NSCLC分子靶向藥物

1、非小細胞肺癌分子靶向藥物非小細胞肺癌分子靶向藥物 近10年來，肺癌已經(jīng)逐漸從“one fits all”的治療模式過渡到以分子標志為指導(dǎo)的個體化治療，其中驅(qū)動基因為分子標志的靶向治療有了更為顯著的進展。肺癌治療的演變EGFREML4-ALKKRAS人類表皮生長因子受體人類表皮生長因子受體(HER)家族屬于酪氨酸激酶家族屬于酪氨酸激酶(TK)的跨膜蛋白受體包括個成員分別是：的跨膜蛋白受體包括個成員分別是：HER1（EGFR）、）、 HER2（Erb2） HER3(Erb3)、HER4(Erb3) 能調(diào)節(jié)細能調(diào)節(jié)細胞生長、分化、遷移及其他細胞反應(yīng)胞生長、分化、遷移及其他細胞反應(yīng)EGFR及其家族蛋白

2、人人類表皮因子類表皮因子HER1HER1（EGFREGFR）是一個）是一個170kb170kb的糖蛋白的糖蛋白, ,包括細胞外配體結(jié)合域、跨膜親包括細胞外配體結(jié)合域、跨膜親脂域和細胞內(nèi)脂域和細胞內(nèi)TKTK域域 。EGFR結(jié)構(gòu)關(guān)于EGFR突變最早報道于1985年,在腦膠質(zhì)細胞瘤中突變造成了EGFR細胞外域的部分缺失,最常見于EGFR的缺失，這些突變激活EGFR信號傳導(dǎo)，并在腫瘤的形成過程中作為“driver”突變。EGFR突變機制目前已有的抗EGFR的分子靶向藥物有西妥昔單抗、帕尼單抗、厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼EGFR及分子靶向藥物 西妥昔單抗是人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體。作用機制包括：阻

3、斷EGFR信號傳導(dǎo)通路、抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作（ADCC）、補體依賴的細胞毒作用（CDC)以及使EGFR受體內(nèi)陷。EGFR分子靶向藥物：西妥昔單抗帕尼單抗是全人源化的IgG2單克隆體。作用機制：阻斷EGFR信號傳導(dǎo)通路。在結(jié)直腸癌一 、二線治療中對于K-ras野生型的患者，帕尼單抗聯(lián)合化療對比單用化療提高了無進展生存 PFS,但總生存OS無統(tǒng)計學(xué)差異。EGFR分子靶向藥物：帕尼單抗EGFR分子靶向藥物：小分子化合物厄洛替尼和吉非替尼是 EGFR酪氨酸激酶抑制劑，阻止腫瘤的生長及增加腫瘤的凋亡。阿法替尼是一種抗EGFR的第二代分子靶向治療藥物，能不可逆地阻斷ErbB家族蛋白，針對EGFR

4、基因不常見突變?nèi)鏕719X、L861Q 、S768I等NSCLC患者有一定療效。EGFR常見敏感突變包括第19號外顯子的缺失突變和第21號外顯子的L859R點突變共占90%左右。不常見突變約占10%包括G719X、L861Q 、S768I等EGFR的常見和不常見突變臨床研究中指出厄洛替尼可使NSCLC患者獲益，無論EGFR狀態(tài)、EGFR內(nèi)含子CA重復(fù)序列狀態(tài)，但最大的獲益者見于EGFR基因突變的患者。臨床研究證實吉非替尼對比卡鉑/紫杉醇提高NSCLC患者PFS。小分子化合物的臨床研究EGFR-TKI常見耐藥機制最常見耐藥機制是繼發(fā)性的EGFR突T790M，造成吉非替尼不能有效地抑制EGFR激酶

