噬血細(xì)胞綜合征HPS

1、噬血細(xì)胞綜合征hemophagocytic syndrome (HPS) 定義 噬血細(xì)胞綜合征（HPS）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH），是一種以發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大、黃疸、肝功能損害、凝血異常和組織病理中噬血細(xì)胞增多為特征的臨床綜合征 噬血細(xì)胞圖片 噬血細(xì)胞圖片病因分類病因分類 原發(fā)性原發(fā)性HLHHLH（家族或遺傳性（家族或遺傳性HLHHLH）繼發(fā)性繼發(fā)性HLHHLH，又稱反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜，又稱反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征（合征（RHSRHS） 感染相關(guān)感染相關(guān)HLH:HLH:病毒病毒( (尤其尤其EBV)EB

2、V)、細(xì)菌、真菌、細(xì)菌、真菌、原蟲等原蟲等 惡性腫瘤相關(guān)惡性腫瘤相關(guān)HLHHLH：尤其：尤其T T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 膠原血管病相關(guān)膠原血管病相關(guān)HLHHLH流行病學(xué)流行病學(xué) SHLH可發(fā)生于任何年齡人群可發(fā)生于任何年齡人群 FHLH主要見于兒童（尤其主要見于兒童（尤其1歲）歲） FHLH年發(fā)生率為年發(fā)生率為1.2/百萬兒童百萬兒童 有報(bào)道夏季多發(fā)有報(bào)道夏季多發(fā) 與遺傳、感染、腫瘤和自身免疫病有關(guān)與遺傳、感染、腫瘤和自身免疫病有關(guān) 似乎存在地理和種族差異似乎存在地理和種族差異 近年來，近年來，EBV-HLH日益受到重視日益受到重視 一、典型病例 宋，男，8月，因“發(fā)熱2天”于2012-01-

3、15以“上呼吸道感染”收住院。01-17出院，出院診斷“噬血細(xì)胞綜合征”。 既往身體健康。院外發(fā)熱最高40。 入院查體：T39.8，神志清，精神尚可，呼吸平穩(wěn)，咽部稍充血，腹軟，肝脾未觸及。 入院前1天2012-01-14血常規(guī)WBC12.73109/L，N38.14%，L 55.04%，M 6.64%,RBC4.441012/L, Hb92g/L，PLT128109/L 住院第2天01-16查肝功谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT異常增高，ALT7365U/l,直接膽紅素增高，達(dá)23.70umol/l，CRP80.14mg/l,ESR24mm/h 01-17遂進(jìn)行噬血細(xì)胞綜合征HLH的相關(guān)檢查，包括重新查體、

4、復(fù)查血常規(guī)、血脂（甘油三酯）、血凝四項(xiàng)（纖維蛋白原）、血清鐵蛋白、復(fù)查肝功，以及病原學(xué)的檢查（EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP、肝炎病毒、HIV、TP），結(jié)果如下： 1.1.患兒患兒4 4天持續(xù)發(fā)熱，天持續(xù)發(fā)熱，3939左右左右( (持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間7 7天，最高體溫天，最高體溫38.538.5） 2.01-162.01-16患兒精神欠佳，訴持續(xù)患兒精神欠佳，訴持續(xù)5-65-6天，脾臟左肋下天，脾臟左肋下1cm1cm（脾大，肋（脾大，肋下下3cm3cm）, ,肝臟右肋下肝臟右肋下3cm3cm。01-1701-17腹腔超聲示腹腔少許積液，肝臟略腹腔超聲示腹腔少許積液，肝臟略增大，脾臟增

5、大。訴青醫(yī)附院住院第增大，脾臟增大。訴青醫(yī)附院住院第1 1天天01-1801-18腹脹特別明顯，臍部彭腹脹特別明顯，臍部彭隆，腹部隆，腹部CTCT示腹腔積液和肝周積液。示腹腔積液和肝周積液。 3.01-17 3.01-17患兒軀干部有散在少許紅色斑疹，壓之褪色，患兒軀干部有散在少許紅色斑疹，壓之褪色，01-1801-18青醫(yī)附青醫(yī)附院住院第院住院第1 1天皮疹明顯增多。天皮疹明顯增多。 4.01-174.01-17復(fù)查血常規(guī)復(fù)查血常規(guī) WBC2.69WBC2.6910109 9/L/L，N 67.30%N 67.30%， 1.811.8110109 9/L/L（1.01.010109 9/L/

