變更控制管理規(guī)程

1、.變更控制管理規(guī)程文件種類：管理文件 1 2 供應文件編碼： SMP-QA-0-001-00變更00 版本號：復印份數(shù)： 1、4 1 、商變更原輔料的質(zhì)量控制情況前提條件無3 要求4 、1檢測場地供應商或生產(chǎn)商變更成品的質(zhì)量控制檢測場 12 地微小變更按國家統(tǒng)一的規(guī)定進行原料、藥用輔料以及 41 內(nèi)包裝材料變更原輔料、內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)商是原批準供應 2、 1 1 商集團的一部分供應商變更或新增原輔料、 內(nèi)包裝材料的生 次要變更 2、 11 產(chǎn)場地 3、 2、新增原輔料、內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)商 1 165、 中度變更 產(chǎn)品所使用的外包裝的標示內(nèi)容發(fā)生變更 無 前提條件、變更前后的起始原輔料質(zhì)量標準和

2、工藝路線（包括工藝控制，所使用物料的分析方 1法）相同入改為包合工藝；濕法制粒改為一步制粒；3格成品 6前提條件1、成品和中間產(chǎn)品的質(zhì)量標準不變，且未對定性和定量有不利改變2、工藝路線不變3、不應引起成品質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果顯示，變更后成品質(zhì)量降低， 需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會影響成品的安全性， 并提供該變更的必要性依據(jù)要求1、變更前后至少連續(xù)三批成品檢驗數(shù)據(jù)對比2、變更原因，變更前后工藝描述對比3、工藝研究及驗證4、含量等方法的適用性進行研究，重新進行方法驗證，根據(jù)驗證結(jié)果考慮對方法進行修訂完善5、變更前后的質(zhì)量進行對比研究6、變更后連續(xù)三批樣品需進行穩(wěn)定性考察， 并與變更前穩(wěn)定

3、性情況進行比較7、相關的藥理毒理試驗研究 取消非重大變更中控檢測項目水分，任何改變檢測頻次的要求要求1、變更前后中控檢測對比2、非藥典記載的新分析方法的詳細描述和驗證數(shù)據(jù)3、證明該檢測項目是非重大變更檢測項目的合理性說明或風險評估4、中控檢測變更合理性研究，綜合分析并證明該項變更不會引起成品質(zhì)控水平降低變更分類變更情況前提條件 要求1、2、成品縮緊限度3 1 、51、4 次要變更成品增加檢測項目、5 1 、2、3、51、5 1、取消成品的非重大變更檢測項目 4 、5 6 、質(zhì)量標準變更合理性研究， 綜合分析并證明該項變更不會引起成品質(zhì)控水平降低增補或其他法定文件要求而引由藥典版本更新 /重大變

4、更、41、2、3 不能對成品提供等同或無起的成品質(zhì)量標準變更， 5更好的質(zhì)量保證前提條件 1 、含量限度不變 、分析方法本身不變， 如色譜柱類別未變 2 、變更后方法的專屬性和靈敏度應有提高或至少等同 3 要求 、變更前后質(zhì)量標準描述對比 1 ，且驗證結(jié)果需證明新方法至少等同于原方法2、分析方法驗證（或確認）變更分類非潔凈廠房的車間設施需要變更藥政官方檢查并批準前提條件 1 、不會直接接觸到成品2 、能提供等同或更好的質(zhì)量保證、質(zhì)量標準、制備方法（包括批量大?。┎蛔? 要求 、對廠房設施進行環(huán)境質(zhì)量分析評估 1 、證明或依據(jù)性材料 2 、變更前后平面布局圖及廠區(qū)平面布局圖對比3 、溫濕度監(jiān)測分

5、布點驗證4 公用系統(tǒng)確認或驗證 / 設施 /5 、設備 、變更前后至少連續(xù)三批成品 （至少為中試規(guī)模）檢驗數(shù)據(jù)對比 6 、工藝研究及驗證 7 、變更后連續(xù)三批樣品需進行穩(wěn)定性考察，并與變更前穩(wěn)定性情況進行比較 8制定部門：質(zhì)量監(jiān)督辦公室制制定人：制定日期： 無 1 、4 4 、1、3丸由泛制法改為機制法等。無變更會引起藥用物質(zhì)基礎的明顯改變，或?qū)Υ我兏赡軙Τ善房傮w質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響的中控檢測限度放寬對潔凈廠房的車間設施需要變更部門審核： 藥物的審核日期： 變更情況 /質(zhì)量管理部審核：前提條件審核日期：無1、4吸收、利用可能方法次要變更變化無要求 4、2、31、2 1 、產(chǎn)生明顯影響，（指生

