藥物性肝損傷

1、n藥物性肝損傷：是指由于藥物或、及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锇l(fā)生過(guò)敏反應(yīng)所致。n是醫(yī)源性疾病的最主要類(lèi)型。n由于藥物性肝病的臨床和病理表現(xiàn)各異，故常被誤診。n在已上市應(yīng)用的化合性或生物性藥物中，有1100種以上的藥物具有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能。n藥物導(dǎo)致肝損傷是各種肝病少見(jiàn)但并非罕見(jiàn)的病因，很多藥物有潛在的肝毒性但難以預(yù)測(cè)。900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝損傷草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損傷引起肝損傷的藥物分類(lèi) 抗結(jié)核藥32.7%中草藥23.4%抗腫瘤藥 10.9%解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%抗霉菌藥6.3%抗生素 6.1%

2、心血管藥3.0%激素類(lèi)藥 2.6%抗病毒藥1.5 %內(nèi)分泌藥1.3%其他 3.3%藥物名稱(chēng)發(fā)生頻率主要病變毒性機(jī)制 潛伏期對(duì)乙酰氨基酚 劑量相關(guān) 壞死直接毒作用13天阿司匹林 劑量相關(guān) 壞死（局灶） 直接毒作用數(shù)周 雙氯芬酸少見(jiàn) 壞死免疫易感性數(shù)周數(shù)月布洛芬罕見(jiàn) 壞死免疫易感性15周萘普生罕見(jiàn) 壞死？15周鎮(zhèn)痛和非甾體類(lèi)抗炎藥肝毒性對(duì)乙酰氨基酚-通常通常1g以下不發(fā)生肝損；以下不發(fā)生肝損； 5g肝損發(fā)生率很小；肝損發(fā)生率很小； 10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭； VOD硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，順鉑，環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，順鉑，環(huán)磷酰胺， 阿糖胞阿糖胞, ,達(dá)卡巴嗪，放射

3、菌素達(dá)卡巴嗪，放射菌素D D，柔紅霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，柔紅霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，Johns HopkinsJohns Hopkins腫瘤中心報(bào)告因化療而進(jìn)行骨髓移植者腫瘤中心報(bào)告因化療而進(jìn)行骨髓移植者235235例，例，22%22%肝靜脈肝靜脈閉塞疾病，其中閉塞疾病，其中47%47%致死，占這組患者死亡原因的第致死，占這組患者死亡原因的第3 3位位利妥昔單抗對(duì)利妥昔單抗對(duì)HBVHBV的影響的影響n2001 ,2001 ,DerviteDervite等報(bào)道了等報(bào)道了 1 1例出現(xiàn)抗例出現(xiàn)抗HBSHBS（+ +）患者的）患者的HBVHBV再激活，再激活，陸續(xù)有陸續(xù)有rituximabritu

4、ximab用藥后用藥后HBVHBV再活化、肝衰竭、死亡的報(bào)道再活化、肝衰竭、死亡的報(bào)道 2004.10 2004.10 美國(guó)美國(guó)FDA FDA 向全球發(fā)出用藥警告。向全球發(fā)出用藥警告?？鼓[瘤藥物肝毒性抗腫瘤藥物肝毒性引起肝損的常見(jiàn)中藥引起肝損的常見(jiàn)中藥n菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨(dú)活等n壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等n引起VOD藥物-菊科的千里光屬、澤蘭屬、 菊三七屬和蜂斗菜屬；n紫草科的所有屬；n豆科的豬屎豆屬和野百合屬；n蘭科的羊

5、耳蒜屬；機(jī)制藥物性肝損傷的分類(lèi) （國(guó)際共識(shí)會(huì)議意見(jiàn)，1990）肝損傷：肝損傷：ALTALT或或CB2CB2ULNULN； 或或ASTAST、ALPALP、TBTB聯(lián)合升高，其中至少一項(xiàng)聯(lián)合升高，其中至少一項(xiàng)22ULNULN藥物性肝病臨床分類(lèi)急性、亞急性慢性其它肝細(xì)胞性損傷肝細(xì)胞性損傷膽汁淤積性損傷膽汁淤積性損傷 單純性單純性 炎癥性炎癥性混合性損傷混合性損傷慢性肝實(shí)質(zhì)損傷慢性肝實(shí)質(zhì)損傷 慢性肝炎慢性肝炎 型型 型型 型型 型型 脂肪變性脂肪變性 血管病變血管病變 肝靜脈血栓肝靜脈血栓 靜脈閉塞性疾病靜脈閉塞性疾病 紫癜性肝病紫癜性肝病Hys 定律n藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一

