動啟動ikb基因轉(zhuǎn)錄，滅活基因轉(zhuǎn)錄，滅活nf-kb 脂皮質(zhì)素脂皮質(zhì)素1表達(dá)增加，抑制磷酯酶表達(dá)增加，抑制磷酯酶a2 活性活性 細(xì)胞膜上受體介導(dǎo)的細(xì)胞膜上受體介導(dǎo)的ii型作用機(jī)型作用機(jī)制制 抗過敏作用抗過敏作用 iii型作用機(jī)制型作用機(jī)制 影響線粒體的氧化磷酸化，從而干擾了淋影響線粒體的氧化磷酸化，從而干擾了淋巴細(xì)胞的活化與增生巴細(xì)胞的活化與增生 il-

10、2的生成步驟的生成步驟 tcr與與cd3內(nèi)移，激活鈣神經(jīng)蛋白內(nèi)移，激活鈣神經(jīng)蛋白 鈣神經(jīng)蛋白活化鈣神經(jīng)蛋白活化nfat nfat入胞核，使得入胞核，使得il-2轉(zhuǎn)錄與表達(dá)轉(zhuǎn)錄與表達(dá)增加增加 il-2激活雷帕霉素靶蛋白激活雷帕霉素靶蛋白 阻止阻止il-2的表達(dá)的表達(dá) 普樂可復(fù)與普樂可復(fù)與fkbp12（fk結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白12） 結(jié)合結(jié)合 環(huán)孢素環(huán)孢素a與環(huán)嗜蛋白（與環(huán)嗜蛋白（cyclophylin）結(jié)合）結(jié)合抑制鈣神經(jīng)蛋白抑制鈣神經(jīng)蛋白 阻止阻止il-2的效應(yīng)的效應(yīng) 阻止阻止il-2在細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng)在細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng) 雷帕霉素與雷帕霉素與fkbp12形成復(fù)合物形成復(fù)合物 滅活雷帕霉素靶蛋白滅活雷帕霉素

11、靶蛋白 阻止阻止il-2在細(xì)胞外的效應(yīng)在細(xì)胞外的效應(yīng) il-2受體有受體有、亞單位。亞單位。單位又單位又名名tac 針對針對亞單位的抗體即為抗亞單位的抗體即為抗tac抗體抗體 阻止淋巴細(xì)胞增生阻止淋巴細(xì)胞增生 抑制嘌呤合成抑制嘌呤合成 霉酚酸霉酚酸 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 抑制嘧啶合成抑制嘧啶合成 來氟米特來氟米特 阻止阻止dna雙鏈的分離雙鏈的分離 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 清除、封閉抗體清除、封閉抗體 清除抗體清除抗體 血漿置換血漿置換 免疫吸附免疫吸附 封閉抗體封閉抗體 大劑量丙種球蛋白大劑量丙種球蛋白 血漿置換的原理血漿置換的原理 分離原理分離原理 采用離心原理或半透膜濾過原理將血液分離采用離心原理

12、或半透膜濾過原理將血液分離為血漿、血細(xì)胞兩部分為血漿、血細(xì)胞兩部分 置換原理置換原理 將含有病理產(chǎn)物的血漿棄去，用正常人的血將含有病理產(chǎn)物的血漿棄去，用正常人的血漿以及一些晶體液、膠體液作為置換液，以漿以及一些晶體液、膠體液作為置換液，以同等速度輸入體內(nèi)同等速度輸入體內(nèi) 血漿置換的作用血漿置換的作用 清除抗原、抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物清除抗原、抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物改變抗原、抗體的比例改變抗原、抗體的比例 清除炎性介質(zhì)清除炎性介質(zhì) 輸入免疫球蛋白的作用輸入免疫球蛋白的作用 免疫吸附原理免疫吸附原理 將血液分離為血漿、血細(xì)胞兩部將血液分離為血漿、血細(xì)胞兩部分分 將血漿通過一個吸附柱，完成對將血漿通過一