5、的活性；研究發(fā)現(xiàn)，約50繼發(fā)性吉非替尼耐藥患者出現(xiàn)EGFR第20號外顯子T790M突變， 造成EGFR與吉非替尼結(jié)合能力下降。 其次，部分耐藥機制產(chǎn)生的原因是原癌基因肝細胞生長因子受體 （MET） 的擴增，在EGFR 突變的 NSCLC 細胞中 ，MET 基因擴增激活PI3KAKTPKB信號通路， 引起對吉非替尼的耐藥。EGFR-TKI常見耐藥機制HER2是家族中第一個被發(fā)現(xiàn)與 腫瘤相關(guān)的成員，HER2沒有已知的配體，迄今為止種 HER2靶向藥物被批準用于 HER2過表達的乳腺癌，包括曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、單克隆抗體結(jié)合物 (TDM1) 。HER家族成員：HER2及其藥物曲妥珠單抗

6、是一人源化IgG1單克隆抗體。作用機制它通過與 HER2胞外域結(jié)合阻礙其同源 異源二聚體形成，從而抑制 HER2胞內(nèi)的TK磷酸化，它的主要作用機制包括阻斷信號傳導(dǎo)通路、 ADCC、CDC、受體內(nèi)陷作用、抗血管生成作用以及防止胞外受體脫落。HER2靶向藥物：曲妥珠單抗 HER2靶向藥物：拉帕替尼拉帕替尼是一種口服的雙靶點的小分子化合物，它能可逆性的與 HER2、EGFR 胞內(nèi) TK的 ATP位點結(jié)合，從而抑制胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)。前瞻性的研究數(shù)據(jù)表明，在 HER2過表達的乳腺癌治療中,拉帕替尼與曲妥珠單抗有協(xié)同作用。HER2靶向藥物：帕妥珠單抗 帕妥珠單抗是一個人源化IgG1的單克隆抗體，與 HER2

7、胞外域2結(jié)合 (曲妥珠單抗與 HER2受體胞外域4結(jié)合 )阻斷 HER2與家族其它成員的二聚體形成和信號傳導(dǎo)。研究中顯示 帕妥珠單抗與曲妥珠單抗具有協(xié)同作用。 HER2靶向藥物：單克隆抗體結(jié)合物 (TDM1) 單克隆抗體結(jié)合物 （TDM1） 是一種新型的單克隆抗體結(jié)合物，由曲妥珠單抗結(jié)合真菌毒素 DM1 （又稱美登素 ）組成 。美登素是一種微管蛋白抑制劑，曲妥珠單抗作為它的載體識別腫瘤細胞的 HER2 。TDM1被批準用于 HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二、三線治療 。HER家族成員：HER3作用機制與EGFR、HER2的結(jié)構(gòu)具有相似性，但它只有非常小的激酶活性，不能自行啟動下游信號通路，但是H

8、ER3能夠與其他受體(特別是 HER2受體 )結(jié)合形成異源二聚體,參與信號傳導(dǎo)，使細胞生長失控和惡性化。HER3的靶向治療間接對HER3的治療可能是一種可行的策略以及針對二聚體的形成也是一種治療策略，單克隆抗體會結(jié)合到 HER3受體胞外域的配體結(jié)合位點，阻礙了 HER2與 HER3或 HER家族其他成員結(jié)合。此外，針對下游信號傳導(dǎo)通路上蛋白激酶也是潛在的治療靶點。HER家族成員：HER4作用機制HER4的研究尚少，腫瘤中異?；騿幼蛹谆cHER4的表達成負相關(guān)。目前已在乳腺癌及 HER4低表達的腫瘤中發(fā)現(xiàn)甲基化的HER4基因啟動子。HER4信號能促進乳腺癌細胞分化和抑制其生長，HER4常在

9、乳腺癌中作為預(yù)后良好的預(yù)測指標。EGFREML4-ALKKRASALK 基因融合的產(chǎn)生間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因是胰島素受體超家族的成員，2007年在75例NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)5例攜帶棘皮動物微管相關(guān)蛋白4（EML4）ALK 融合突變基因，并且發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因有致瘤性，EML4與ALK基因都位于2號染色體短臂上由于其中1個基因倒置而產(chǎn)生。 EML4ALK融合基因，相關(guān)研究已經(jīng)證實，EML4ALK可通過絲裂原活化蛋白激酶分裂原活化蛋白激酶細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B和ras信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路促進腫瘤細胞的增殖、分化、抗凋亡。 ALK 融合基因作用機