6、L） ，L 30.10%L 30.10%，M2.60%,RBC4.09M2.60%,RBC4.0910101212/L, Hb84g/L /L, Hb84g/L （90g/L90g/L），），PLT124PLT12410109 9/L /L （10010010109 9/L/L） 5.01-17 5.01-17復(fù)查肝功復(fù)查肝功ALT4953u/lALT4953u/l； 6.01-176.01-17血甘油三酯血甘油三酯1.51mmol/l1.51mmol/l（空腹（空腹3.0mmol/l)3.0mmol/l) 7.01-17 7.01-17血纖維蛋白原血纖維蛋白原1.35g/l(1.5g/l)1

7、.35g/l(1.5g/l) 8.01-17 8.01-17血清鐵蛋白血清鐵蛋白2000ng/ml 2000ng/ml （500ng/ml)500ng/ml) 9.EBV9.EBV、CMVCMV、RVRV、HSVHSV、TOXTOX、MP-AbMP-Ab、肝炎病毒、肝炎病毒、HIVHIV、TPTP均陰性均陰性 10. 10.骨髓檢查暫未作骨髓檢查暫未作(01-18(01-18附院住院第附院住院第1 1天骨髓檢查見噬血現(xiàn)象）天骨髓檢查見噬血現(xiàn)象） 11.NK 11.NK細(xì)胞活性未查細(xì)胞活性未查 12.12.可溶性可溶性CD25(IL-2CD25(IL-2受體）未查受體）未查 注：括號(hào)內(nèi)數(shù)值為噬血

8、細(xì)胞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的參考數(shù)值注：括號(hào)內(nèi)數(shù)值為噬血細(xì)胞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的參考數(shù)值 家長(zhǎng)口述青醫(yī)附院的治療過程 骨穿骨髓見噬血現(xiàn)象，血培養(yǎng)陽性（具體結(jié)果不清），送血標(biāo)本去北京相關(guān)基因檢查，結(jié)果未回。給美羅培南和丙種球蛋白抗感染，地塞米松qd21天和依托泊苷（足葉乙甙，VP16)5次（01-20、01-27、01-31、02-04、02-07）化療，谷胱甘肽、甘草欣等保肝治療，輸注血漿、紅細(xì)胞、白蛋白等支持治療。住院21天治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)至76、59，具體治療經(jīng)過待病例帶來后再議。出院診斷：肺炎、敗血癥、噬血細(xì)胞綜合征。幾點(diǎn)啟示：1.肝功作為常規(guī)檢查的必要性 2.有重點(diǎn)的查體的必要性 3.討論該患兒是

9、否需要血培養(yǎng)檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)(HLH-2004)HLH：符合以下：符合以下5/8條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷A.發(fā)熱發(fā)熱7天天B.脾大脾大C.外周血外周血2-3系細(xì)胞減少系細(xì)胞減少1.Hb90g/L（4周嬰兒：周嬰兒：Hb100g/L 2.PLT100109/L3.ANC1109/LD.高甘油三酯血癥（高甘油三酯血癥（2mmol/L或或3SD正常值）和正常值）和/或低纖維蛋白原血癥或低纖維蛋白原血癥（1.5g/L）E.脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或CNS中噬血細(xì)胞增多中噬血細(xì)胞增多,無腫瘤細(xì)胞無腫瘤細(xì)胞F.NK細(xì)胞（細(xì)胞（CD56+/16+）活性減弱或缺乏）活性減弱或缺乏(