13、個吸附柱，完成對血漿中的病理物質(zhì)的吸附血漿中的病理物質(zhì)的吸附 清潔的血漿輸回體內(nèi)清潔的血漿輸回體內(nèi) 生物型吸附柱類型生物型吸附柱類型 抗原固定型抗原固定型 將抗原固定在吸附柱的載體上，可吸附血中病理抗體將抗原固定在吸附柱的載體上，可吸附血中病理抗體 抗體固定型抗體固定型 將抗體固定在吸附柱的載體上，用于吸附血中的致病抗原將抗體固定在吸附柱的載體上，用于吸附血中的致病抗原 補體結(jié)合型補體結(jié)合型 將補體將補體c1q固定在吸附柱的載體上，可結(jié)合血中循環(huán)免疫復(fù)固定在吸附柱的載體上，可結(jié)合血中循環(huán)免疫復(fù)合物中的合物中的fc段段 fc段結(jié)合型段結(jié)合型 將金葡菌細(xì)胞壁的蛋白將金葡菌細(xì)胞壁的蛋白a固定在吸附柱

14、的載體上，可結(jié)合固定在吸附柱的載體上，可結(jié)合fc段段 丙種球蛋白對免疫反應(yīng)的影響丙種球蛋白對免疫反應(yīng)的影響 與抗原作用與抗原作用 與與fc受體結(jié)合受體結(jié)合 對淋巴細(xì)胞的作用對淋巴細(xì)胞的作用丙種球蛋白對抗原的作用丙種球蛋白對抗原的作用 與外來抗原結(jié)合從而清除之與外來抗原結(jié)合從而清除之 與病人體內(nèi)的產(chǎn)生的病理性抗體的可變區(qū)與病人體內(nèi)的產(chǎn)生的病理性抗體的可變區(qū)結(jié)合（即抗獨特型抗體），中和自身抗體結(jié)合（即抗獨特型抗體），中和自身抗體 與病人體內(nèi)的細(xì)胞因子結(jié)合，中和或延長與病人體內(nèi)的細(xì)胞因子結(jié)合，中和或延長細(xì)胞因子的作用細(xì)胞因子的作用 丙種球蛋白與丙種球蛋白與fc受體結(jié)合受體結(jié)合 阻滯了巨噬細(xì)胞、效應(yīng)細(xì)

15、胞上的阻滯了巨噬細(xì)胞、效應(yīng)細(xì)胞上的fc受體，抑制這受體，抑制這些細(xì)胞的作用些細(xì)胞的作用 阻滯阻滯fc受體，從而抑制了抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的受體，從而抑制了抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)細(xì)胞毒反應(yīng) 增加增加fc受體受體iib的表達(dá)，后者是一種抑制性受體，的表達(dá)，后者是一種抑制性受體，中斷免疫反應(yīng)中斷免疫反應(yīng) 丙種球蛋白對淋巴細(xì)胞的作用丙種球蛋白對淋巴細(xì)胞的作用 b細(xì)胞細(xì)胞 控制控制b細(xì)胞群從骨髓向次極淋巴器官的移行細(xì)胞群從骨髓向次極淋巴器官的移行 下調(diào)自身反應(yīng)性下調(diào)自身反應(yīng)性b細(xì)胞細(xì)胞 t細(xì)胞細(xì)胞 防止防止cd4+t細(xì)胞激活細(xì)胞激活 恢復(fù)恢復(fù)1型、型、2型型t輔助細(xì)胞之間的平衡輔助細(xì)胞之間的平衡

16、降低活化的降低活化的t細(xì)胞生成細(xì)胞生成il-2、干擾素的能力干擾素的能力 清除、拮抗炎性介質(zhì)清除、拮抗炎性介質(zhì) 抗抗il-1抗體、抗體、il-1受體拮抗劑受體拮抗劑 pdgf抗體、抗體、pdgf受體拮抗劑（受體拮抗劑（trapidil） 抗抗tgf血清血清 抗抗tnf抗體、可溶性抗體、可溶性tnf受體受體 抗抗il-8抗體抗體 抗抗cam單克隆抗體單克隆抗體 各各 論論內(nèi)容簡介內(nèi)容簡介 微小病變微小病變 局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化 系膜增生性腎小球腎炎系膜增生性腎小球腎炎 iga腎病腎病 膜性腎病膜性腎病 膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎 新月體性腎小球腎炎新月體性腎小球腎炎