6、產(chǎn)場地停止使2如工可能會對成用或另作他品總體質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響的中控檢測取變更分類成品檢測程序生產(chǎn)場地減少次要變更用或閑置，及必要的建筑物拆除）批準人： 藝方法批準日期：增補或其生效日期：無前提條件頒發(fā)部門： GMP辦公室 1、的改變，如醇沉他法定文件要求而引2、3、4、5、 2 1工藝中乙醇濃度/的變化；純化工藝中澄清劑的變化；揮發(fā)油提取消由藥典版本更新成品外包裝場地轉(zhuǎn)移人力資源部中心化驗室前處理車間物料供應部辦公室副經(jīng)理生產(chǎn)部質(zhì)量管理部 GMP 分發(fā)至：總經(jīng)理市場服務部 辦公室工程部質(zhì)量監(jiān)督辦公室制劑車間包裝車間提取車間變更情況前提條件要求變更分類 6、 7等工藝的改變；藥材合并提取與分開提

7、取的改變；乙醇沉淀前濃縮程度的改變；緩/ 控釋制劑等特殊制劑成型工藝的變化等。建立一個新的程序用于返工1、變更不是生產(chǎn)異常所致2、檢測方法不變或次要變更變化3、任何新檢測方法不涉及新的非標準技術的應用或標準技術的新用途4 、不涉及關鍵檢測項目，如含量，任何關鍵的物理特性如顆粒度、密度，鑒別檢測，4、3、不包括放寬規(guī)定限度或無1 、2 次要變更起的成品質(zhì)量標準變更，刪除檢測項目 4 、3、3 1、2 變更成品鑒別方法變更成品含量等檢測方法4 2 3 、成品、原輔料倉儲場地轉(zhuǎn)移或新增52 3 、質(zhì)量控制檢測場地轉(zhuǎn)移或新增中度變更8 7 、3、56、成品生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移或新增2 、3成品生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移或新

8、增，重大變更建立變更控制程序管理文件，明確變更的申請、評估、批準、通知、實施一、目的：及跟蹤、驗證的過程，使任何符合本規(guī)程的變更都在受控狀態(tài)，便于產(chǎn)品質(zhì)量追溯，確保 產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。 二、范圍 本規(guī)程適用于與藥品生產(chǎn)及質(zhì)量有關的所有變更，內(nèi)容包括但不限于以下內(nèi)容。 2.1 新產(chǎn)品的上市。指新品種、新劑量的產(chǎn)品或新包裝規(guī)格的產(chǎn)品上市?，F(xiàn)有產(chǎn)品的撤市。將現(xiàn)有產(chǎn)品品種、現(xiàn)有規(guī)格的產(chǎn)品或現(xiàn)有包裝規(guī)格的產(chǎn)品從市場上撤回。廠房的變更。包括廠房設計功能的改變，間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對墻體或地面造成破壞性的改變等生產(chǎn)環(huán)境的變更。 設備、設施、公用系統(tǒng)的變更。包括改變送回風管路和送、回、排風口

9、尺寸、位置，空調(diào)機組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，凈化空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)過濾器貯水設施材質(zhì)、 純化水管路及用水點的改變， 純化水制水設備， 生產(chǎn)設備的改直接接觸藥品的氣體過濾器的改變， 高效過濾器供應商的改變， 型號改變， ，直接接觸藥品容器材質(zhì)的改變，潔凈區(qū)內(nèi)運輸形式的改變等。變（包括新增和報廢） 檢驗方法的變更包括取樣方法、 條件的變化， 樣品制備和處理方法的變化，對照品配制方法的變化， 檢驗儀器型號的改變等。 在法定的檢驗方法（如藥典檢驗方法）變 更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后的檢驗方法。質(zhì)量標準的變更。包括原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量