6、種嚴(yán)重的病變，疸是一種嚴(yán)重的病變，死亡率是死亡率是10%10%50%50%。n其血清生化檢測(cè)征象是其血清生化檢測(cè)征象是用藥后血清用藥后血清ALTALT水平高水平高于正常值上限于正常值上限3 3倍和總倍和總膽紅素高于正常上限膽紅素高于正常上限2 2倍，而血清堿性磷酸酶倍，而血清堿性磷酸酶正常。正常。n美國(guó)美國(guó)FDAFDA按此定律監(jiān)測(cè)按此定律監(jiān)測(cè)判定藥物肝毒性判定藥物肝毒性( (藥物藥物警戒定律警戒定律) )。Hyman Zimmerman1917-1999HVOD CT表現(xiàn) CT對(duì)HVOD診斷有重要意義n平掃：肝大、密度降低，嚴(yán)重者呈“地圖狀”并有中大量腹水n增強(qiáng)動(dòng)脈期：肝動(dòng)脈呈代償改變，血管增

7、粗、扭曲，肝臟可有輕度的不均勻強(qiáng)化n門(mén)靜脈期：見(jiàn)地圖狀”改變：肝靜脈顯示不清，下腔靜脈肝段明顯變扁，下腔靜脈門(mén)靜脈周?chē)皶炚鳌被颉败壍勒鳌眓延遲期：肝內(nèi)仍可有斑片、“地圖狀”的低密度區(qū)存在13病理組織學(xué)病理組織學(xué)部分中央靜脈阻塞部分中央靜脈阻塞 藥物與肝損因果關(guān)系的確立n1990年Benichous的標(biāo)準(zhǔn)；n1993年Danan的量化評(píng)分表；n1997年Maria的臨床診斷量表（clinical diagnostic scale，CDS）；n2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組急性藥物性肝損傷臨床診治建議。1990年Benichous的標(biāo)準(zhǔn)n初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期在590d內(nèi)（

8、提示），停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷的潛伏期15d，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期30d （可疑） 。n在發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)，停用可疑肝毒性藥物后，肝細(xì)胞損傷型的血清ALT水平在8d內(nèi)下降50%（高度提示），或30天內(nèi)下降50%（提示），膽汁淤積型的血清ALP或TB在180d內(nèi)下降50%（提示）。n再次用藥后，迅速激發(fā)肝損傷，肝酶活性水平至少升高至正常范圍上限的2倍以上。（非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)依據(jù)，但故意應(yīng)用藥物再激發(fā)反應(yīng)是有害的）指標(biāo)指標(biāo)評(píng)分評(píng)分指標(biāo)指標(biāo)評(píng)分評(píng)分1.藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系5除外其他非藥物因素除外其他非藥物因素（1）初次治療）初次治療590天；后續(xù)治療天；后續(xù)治

9、療115天天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精性肝病，近期低血壓史。道阻塞；酒精性肝病，近期低血壓史。其他因素：本身疾病并發(fā)癥；其他因素：本身疾病并發(fā)癥；CMV、EBV或或Herpes病毒感染病毒感染（2）初次治療）初次治療5天或天或90天；后續(xù)治療天；后續(xù)治療15天天+1（3）停藥時(shí)間）停藥時(shí)間15天天+1 2.停藥反應(yīng)停藥反應(yīng) （1）除外以上所有因素）除外以上所有因素+2（1）停藥后）停藥后8天內(nèi)天內(nèi)ALT從峰值下降從峰值下降50+3（2）可除外以上）可除外以上6個(gè)主要因素個(gè)主要因素+1（2）停藥后）停藥后30天內(nèi)天內(nèi)ALT從峰

10、值下降從峰值下降50 +2（3）可除外）可除外45個(gè)主要因素個(gè)主要因素0（3）停藥）停藥30天后，天后，ALT峰值下降峰值下降502（4）除外主要因素）除外主要因素4個(gè)個(gè)（4）高度可能為非藥物因素）高度可能為非藥物因素-2-33.危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素 6、藥物肝毒性的已知情況、藥物肝毒性的已知情況飲酒或妊娠飲酒或妊娠+1（1）在說(shuō)明書(shū)中已注明）在說(shuō)明書(shū)中已注明+2無(wú)飲酒或妊娠無(wú)飲酒或妊娠 0（2）曾有報(bào)道但未在說(shuō)明書(shū)中注明）曾有報(bào)道但未在說(shuō)明書(shū)中注明+1年齡年齡55歲歲+1（3）無(wú)相關(guān)報(bào)道）無(wú)相關(guān)報(bào)道0年齡年齡 55歲歲07、再用藥反應(yīng)、再用藥反應(yīng)4伴隨用藥伴隨用藥（1）陽(yáng)性（再用藥后）陽(yáng)性（再用