17、 原發(fā)性小血管炎原發(fā)性小血管炎微小病變微小病變 臨床表現(xiàn)：腎病綜合征臨床表現(xiàn)：腎病綜合征 病理表現(xiàn)：病理表現(xiàn)： 光鏡檢查腎小球無明顯異常光鏡檢查腎小球無明顯異常 免疫熒光常陰性免疫熒光常陰性 電鏡見臟層上皮細(xì)胞足突融合，有微絨毛形成電鏡見臟層上皮細(xì)胞足突融合，有微絨毛形成微小病變微小病變 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制：細(xì)胞調(diào)節(jié)基因剪接異免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制：細(xì)胞調(diào)節(jié)基因剪接異常，然后轉(zhuǎn)錄因子活化，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生常，然后轉(zhuǎn)錄因子活化，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生異常反應(yīng)異常反應(yīng) cd4細(xì)胞作用于細(xì)胞作用于cd8細(xì)胞，使后者生成免細(xì)胞，使后者生成免疫反應(yīng)抑制因子，導(dǎo)致免疫功能下降。疫反應(yīng)抑制因子，導(dǎo)致免疫功能下降。 t細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子活化

18、后，使淋巴因子分泌增細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子活化后，使淋巴因子分泌增加，又名腎小球通透因子。加，又名腎小球通透因子。 單核細(xì)胞分泌一種未知因子，促使腎小球基單核細(xì)胞分泌一種未知因子，促使腎小球基底膜成份底膜成份-硫酸類肝素蛋白聚糖分解，使得硫酸類肝素蛋白聚糖分解，使得基底膜陰電荷屏障破壞?；啄り庪姾善琳掀茐摹?微小病變（微小病變（mininal change nephropathy） 是一組病理以腎小球上皮細(xì)胞足突融合為特點的是一組病理以腎小球上皮細(xì)胞足突融合為特點的、臨床以單純性、臨床以單純性ns為表現(xiàn)的疾病。是導(dǎo)致為表現(xiàn)的疾病。是導(dǎo)致ns的常的常見疾病。見疾病。 典型病例首發(fā)癥狀多為明顯的腎病綜合征

19、，隨著典型病例首發(fā)癥狀多為明顯的腎病綜合征，隨著年齡增加，鏡下血尿的發(fā)生率也增加。年齡增加，鏡下血尿的發(fā)生率也增加。 占兒童原發(fā)性占兒童原發(fā)性ns的的7080，發(fā)病高峰在，發(fā)病高峰在28歲歲，男：女，男：女2：1；占；占16歲以上的原發(fā)性歲以上的原發(fā)性ns的的1520，性別差異不明顯，性別差異不明顯微小病變微小病變 免疫學(xué)檢查表現(xiàn)免疫學(xué)檢查表現(xiàn) 細(xì)胞免疫方面：淋巴細(xì)胞對有絲分細(xì)胞免疫方面：淋巴細(xì)胞對有絲分裂原體外刺激的反應(yīng)性下降。裂原體外刺激的反應(yīng)性下降。t輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞總數(shù)降低，抑制總數(shù)降低，抑制t細(xì)胞數(shù)上升。細(xì)胞數(shù)上升。 體液免疫方面：體液免疫方面：ig降低。降低。 免疫病理：大多陰性。

20、免疫病理：大多陰性。微小病變微小病變 免疫學(xué)治療免疫學(xué)治療 初治可用標(biāo)準(zhǔn)激素療法：即強的松初治可用標(biāo)準(zhǔn)激素療法：即強的松1天。天。 經(jīng)常復(fù)發(fā)可在激素的基礎(chǔ)上合用環(huán)磷酰胺經(jīng)常復(fù)發(fā)可在激素的基礎(chǔ)上合用環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥?；虮蕉∷岬?。 對激素依賴或抵抗的可考慮合用環(huán)磷酰對激素依賴或抵抗的可考慮合用環(huán)磷酰胺或環(huán)孢素胺或環(huán)孢素a，也可用嗎替麥考酚酯。，也可用嗎替麥考酚酯。局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化 臨床表現(xiàn)：蛋白尿，腎病綜合征，腎功臨床表現(xiàn)：蛋白尿，腎病綜合征，腎功能呈慢性進(jìn)行性惡化。能呈慢性進(jìn)行性惡化。 病理檢查：部分腎小球受累，腎小球中病理檢查：部分腎小球受累，腎小球中僅部分小葉的