10、制目前熒光原位雜交（FISH)是美國 FDA 唯一批準的檢測 ALK 基因融合的方法，是檢測 EML4ALK融合基因的金標準。ALK 基因融合檢測技術(shù)（一） ALK 基因融合檢測技術(shù)（二）免疫組織化學(xué)（IHC)是一種經(jīng)濟簡便的診斷方法，其敏感性低于FISH法，可用作FISH法前對EML4ALK融合基因的預(yù)篩查。ALK 基因融合檢測技術(shù)（三）利用TPC分別檢測了104例肺癌，僅1例肺癌標本中發(fā)現(xiàn)了EML4ALK的mNA，顯示PC方法檢測ALK融合基因仍需強化。高通量測序的確可以發(fā)現(xiàn)未知的融合類型，但是目前測序成本太昂貴，令其不太適合在臨床上應(yīng)用。 接受克唑替尼治療ALK陽性的NSCLC患者常常出

11、現(xiàn)藥物抵抗，并發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，可能與克唑替尼在腦脊液中的濃度遠低于血漿有關(guān)。ALK 靶向藥物：克唑替尼ALK 靶向藥物耐藥機制耐藥機制可能涉及到基因突變和基因擴增，其中突變代表是L1196M突變活性增加，繼而導(dǎo)致耐藥，其他耐藥突變還包括G1269A、C1156Y、 L1152、 G120 、S1206Y 、1151Tins 、F1174C、D1203N。 新藥開發(fā)針對克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（一）新藥開發(fā)針對克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（一）2014 年第 2 代靶向藥物色瑞替尼( Ceritinib)用于克唑替尼不耐受的 ALK 陽性患者。目前，針對 ALKL1196M 和 EGFRT790M 雙突變

12、的口服TKI AP26113，和針對 ALKL1196M 及 C1156Y 突變的CH5424802，均在臨床實驗中。 ALK靶向藥物 新藥開發(fā)針對克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（二）新藥開發(fā)針對克唑替尼的耐藥現(xiàn)象（二）另一類新藥是HSP90 抑制劑，作為分子伴侶抑制劑， 通過穩(wěn)定和調(diào)節(jié) ALK 蛋白，加快其蛋白降解從而達到治療效果。目前 HSP90 抑制劑類新藥Ganetespib、Onalespib、IPI504等均處于研發(fā)中 ALK靶向藥物EGFREML4-ALKKRAS KRAS基因編碼位于細胞質(zhì)內(nèi)的G蛋白家族，參與生長因子對細胞生長、增殖等調(diào)控作用的多個環(huán)節(jié)。 KRAS基因結(jié)構(gòu) KRAS突變主要

13、發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中，占NSCLC的15%-20%，腺癌的30%-35%，主要是吸煙患者。KRAS突變位點在12、13和61密碼子，超過90%的突變發(fā)生在12密碼子。 KRAS基因突變 目前還沒有針對KRS的有效靶向治療藥物上市，已經(jīng)有多項臨床試驗正在進行中，主要針對下游信號通路MAPK和AKT/PI3K激酶抑制劑（如MEK或MTOR抑制劑）針對RAS下游信號通路可能對KRAS突變細胞有效。Selumetinib通過抑制MEK1/2信號轉(zhuǎn)道通路，下調(diào)KRAS基因的表達。 KRAS靶向藥物KRAS靶向藥物:司美替尼2012年ASCO會上公布了一項隨機、雙盲II期臨床研究，研究納入了IIIb期-IV期KRAS基因突變的一線化療后進展的NSCLC患者，分別給予多西他賽（75 mg/m2），聯(lián)合selumetinib（75 mg, bid或安慰劑。司美替尼的臨床研究KRAS靶向藥物:司美替尼 結(jié)果顯示，相對多西他賽單藥組而言，多西他賽聯(lián)合selumeti