10、標準項目的改中間產(chǎn)品項目監(jiān)控點貯藏條件的改變或穩(wěn)定性方案的改變，變，有效期或貯存期的改變，的改變等。在法定標準（如藥典中的質(zhì)量標準）變更后，按照內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實變更后的質(zhì)量標準。在藥品監(jiān)督管理部門注冊、備案的技術文件的變更。.生產(chǎn)工藝、處方的變更。包括輔料品種或數(shù)量（數(shù)量范圍） 、溶媒濃度、用量的改變，生產(chǎn)方法的改變，批量調(diào)整、藥材炮制方法的改變等。批記錄、操作規(guī)程的變更。根據(jù)藥品注冊管理辦法及其他相關規(guī)定，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門備案或批準。 經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準后 （取得批件后），在實施變更前按照備案流程落實變更后的生產(chǎn)工藝。物料供應商的變更。包括中藥飲片的生產(chǎn)商以

11、及其他原藥材、輔料和包裝材料的供應商、生產(chǎn)地點或供應途徑的變更。直接接觸藥品的包裝材料的變更。根據(jù)藥品注冊管理辦法 ，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門批準。其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。包括使用于直接接觸藥品的設備、工器具、手的消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境的消毒劑的改變、 消毒方法的改變， 工作服材質(zhì)和款式的重大變化， 產(chǎn)品關鍵監(jiān)控點或監(jiān)控方法的改變， 生產(chǎn)地點的改變， 與生產(chǎn)、質(zhì)量控制相關的計算機軟件的變更， 包裝材料設計樣稿和內(nèi)容的變更， 包裝規(guī)格的變更，產(chǎn)品外觀的變化等。2.2 本規(guī)程不適用于以下內(nèi)容的變更質(zhì)量保證體系等同或升級的變化； 一些計劃如驗證主計劃的變化； 等同替換：如相同功能部件的更換；儀器

12、、設備原廠原型號備件的更換； 一些軟件版本的更新；程序或文件模板的變更。2.3 本規(guī)程同樣適用于臨時性變更。對于臨時性變更，簡述如下：為糾正偏差或其它特殊原因引起的變更（變更只對一段時間或若干批次有效） ，各部門主管以上人員有權在其所負責的領域內(nèi)有限度地實施臨時性變更， 并應有相應記錄。臨時變更如計劃性變更一樣需經(jīng)評審及批準， 如最終評估認為該臨時性變更對產(chǎn)品質(zhì)量無負面影響， 方可放行所涉及批次的產(chǎn)品， 必要時應在銷售之前通知客戶，符合與客戶之間質(zhì)量協(xié)議的要求。臨時性變更時限不超過120 天，其它規(guī)定需參見相應的規(guī)程，例如偏差處理程序 。三、職責3.1 變更申請人：起草與收集變更支持性材料，填

13、寫變更審批表的第一部分；向 QA遞交變更申請 （須經(jīng)部門負責人確認） ；在項目負責人和相關技術人員的指導下對變更相關的質(zhì)量、法規(guī)、商業(yè)、財務等方面的影響進行評估；實施相應的變更。3.2 部門負責人或項目負責人： 對相應變更負責； 審閱與確認變更申請； 對變更評審組陳述變更理由； 參加討論與確定變更相關內(nèi)容及措施； 負責變更項目的實施。.3.3質(zhì)量保證（ QA）產(chǎn)品或體系分管人：接收變更申請表及相關材料；對變更申請表中填寫內(nèi)容進行審核和確認，確保符合要求；評估判定變更級別及涉及的相關部門，填寫 QA初審意見；起草變更的相關內(nèi)容及措施；跟蹤變更實施情況；填寫變更控制通知單，并及時解答客戶反饋的相關

14、問題。變更體系負責人（ QA主管）：接收與匯總變更審批表及相關材料；審核并確認 QA初審意見，包括變更級別及涉及的相關部門；按要求授予變更控制號；負責批準類變更；負責組織變更評審會議；負責匯總各部門審核意見，確定變更相關內(nèi)容及措施； 督促變更的實施； 負責傳達與溝通變更相關信息給相關部門；跟蹤變更項目的實施及關閉， 協(xié)調(diào)各相關項目按要求日期完成； 管理變更相關文件并按要求歸檔。3.3.3質(zhì)量受權人：負責批準類變更。3.3.4質(zhì)量負責人：負責批準類、類變更。3.4變更控制小組： 變更控制小組成員根據(jù)各自負責領域的職能對變更進行審核與評估， 確認變更的影響因素， 確保各項變更符合GMP規(guī)范要求；討