21、毛細(xì)血管襻節(jié)段性硬化，僅部分小葉的毛細(xì)血管襻節(jié)段性硬化，內(nèi)皮細(xì)胞下有特征性玻璃樣物質(zhì)沉積。內(nèi)皮細(xì)胞下有特征性玻璃樣物質(zhì)沉積。局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化 免疫發(fā)病機(jī)制免疫發(fā)病機(jī)制 t細(xì)胞產(chǎn)生一種使腎小球通透性增加細(xì)胞產(chǎn)生一種使腎小球通透性增加的因子，作用于臟層上皮，導(dǎo)致上皮細(xì)胞肥的因子，作用于臟層上皮，導(dǎo)致上皮細(xì)胞肥大，假細(xì)胞形成，與腎小囊粘連大，假細(xì)胞形成，與腎小囊粘連 系膜細(xì)胞激活，細(xì)胞外基質(zhì)合成增加系膜細(xì)胞激活，細(xì)胞外基質(zhì)合成增加fsgs發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 臟層上皮受損臟層上皮受損 蛋白尿、高血脂、腎血流動力學(xué)改變蛋白尿、高血脂、腎血流動力學(xué)改變t細(xì)胞活化細(xì)胞活化 系膜細(xì)胞活化

22、系膜細(xì)胞活化 細(xì)胞外基質(zhì)、炎性介質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)、炎性介質(zhì)局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化 免疫學(xué)檢查表現(xiàn)免疫學(xué)檢查表現(xiàn) 血清補體正常，血清補體正常，ig降低。約降低。約20病人血中有循環(huán)免疫復(fù)合物。病人血中有循環(huán)免疫復(fù)合物。 免疫病理：在硬化階段，有免疫病理：在硬化階段，有imc3c1q呈不規(guī)則顆粒狀呈不規(guī)則顆粒狀團(tuán)塊狀團(tuán)塊狀結(jié)節(jié)狀沉積。結(jié)節(jié)狀沉積。局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化 免疫學(xué)治療免疫學(xué)治療 頭三個月，激素須給予大劑量強的松頭三個月，激素須給予大劑量強的松60日，后三個月可逐步減量為強的松日，后三個月可逐步減量為強的松05日。日。 可考慮合用環(huán)孢素可考慮合用環(huán)孢素a或

23、或mmf。 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤苯丁酸氮芥僅作為第苯丁酸氮芥僅作為第二線治療方案。二線治療方案。 免疫吸附可使蛋白尿暫時緩解。免疫吸附可使蛋白尿暫時緩解。系膜增生性腎小球腎炎系膜增生性腎小球腎炎 臨床表現(xiàn)：隱匿性腎炎臨床表現(xiàn)：隱匿性腎炎慢性腎炎慢性腎炎腎腎病綜合征。病綜合征。 病理表現(xiàn)：彌漫性系膜細(xì)胞增生，伴不病理表現(xiàn)：彌漫性系膜細(xì)胞增生，伴不同程度系膜基質(zhì)增多。系膜區(qū)發(fā)現(xiàn)以同程度系膜基質(zhì)增多。系膜區(qū)發(fā)現(xiàn)以ia沉積為主者，稱為沉積為主者，稱為ia腎病。否則，稱為腎病。否則，稱為非非ia系膜增生性腎病。系膜增生性腎病。系膜增生性腎小球腎炎系膜增生性腎小球腎炎 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制免疫學(xué)發(fā)病