10、在在SHLH緩解時(shí)可恢復(fù)正常緩解時(shí)可恢復(fù)正常),數(shù)量數(shù)量一般正常一般正常G.高鐵蛋白血癥（高鐵蛋白血癥（500g/L）H.血漿血漿sIL-2R（CD25）2400U/mLFHLH：序列分析檢測(cè)到：序列分析檢測(cè)到PRF1或或UNC13D基因突變即可診斷基因突變即可診斷 二、HLH的早期診斷HLH的診斷主要依賴于臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織病理學(xué)表現(xiàn)。長(zhǎng)期發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少是主要臨床表現(xiàn)；淋巴結(jié)腫大、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如驚厥癱瘓等相對(duì)少見；特征性實(shí)驗(yàn)室檢查包括：甘油三酯、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平的升高和纖維蛋白原水平的下降；噬血細(xì)胞現(xiàn)象在疾病早期很少見到，而常見于疾病的進(jìn)展期；最具診斷意義的檢

11、查是血清可溶性CD25水平的升高和NK細(xì)胞活性的下降。 前者提示T細(xì)胞活化，后者與疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。 二、HLH的早期診斷 一項(xiàng)對(duì)65例HLH的回顧性研究表明， HLH從最初發(fā)病到診斷的中位時(shí)間是3.5個(gè)月。 在診斷之初，(1)發(fā)熱和脾大見于約34的患者，(2)兩系血細(xì)胞下降、高甘油三酯血癥和鐵蛋白500ug/L見于約12(3)而低纖維蛋白原血癥僅分別見于l4(4)噬血現(xiàn)象僅分別見于13(5)sCD25的升高和NK細(xì)胞活性下降可見于所有患者 三、HLH的發(fā)病機(jī)制 感染相關(guān)感染相關(guān)HLH的可能發(fā)病機(jī)制的可能發(fā)病機(jī)制 三、HLH的發(fā)病機(jī)制主要的病理生理包括兩個(gè)方面（1）T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的過度

12、增殖和活化（2）細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成HLH的一系列臨床表現(xiàn)的形成原因：（1）IL-1、IL-6、TNF-引起持續(xù)性發(fā)熱（2）高濃度TNF-和IFN-、噬血現(xiàn)象造成血細(xì)胞減少癥（3） TNF-的增加引起脂蛋白活性下降并最終造成高甘油三酯血癥（4）活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)大量纖維蛋白溶解酶原活化因子導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥（5）sCD25的增高系大量活化的淋巴細(xì)胞所分泌（6）肝脾腫大、肝功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均是由于淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤(rùn)所致（7）血清鐵蛋白增高系大量活化的巨噬細(xì)胞所分泌 原發(fā)性原發(fā)性繼發(fā)性繼發(fā)性感染相關(guān)感染相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān) 風(fēng)濕病相關(guān)風(fēng)濕病相關(guān)（巨噬細(xì)胞活化綜合征（巨噬細(xì)胞活化綜合征

13、 MAS） 噬噬血血細(xì)細(xì)胞胞綜綜合合征征（HPS）（HLH）噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥四、四、HLH的鑒別診斷的鑒別診斷FHLH的類型的類型類型類型基因基因位置位置蛋白蛋白%FHLH%FHLH病理性病理性變異數(shù)變異數(shù)受累細(xì)胞受累細(xì)胞FHLH1FHLH1 未知未知9q2.19q2.13-q223-q22未知未知4 4個(gè)家個(gè)家族族未知未知未知未知FHLH2FHLH2PRF1PRF110q2210q22穿孔素穿孔素1 120%-20%-30%30%5050CTLCTL、NKNKFHLH3FHLH3UNC13UNC13D D17q2517q25.1.1UnC-13 UnC

