BE試驗一般程序

1、生物等效試驗流程：1、自制樣品與對3、與 CRO簽訂臨床研究委托合同照品溶出擬合2、確定參比制劑6、確定臨床試驗單位和分析檢測機構(gòu)4、根據(jù)批件內(nèi)容對研究項目進行優(yōu)化和對質(zhì)量標準進行升級5、從合法途徑購買參比制劑8、確定臨床研究方案和方法學摸索和建立7、根據(jù)新質(zhì)量標準進行樣品試制9、準備倫理審批資料獲得倫理批件10、將合格的試制樣品和參比制劑遞交給臨床試驗機構(gòu)11、 CRO對臨床試驗機構(gòu)相關(guān)人員進行GCP、研究方案和SOP培訓，啟動臨床研究12、招募合格的受試者13、依照臨床試驗方案、GCP、SOP等進行給藥采血及數(shù)據(jù)收集14、血樣運輸至分析檢測機構(gòu)（冷鏈運輸CRO負責）15 根據(jù)之前建立的方法

2、學，對血樣進行檢測分析16、對藥代參數(shù)出具統(tǒng)計分析報告17、統(tǒng)計報告及總結(jié)報告完成18、三套原始資料、及光盤和報告所做工作流程及所需信息資料：1、與原研參比制劑進行多種介質(zhì)溶出曲線比較：0.1M HCl （ pH1.2 ）、 pH4.5 醋酸 - 醋酸鈉緩沖液、pH6.8 磷酸鹽緩沖液、H2O中， f 2 因子法測得受試樣品和參比樣品在15 分鐘的平均溶出量均不低于85%。2、根據(jù)原研已在境內(nèi)上市，所以確定已進口的原研樣品作為參比制劑。3、與CRO簽訂委托合同，該合同應包括雙方的權(quán)利義務，明確分為自制樣品本身所造成的不等效和非藥物導致的不等效，自制樣品本身所致不等效：藥物溶解性、藥物吸收性、晶

3、型、化學穩(wěn)定性、處方工藝等；非藥物本身所致不等效（試驗設計）：試驗設計樣本量、測定方法學問題、生物樣本采集點選擇、統(tǒng)計分析方法錯誤；CRO費用分為預BE和正式試驗，采用分期付款方式；是否在合同中加強CRO對臨床機構(gòu)的監(jiān)督檢查4、基于批件內(nèi)容，對涉及質(zhì)量標準變更所需增加的研究內(nèi)容，應盡快完成，以便得到最終確定的質(zhì)量標準以進行BE 樣品試制；對不涉及質(zhì)量標準變更的研究內(nèi)容可以變進行研究變做BE，在完成 BE最終將申報資料報到國家局之前完成。同時相關(guān)BE樣品試制所采購的原輔料質(zhì)量標準和檢驗均應升級到申報所對應的中國藥典標準。5、合法途徑采購參比制劑，選定代理商所提供的資質(zhì)：經(jīng)營資質(zhì)，供貨合同或協(xié)議，

4、發(fā)票，檢驗報告，銷售清單。發(fā)票最好開給以藥廠名義申報的藥廠，檢驗報告最好能要到原研的檢驗報告（GSP的銷售商肯定有，就看他們愿不愿意提供），如果拿不到經(jīng)銷商的檢驗報告，應由申報的藥廠進行參比制劑的檢驗工作，并出具檢驗報告。6、確定臨床機構(gòu)， 根據(jù)項目特點和既往同類項目操作經(jīng)驗選擇臨床激光和分析檢測機構(gòu)。原則是專業(yè)、經(jīng)驗豐富，并且要考慮CRO與臨床機構(gòu)的關(guān)系是否緊密；如果CRO有分析測試部門，考察其專業(yè)性和規(guī)范性，如果CRO沒有分析檢測部分，應確定其合作的分析測試單位的專業(yè)性、規(guī)范性和經(jīng)驗。7、BE試驗樣品試制，在 GMP車間生產(chǎn)受試樣品應來自一個不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10 的批次或 100000

5、單位，兩者中選擇更多， 除非另外說明理由； 使用的生產(chǎn)批次應該確實保證產(chǎn)品和過程在工業(yè)規(guī)?？尚?。試驗藥品的包裝：應該對每位受試者和每個周期分別包裝參比樣品和受試藥品，在它們被運往試驗地點之前或在試驗地點進行包裝。包裝（包括標簽）應按照 GMP規(guī)定進行。應當能夠清楚地鑒別對每位受試者在每個試驗周期給予的藥品。8、臨床試驗方案確定， 包括預 BE試驗方案和正式試驗方案。預 BE試驗方案： 變異系數(shù)（個體內(nèi)變異系數(shù)） 、受試者數(shù)量、生物樣本采樣量、采樣點、采樣時間等；正式試驗基于預 BE確定的個體內(nèi)變異系數(shù)，最終確定受試者數(shù)量，以及根據(jù)預BE 優(yōu)化修正的生物樣本采樣量、采樣點、采樣時間和洗脫期。變異

6、系數(shù)的信息查詢： EMEA的藥物 european public assessment report（ EPAR）：http:/www.ema.europa.eu/ema/； FDA藥 物 標 簽 review， ClinicalPharmacologyBiopharmaceutics Review(s)：/scripts/cder/drugsatfda/，以及 PUBMED-NCBI ，查詢相關(guān)藥物個體內(nèi)變異系數(shù)RSD 文獻。ANOVA試驗方案設計根據(jù)藥物特點，可選用1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗；3）重

7、復試驗設計。對于一般藥物選用第1 種試驗設計，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機順序接受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長的藥物，可選擇第 2 種試驗設計，即每個制劑分別在具有相似人口學特征的兩組受試者中進行試驗。 第 3 種試驗設計（重復試驗設計）是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復給予同一受試者，可設計為部分重復（單制劑重復， 即三周期） 或完全重復 （兩制劑均重復，即四周期） 。重復試驗設計適用于部分高變異藥物（個體內(nèi)變異30），優(yōu)勢在于可以入選較少數(shù)量的受試者進行試驗。9、倫理委員會審查資料：（ 1）受試樣品質(zhì)量標準及檢驗報告（ 2）參比制劑質(zhì)量標準及檢驗報告（ 3）藥物臨床

8、試驗批件（ 4）倫理審查申請表（ 5）臨床試驗方案，摘要、說明（ 6）研究者簡歷、研究者手冊（ 7）受試樣品和參比制劑說明書（ 8）知情同意書10、將合格的試制樣品和參比制劑遞交給臨床試驗機構(gòu)，該過程注意在GMP和 GCP條件下進行，應符合各項SOP標準。11、 CRO對臨床試驗機構(gòu)相關(guān)人員進行GCP、研究方案和SOP培訓，啟動臨床研究。12、招募受試者，根據(jù)制定試驗方案中相關(guān)受試者篩選和排除標準進行。有對適當比例（約 1/3 ）女性受試者的要求。13、依照臨床試驗方案、GCP、 SOP等進行給藥采血及數(shù)據(jù)收集。這一階更應加強CRO所派遣的臨床監(jiān)察員和申辦方即我公司所派的監(jiān)督檢查者對臨床機構(gòu)的監(jiān)督檢查。14、血樣運輸至分析檢測機構(gòu)（冷鏈運輸CRO負責），嚴格執(zhí)行各種GCPSOP要求。15、根據(jù)之前建立的與本生物樣本所適應的方法學進行樣本檢測。要求：規(guī)范性、真實性和可追溯