24、機(jī)制 循環(huán)復(fù)合物致?。杭彝玫穆匝h(huán)復(fù)合物致?。杭彝玫穆匝宀∧I炎清病腎炎 原位免疫復(fù)合物形成：大鼠原位免疫復(fù)合物形成：大鼠“抗抗thy-1腎炎腎炎”系膜增生性腎小球腎炎系膜增生性腎小球腎炎 免疫學(xué)檢查表現(xiàn)免疫學(xué)檢查表現(xiàn) 血清血清igm升高，血清補體正常。升高，血清補體正常。 免疫病理：有四種類型：免疫病理：有四種類型： 1 以以imc3為主的系膜區(qū)沉積為主的系膜區(qū)沉積 2 以以igc3為主的系膜區(qū)沉積為主的系膜區(qū)沉積 3 以以c3為主的系膜區(qū)沉積為主的系膜區(qū)沉積 4 免疫熒光陰性。免疫熒光陰性。系膜增生性腎小球腎炎系膜增生性腎小球腎炎 免疫學(xué)治療免疫學(xué)治療 腎病綜合征者，可予標(biāo)腎病綜合征

25、者，可予標(biāo)準(zhǔn)激素療法，若無效或復(fù)發(fā)，可準(zhǔn)激素療法，若無效或復(fù)發(fā)，可加用細(xì)胞毒藥物。加用細(xì)胞毒藥物。iga腎病腎病 臨床表現(xiàn)：隱匿性腎炎臨床表現(xiàn)：隱匿性腎炎慢性腎炎慢性腎炎急急性腎炎性腎炎急進(jìn)性腎炎急進(jìn)性腎炎腎病綜合征。腎病綜合征。 病理表現(xiàn)：輕微病變病理表現(xiàn)：輕微病變局灶節(jié)段性腎炎局灶節(jié)段性腎炎系膜增生性腎炎系膜增生性腎炎膜增生性腎炎膜增生性腎炎新新月性腎炎月性腎炎毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎炎毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎炎壞壞死性腎炎。死性腎炎。iga腎病腎病 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制 粘膜免疫缺陷，骨髓免疫系統(tǒng)發(fā)揮代償作用，生粘膜免疫缺陷，骨髓免疫系統(tǒng)發(fā)揮代償作用，生成成iga1。 iga腎病患者腎病患者

26、1,3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶活性降低半乳糖轉(zhuǎn)移酶活性降低, iga1不不能半乳糖化能半乳糖化 未半乳糖化的未半乳糖化的iga1 不能被肝細(xì)胞受體識別，故難不能被肝細(xì)胞受體識別，故難以被清除。以被清除。 未半乳糖化的未半乳糖化的iga1，容易被系膜細(xì)胞上的受體識，容易被系膜細(xì)胞上的受體識別。別。iga腎病腎病 免疫學(xué)檢查表現(xiàn)免疫學(xué)檢查表現(xiàn) 我國約我國約10-30患者有血清患者有血清iga升高，部分病升高，部分病人人iga-纖連蛋白、纖連蛋白、iga免疫復(fù)合物增高免疫復(fù)合物增高 補體正常。補體正常。 免疫病理：以免疫病理：以iga為主的免疫球蛋白在系膜為主的免疫球蛋白在系膜區(qū)，偶在血管壁呈粗顆粒狀團(tuán)塊狀沉

27、積。區(qū)，偶在血管壁呈粗顆粒狀團(tuán)塊狀沉積。iga腎病腎病 免疫學(xué)治療免疫學(xué)治療 單純性血尿，無特殊處理。單純性血尿，無特殊處理。 非腎病綜合征范圍蛋白尿：非腎病綜合征范圍蛋白尿：24h尿尿蛋白不足蛋白不足1g者無特殊處理。者無特殊處理。24h尿蛋白大尿蛋白大于于1g者，可給予中者，可給予中小劑量強的松小劑量強的松05日，或給予日，或給予mmf治療。治療。iga腎病腎病 免疫學(xué)治療免疫學(xué)治療 腎病綜合征的病理呈輕微病變的，可給予標(biāo)準(zhǔn)腎病綜合征的病理呈輕微病變的，可給予標(biāo)準(zhǔn)激素療法。若無效可合用環(huán)磷酰胺或激素療法。若無效可合用環(huán)磷酰胺或mmf 腎病綜合征病理呈系膜增生性腎炎腎病綜合征病理呈系膜增生性