15、論與確定變更相關內(nèi)容、措施及其責任人、預期完成的期限；得出評審結(jié)論，包括是否需要通知客戶、 是否涉及藥政、 是否涉及環(huán)境、 職業(yè)健康、 安全（EHS）管理等。3.5 辦公室：負責對安全 / 環(huán)境 / 健康相關的影響進行評估，確認變更與 EHS 方面的相關性，并提供 EHS相關的變更編號（若涉及） 。3.6 藥事注冊人員：負責評估該變更是否影響藥政報批； 負責更新藥政報批文件，根據(jù)相關的藥政法規(guī)要求和變更級別向相應官方申請備案或批準； 及時將官方審批結(jié)果通知質(zhì)量管理部。3.7 變更涉及的相關部門：各部門有責任為變更申請部門提供支持文件；在變更討論時充分考慮變更的影響因素，對變更方案提出建議或意見

16、。積極配合、支持變更的實施。3.8廠長：負責對企業(yè)業(yè)務有重大影響的變更進行最終審批，如：重大改造，擴建，設備投資，生產(chǎn)場地變更等。四、依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （2010 年修訂）。藥品注冊管理辦法（局令第 28 號）（2007 年）中藥、天然藥物新藥研究技術指導原則（ 2006 年版） 已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則.ICH Q10ICH Q7A五、規(guī)程5.1 術語變更：任何對己確定的產(chǎn)品、工藝、工藝環(huán)境（或場所） 、物料、設施、設備、標準、檢驗方法、 GMP文件、計算機系統(tǒng)等各項內(nèi)容的修改行為；它有可能定性或定量地影響產(chǎn)品組成、質(zhì)量、外觀、功能或穩(wěn)定性。變更通常是計劃性的，批準后將

17、長期實施。臨時性變更：指僅適用于某一段時間或某幾批產(chǎn)品的變更；臨時性變更通常發(fā)生在當遇到非預期的偏差時所采取的應急措施或糾偏措施；臨時性變更同樣需要申請、評估和批準。永久性變更，經(jīng)證明確定不會影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。變更執(zhí)行后將一直保持到新的變更批準。變更控制：變更控制是指產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面發(fā)生變化，對這些變化在產(chǎn)品質(zhì)量可控性、 有效性和安全性等方面可能產(chǎn)生的影響進行評估，并采取相應措施，從而確保產(chǎn)品的質(zhì)量和法規(guī)的符合性。變更申請人：變更申請的提出人，任何崗位人員均可對現(xiàn)有的產(chǎn)品或系統(tǒng)提出改進的變更申請。項目負責人：通常為變更發(fā)生部門負責人，項目負責人必須熟悉變更的產(chǎn)品和制造工

18、藝或需變更的系統(tǒng)。 對于復雜的變更， 最好指派一個不同于申請人的項目負責人。變更控制小組變更控制小組是變更的專業(yè)評審組織， 負責對各級變更的審批。 該小組由以下人員或授權人組成：質(zhì)量負責人、 QA負責人、生產(chǎn)負責人、 QC負責人、設備負責人、物料負責人、藥政注冊負責人、銷售負責人、 EHS負責人。質(zhì)量負責人為變更控制小組組長。5.2 變更分類根據(jù)變更對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量 （包括半成品） 的影響程度以及變更是否影響注冊等，將變更分為類 （微小變更）、類（次要變更）、類（中度變更）、類（重大變更）；其中類、類為次要變更，類、類為主要變更。依據(jù)變更時限要求，將變更分為臨時性變更和永久性變更兩種。類（