11、藥后ALT升高升高2倍正常值）倍正常值）+2伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時(shí)間符合伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時(shí)間符合-1（2）可疑陽(yáng)性（再用藥后）可疑陽(yáng)性（再用藥后ALT升高升高2倍正倍正常值，但同時(shí)合并使用其他藥物）常值，但同時(shí)合并使用其他藥物）+1已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時(shí)間符合已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時(shí)間符合-2（3）陰性（再用藥后）陰性（再用藥后ALT升高升高2倍正常值）倍正常值）-2有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)等）等） -31993年Danan的量化評(píng)分表( (診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)) )符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的，或前符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的，或

12、前3 3項(xiàng)中有項(xiàng)中有2 2項(xiàng)符合，加上第項(xiàng)，項(xiàng)符合，加上第項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。均可確診為藥物性肝損傷。HC:8HC:8天內(nèi)下降天內(nèi)下降5050( (高度提示高度提示) ) 3030天內(nèi)下降天內(nèi)下降5050( (提示提示) )CS/MIXED:180CS/MIXED:180天內(nèi)下降天內(nèi)下降5050 ( (提示提示) )排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)) )。診斷藥物性肝損傷的主要困難診斷藥物性肝損傷的主要困難n在患有慢性肝病者中難以確定現(xiàn)癥肝損傷的病因是藥物；n需用藥物治療的疾病本身可出現(xiàn)肝臟生化異常；n聯(lián)合應(yīng)用幾種有潛在肝毒性藥物時(shí)難以分辨是何種藥物導(dǎo)致；n使用被認(rèn)為無(wú)肝毒性藥物時(shí)難以獲得有關(guān)藥物的參

13、照資料；n難以獲得藥物處方資料如自我服藥、老年人遺忘是否服藥等； n在急性、亞急性重癥肝炎沒(méi)有時(shí)間分析與藥物之間時(shí)間關(guān)系。臨床診斷方法n沒(méi)有特異的臨床征象或標(biāo)志n診斷的可信度主要取決于被評(píng)價(jià)病例的數(shù)據(jù)完整性及其證據(jù)支持力度。n診斷過(guò)程中特別強(qiáng)調(diào)排除肝損傷其他病因的鑒別診斷收集詳細(xì)的用藥史肝損傷反應(yīng)過(guò)程臨床數(shù)據(jù)藥物性肝損傷的防治n貫徹少而精的合理用藥原則,慎重使用和及時(shí)停用可能具有肝毒性的藥物，是防治藥物性肝損傷重要對(duì)策n如果在用藥過(guò)程中，病人出現(xiàn)肝損傷癥狀或（和）肝臟血清生化檢測(cè)異常，繼續(xù)用藥有可能導(dǎo)致急性重癥藥物性肝損傷。n早期發(fā)現(xiàn)并停用可能致病的藥物，可以阻斷藥物性肝損傷的進(jìn)一步發(fā)展，將發(fā)

14、生急性重癥藥物性肝損傷危險(xiǎn)性降至最低限度。 藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議n肝臟血清生化指標(biāo)是臨床監(jiān)測(cè)藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過(guò)程酌情確定臨床生化監(jiān)測(cè)方案。n對(duì)于未曾報(bào)道過(guò)有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測(cè)；n對(duì)于有肝毒性可能的藥物（如抗結(jié)核藥物或抗甲狀腺藥物等），需要在用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)肝臟血清生化指標(biāo)，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危險(xiǎn)因素時(shí)，推薦至少每月監(jiān)測(cè)1次。藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議n對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)到正常值上限25倍的無(wú)癥狀者，建議每12周監(jiān)測(cè)肝臟血清生化指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化(4872h復(fù)查ALT、AST、ALP、TBL,以確定是否異常；初始每周復(fù)查2 3次，如果異常肝臟血清生化指標(biāo)穩(wěn)定或

15、下降，則可改為1次/ 12周，直至恢復(fù)正常)；n如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議n如果用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍，血清膽紅素隨之增高至正常上限2倍以上，而血清堿性磷酸酶正常，提示為肝細(xì)胞性黃疸，容易發(fā)展為急性肝衰竭，需要立即停藥，密切監(jiān)測(cè)病情變化。治療方法n缺乏特異的治療措施。n輕者在停藥后或經(jīng)一般對(duì)癥處理后可很快好轉(zhuǎn)，重者則需住院治療。治療方法n對(duì)于有明顯臨床表現(xiàn)和（或）出現(xiàn)中毒癥狀的患者，宜嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病情的發(fā)展，并采取以下措施：（1）治療的關(guān)鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物，而且也應(yīng)盡可能避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和（或）藥物作用屬于同一類(lèi)的藥物 。（2）誤服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導(dǎo)瀉，并加用吸