28、腎炎局灶節(jié)段局灶節(jié)段硬化腎炎，激素反應(yīng)不佳，可同時和用免疫抑硬化腎炎，激素反應(yīng)不佳，可同時和用免疫抑制劑制劑 急進(jìn)性腎炎，可用激素環(huán)磷酰胺雙沖擊治療，急進(jìn)性腎炎，可用激素環(huán)磷酰胺雙沖擊治療，同時可行血漿置換同時可行血漿置換膜性腎病膜性腎病 臨床表現(xiàn)：腎病綜合征、無癥狀性蛋白臨床表現(xiàn)：腎病綜合征、無癥狀性蛋白尿。尿。 病理表現(xiàn)：腎小球基底膜的上皮細(xì)胞下病理表現(xiàn)：腎小球基底膜的上皮細(xì)胞下方彌漫性免疫復(fù)合物沉積以及基底膜彌方彌漫性免疫復(fù)合物沉積以及基底膜彌漫性增厚。漫性增厚。膜性腎病膜性腎病 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制：原位免疫復(fù)合物免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制：原位免疫復(fù)合物 致病性抗原：糖蛋白致病性抗原：糖蛋白gp330

29、 針對致病性抗原產(chǎn)生自身抗體針對致病性抗原產(chǎn)生自身抗體 形成形成c5b-9膜攻擊復(fù)合物膜攻擊復(fù)合物 膜性腎病膜性腎病 免疫學(xué)檢查免疫學(xué)檢查 血清補體多正常血清補體多正常 免疫病理免疫病理 igg與與c3沿基底膜呈彌漫性顆粒狀沉積。沿基底膜呈彌漫性顆粒狀沉積。膜性腎病膜性腎病 免疫學(xué)治療免疫學(xué)治療 對于無癥狀非腎病綜合征的患者對于無癥狀非腎病綜合征的患者，可不予免疫治療。，可不予免疫治療。 腎病綜合征屬低?；颊吣I病綜合征屬低?；颊吣I功能腎功能正常，在正常，在6個月觀察期蛋白尿個月觀察期蛋白尿4g天天可不予免疫劑治療?？刹挥杳庖邉┲委?。 對于高危的對于高危的有可能進(jìn)展至腎功有可能進(jìn)展至腎功能不全者

30、，應(yīng)予以積極的免疫治療。能不全者，應(yīng)予以積極的免疫治療。免疫治療方案免疫治療方案 意大利方案：意大利方案： 第一個月予甲基強的松龍，第二個月予苯丁第一個月予甲基強的松龍，第二個月予苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺，以酸氮芥或環(huán)磷酰胺，以2個月為一個循環(huán)，個月為一個循環(huán)，共共3個循環(huán)為一個療程。個循環(huán)為一個療程。 環(huán)磷酰胺方案環(huán)磷酰胺方案 一種為單用環(huán)磷酰胺治療一種為單用環(huán)磷酰胺治療6個月，須聯(lián)合華個月，須聯(lián)合華法令法令潘生丁潘生丁2年。另一種環(huán)磷酰胺聯(lián)合強年。另一種環(huán)磷酰胺聯(lián)合強的松治療的松治療6個月。個月。免疫治療方案免疫治療方案 環(huán)孢素方案環(huán)孢素方案 環(huán)孢素環(huán)孢素a聯(lián)合強的松治療聯(lián)合強的松治療6個月個

31、月。因停藥后易復(fù)發(fā)，故應(yīng)治療。因停藥后易復(fù)發(fā)，故應(yīng)治療一年以上一年以上膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 腎炎綜合征腎炎綜合征腎病綜合征腎病綜合征有高血壓有高血壓腎功腎功能損害能損害持續(xù)低補體血征。持續(xù)低補體血征。 病理表現(xiàn)：基底膜增厚系膜細(xì)胞增生系病理表現(xiàn)：基底膜增厚系膜細(xì)胞增生系膜基質(zhì)增加?？煞秩齻€類型膜基質(zhì)增加?？煞秩齻€類型 型以內(nèi)皮下電子致密物為特點型以內(nèi)皮下電子致密物為特點 型見基底膜內(nèi)有條帶狀致密物型見基底膜內(nèi)有條帶狀致密物 型是內(nèi)皮下上皮下系膜區(qū)均有電子致密物型是內(nèi)皮下上皮下系膜區(qū)均有電子致密物膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制免疫學(xué)發(fā)病