14、-13 homolog Dhomolog D20%-20%-30%30%1010CTLCTLFHLH4FHLH4STX11STX116q246q24Syntaxin-Syntaxin-1111-20%-20%3 3MonocyteMonocyte四、HLH的鑒別診斷 一旦HLH的診斷確立，還必須積極尋找相關(guān)的誘發(fā)因素，比如是否存在基因缺陷、潛在的感染、類風(fēng)濕疾病或惡性腫瘤等鑒別診斷:重癥敗血癥 Th1/Th2細(xì)胞因子檢測(cè)對(duì)重癥敗血癥和HLH的鑒別有重要的意義（HLH,細(xì)胞因子譜表現(xiàn)為IFN-和IL-10均明顯增高，IL-6中等升高；敗血癥，細(xì)胞因子譜表現(xiàn)為IL-6顯著升高，IL-10明顯增高，

15、而IFN-輕度升高） 五、HLH的治療原則 HLH的治療目標(biāo)主要包括：(1)抑制高炎癥反應(yīng)；(2)殺滅病原感染的細(xì)胞；(3)治療潛在的病因：如家族性HLH需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。 五、HLH的治療原則HLH-2004的治療方案包括兩部分：初始治療和維持治療。初始治療基本藥物包括地塞米松、環(huán)孢霉素(CSA)和足葉乙甙(依托泊苷、VP-16) 。該方案的主要理念就是抑制淋巴細(xì)胞的活化和高細(xì)胞因子風(fēng)暴。（1）大部分繼發(fā)性HLH病例和輕癥病例可通過地塞米松和環(huán)孢霉素的應(yīng)用獲得緩解，VP-16在輕癥的HLH通常不推薦使用，因VP-16繼發(fā)第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。（2）而對(duì)于原發(fā)性HLH和重癥病例，則需要地塞米松

16、、環(huán)孢霉素和足葉乙甙三者的聯(lián)合應(yīng)用。（3）CHS、GS2和XLP等免疫缺陷的患者，對(duì)于含VP-16的化療方案反應(yīng)良好，但和家族性HLH一樣，骨髓移植仍是目前治愈上述疾病的惟一方法。（4）EBV相關(guān)的HLH通常病情較重、病死率相對(duì)較高。VP-16不僅能夠殺傷T細(xì)胞，還可以抑制EBV核抗原(EBNA)的合成，因此VP-16的應(yīng)用(在確診后的4周內(nèi))對(duì)于EBV相關(guān)的HLH大有裨益 。（5）此外，由于腫瘤本身的復(fù)雜性，腫瘤相關(guān)的HLH（MAHS）的治療也難以一概而論，而需要根據(jù)各個(gè)病例的具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療。 治療藥物治療藥物 HLH-2004方案：方案： 激素激素.CSA.VP-16.HSCT 激

17、素與激素與CSA合用合用 血液置換血液置換 丙球輸注丙球輸注 抗感染抗感染 Infliximab Allo-SCT 對(duì)癥支持對(duì)癥支持HLH-94方案方案誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療(共共8周周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐減逐減1w CNS受累者受累者IT MTX+DEX 最多最多4次次,于第于第3周開始周開始繼續(xù)治療繼續(xù)治療(直至直至52周周):用于未緩解者及已知為用于未緩解者及已知為FHLH者者 DEX 10mg/m2/d3d分別于第分別于第10、12周周 VP16 150mg/m21次分別于第次分別于第

18、10、12周周 CSA 每天口服以達(dá)谷值每天口服以達(dá)谷值200g/LAllo-HSCT：選擇最佳供者：選擇最佳供者,FHLH盡早移植盡早移植HLH-2004方案方案誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療(共共8周周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐減逐減1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以達(dá)谷值以達(dá)谷值200g/L) CNS受累者受累者IT MTX+DEX 最多最多4次次,于第于第3周開始周開始繼續(xù)治療繼續(xù)治療(直至直至52周周):用于未緩解者及已知為用于未緩解者及已知為FHLH者者 DEX 10mg/m2/d3d分別于第分別于第10、12周周(d8-10) VP16 150mg/m21次分別于第次分別于第10、12周周(d14) CSA 每天口服以達(dá)谷值每天口服以達(dá)谷值200g/LAllo-HSCT：選擇最佳供者：選擇最佳供者,FHLH和復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)SHLH盡早移