32、機(jī)制 補體基因異常，感染后形成免疫復(fù)合補體基因異常，感染后形成免疫復(fù)合物，機(jī)體因補體缺乏，不能有效清除，從而沉物，機(jī)體因補體缺乏，不能有效清除，從而沉積在腎臟致病。積在腎臟致病。 型與型與型型mpgf循環(huán)免疫復(fù)合物，循環(huán)免疫復(fù)合物，補體的活化由經(jīng)典途徑，補體的活化由經(jīng)典途徑，型型mpgn是基底膜是基底膜結(jié)構(gòu)改變造成的，活化補體通過旁路途徑。結(jié)構(gòu)改變造成的，活化補體通過旁路途徑。型型mpgn血中有血中有c3腎炎因子，是腎炎因子，是c3轉(zhuǎn)化酶的轉(zhuǎn)化酶的igg型抗體。型抗體。膜增腎性腎小球腎炎膜增腎性腎小球腎炎 免疫學(xué)檢查表現(xiàn)免疫學(xué)檢查表現(xiàn) 持續(xù)性低補體血征。持續(xù)性低補體血征。 免疫病理：免疫病理：

33、 型見型見iggigmc3呈顆粒狀沿基底膜分呈顆粒狀沿基底膜分布，系膜區(qū)也有沉積布，系膜區(qū)也有沉積 型主要以型主要以c3在基底膜呈光滑在基底膜呈光滑不連續(xù)的現(xiàn)不連續(xù)的現(xiàn)狀沉積狀沉積,顆粒狀沉積。系膜區(qū)也有顆粒狀沉積。系膜區(qū)也有c3沉積，沉積， 型免疫病理類似型免疫病理類似型。型。膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎 免疫學(xué)治療免疫學(xué)治療 可試用小劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺可試用小劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺潘生丁潘生丁華法令，可能對華法令，可能對型型mpgn有效。有效。新月體性腎小球腎炎新月體性腎小球腎炎 臨床表現(xiàn)：急進(jìn)性腎小球腎炎。臨床表現(xiàn)：急進(jìn)性腎小球腎炎。 病理表現(xiàn)：腎小囊內(nèi)細(xì)胞增生形成新月病理表現(xiàn)：

34、腎小囊內(nèi)細(xì)胞增生形成新月體，常有體，常有50以上腎小球受累。形成上以上腎小球受累。形成上皮性新月體，纖維細(xì)胞性新月體，硬化皮性新月體，纖維細(xì)胞性新月體，硬化性新月體，毛細(xì)血管襻可有纖維素樣壞性新月體，毛細(xì)血管襻可有纖維素樣壞死。死。新月體性腎小球腎炎新月體性腎小球腎炎 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制 型型rpgn分兩類：一是肺出分兩類：一是肺出血腎炎綜合征；二是不伴肺損害。血腎炎綜合征；二是不伴肺損害。 型型rpgn可能由免疫復(fù)合物可能由免疫復(fù)合物介導(dǎo)。介導(dǎo)。 型型rpgn80病人抗中性粒病人抗中性粒細(xì)胞漿抗體陽性。細(xì)胞漿抗體陽性。新月體性腎小球腎炎新月體性腎小球腎炎 免疫學(xué)檢查表現(xiàn)免疫學(xué)檢查表

35、現(xiàn) 型型rpgn血抗血抗gbm抗體陽性?？贵w陽性。免疫病理：免疫病理：iggc3呈連續(xù)細(xì)淺狀沉積于呈連續(xù)細(xì)淺狀沉積于基底膜?；啄?。 型型rpgn血中檢出循環(huán)免疫復(fù)血中檢出循環(huán)免疫復(fù)合物或冷球蛋白。免疫病理：系膜合物或冷球蛋白。免疫病理：系膜毛毛細(xì)血管壁散在細(xì)血管壁散在igg和或和或im伴伴c3沉積。沉積。 型型rpgn患者患者anca陽性。免陽性。免疫病理陰性。疫病理陰性。新月體性腎小球腎炎新月體性腎小球腎炎 免疫學(xué)治療免疫學(xué)治療 rpgn須激素須激素環(huán)磷酰胺雙沖擊環(huán)磷酰胺雙沖擊治療。治療。型型rpgn可血漿置換，血漿置可血漿置換，血漿置換對換對型亦有一定療效。型亦有一定療效。igg、c3呈

36、線條狀沉積于腎小球毛細(xì)血管壁抗 g b m 抗 體 ( + ) ，anca(-)igg、c3呈線條狀沉積于腎小球毛細(xì)血管壁抗 g b m 抗 體 ( + ) ，anca(+)igg、c3呈顆粒狀沉積于系膜、毛細(xì)血管壁抗 g b m 抗 體 ( - ) ，anca(-)腎小球內(nèi)無免疫沉積物抗 g b m 抗 體 ( - ) ，anca(+)新 分型免疫病理表現(xiàn)免疫學(xué)表現(xiàn)腎小球內(nèi)無免疫沉積物抗 g b m 抗 體 ( - ) ，anca(-)正常的腎小球正常的腎小球 免疫復(fù)合物沉淀免疫復(fù)合物沉淀 ln是免疫復(fù)合物腎炎是免疫復(fù)合物腎炎抗原遞呈細(xì)胞或抗原遞呈細(xì)胞或b細(xì)胞表面細(xì)胞表面mhc ii類抗原類

37、抗原t cell共刺激分子共刺激分子eg. cd 40/ 40l b7/ cd 28 b7/ ctla4多克隆多克隆 b細(xì)胞激活細(xì)胞激活形成針對核抗原和其他自身抗原的自身反應(yīng)抗體形成針對核抗原和其他自身抗原的自身反應(yīng)抗體形成抗原抗體復(fù)合物形成抗原抗體復(fù)合物激活補體激活補體活化趨化聚集吞噬細(xì)胞活化趨化聚集吞噬細(xì)胞結(jié)合結(jié)合/損傷腎小球基底膜損傷腎小球基底膜腎臟損傷腎臟損傷原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎的分類原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎的分類受累血管受累血管大小大小有肉芽腫有肉芽腫無肉芽腫無肉芽腫大大中中小小takayasus動脈炎動脈炎過敏性血管炎及肉芽過敏性血管炎及肉芽腫?。[病（churg-strauss?。┎。╉f

38、格納（韋格納（wegener）肉芽腫病（肉芽腫?。╳g）巨細(xì)胞性動脈炎巨細(xì)胞性動脈炎經(jīng)典性結(jié)節(jié)性多動脈經(jīng)典性結(jié)節(jié)性多動脈炎川崎病（炎川崎?。╧awasaki?。┎。╋@微型多動脈炎（顯微型多動脈炎（mpa）原發(fā)性小血管炎原發(fā)性小血管炎 顯微鏡下多血管炎（顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangitis， mpa） 韋格納肉芽腫（韋格納肉芽腫（wg） 過敏性肉芽腫性血管炎（又名過敏性肉芽腫性血管炎（又名churg-strauss綜綜合征，合征，css） anca相關(guān)的壞死性新月體性腎炎（相關(guān)的壞死性新月體性腎炎（ncgn） 原發(fā)性小血管炎原發(fā)性小血管炎 原發(fā)性小血管炎主要指原發(fā)性小血管炎主要指mpa及及wg。好發(fā)于中、老年。好發(fā)于中、老年男性男性 以血清中抗中性白細(xì)胞胞漿自身抗體（以血清中抗中性白細(xì)胞胞漿自身抗體（anca）陽性）陽性為共同特點為共同特點 腎臟是最常見的、致死性的受累部位，呈節(jié)段性壞死腎臟是最常見的、致死性的受累部位，呈節(jié)段性壞死性腎小球腎炎，常伴新月體形成性腎小球腎炎，常伴新月體形成