19、微小變更）指不涉及注冊， 對產(chǎn)品安全性、 有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響， 由企業(yè)自已控 .制，不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門備案或批準而直接進行的變更，微小變更主要包括但不限于以下內(nèi)容：5.2.1.1組織結(jié)構整合、優(yōu)化、重組和相關負責人的變更；5.2.1.2文件記錄的變更（按文件管理規(guī)程執(zhí)行） ；5.2.1.3生產(chǎn)設備非關鍵零部件的變更；5.2.1.4不影響藥品質(zhì)量的包裝材料（如打包帶）的供應商的改變；5.2.1.5生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變；5.2.1.6分析方法及實驗過程的微小變動；5.2.1.7成品制造增加新的中控檢測和限度，或提高中控檢測限度（非生產(chǎn)過程異常引起）；5.2.1.8生產(chǎn)工藝微小

20、變化，如縮小參數(shù)限度范圍；5.2.1.9取消或減少物料復驗期；5.2.1.10改變物料或產(chǎn)品貯存條件至更為嚴格；5.2.1.11產(chǎn)品外包裝的更改；5.2.1.12其它評估認為不影響產(chǎn)品質(zhì)量的微小變更。類（次要變更）指變更范圍對產(chǎn)品質(zhì)量影響甚微，可用驗證結(jié)果支持或確認， 不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門備案或批準而直接進行的變更，次要變更主要包括但不限于以下內(nèi)容：生產(chǎn)工藝過程關鍵監(jiān)控點的變更；中間產(chǎn)品檢驗標準或方法的變更；實驗室樣品常規(guī)處理方法的變更；試劑或培養(yǎng)基的變更；5.2.1.5物料平衡的變更；5.2.1.6在生產(chǎn)條件允許的情況下，生產(chǎn)批量的變更；5.2.1.7設備清洗方法的更改；5.2.1.8

21、關鍵原輔料供應商的改變（工藝保持不變） ；5.2.1.9刪除成品制造中不重要的中控檢測和限度（非生產(chǎn)過程異常引起）；刪除成品 / 原輔料 / 中間產(chǎn)品一個不重要的質(zhì)量標準參數(shù)，或刪除中間產(chǎn)品 / 試劑檢測程序；因法規(guī)更新而照做的更改，如藥典方法的更新；.增加原輔料 / 中間產(chǎn)品標準；中間產(chǎn)品儲存期或貯存條件的更改；成品有效期或貯存條件變更（已完成穩(wěn)定性實驗，變動不是生產(chǎn)異?；蚍€(wěn)定性實驗出現(xiàn)問題引起） ；相關的廠房設施、公用設施布局的改變；相關的計算機系統(tǒng)的改變；其他評估認為對產(chǎn)品質(zhì)量無重大影響的次要變更。類（中度變更）需要通過相應的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、 有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。

22、這類變更需要根據(jù)藥品注冊管理辦法和其他相關要求，報藥品監(jiān)督管理部門備案，中度變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：5.2.3.1質(zhì)量標準的變更；5.2.3.2印刷類包裝材料樣式或規(guī)格的變更；5.2.3.3非關鍵工藝條件和參數(shù)的變更；5.2.3.4設備布局和新增設備的變更；5.2.3.5標簽及包裝標識的變更；5.2.3.6產(chǎn)品外包材的變更；5.2.3.7產(chǎn)品倉儲條件及運送方法的變更；5.2.3.8局部廠房或生產(chǎn)地址的變更；5.2.3.9物料質(zhì)量標準中新增檢驗參數(shù)、檢驗項目、檢驗方法的變更；5.2.3.10生產(chǎn)工藝沒有根本性改變情況下生產(chǎn)設備的變更；5.2.3.11變更直接接觸藥品的包裝材料和容器；5.2

23、.3.12企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量受權人的變更。類（重大變更）對產(chǎn)品關鍵質(zhì)量特性可能有潛在的重大影響， 需要通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。 這類變更必須按照相關法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準，重大變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：生產(chǎn)工藝、原輔料成份、配比的變更；關鍵生產(chǎn)設備或設施的改型；成品內(nèi)包材的變更；.關鍵工藝條件或參數(shù)的變更；產(chǎn)品質(zhì)量標準的變更；5.2.4.6產(chǎn)品有效期的變更；5.2.4.7關鍵物料、中間產(chǎn)品、成品的分析方法做出重大的增補、刪除或修改。5.3 變更要求生產(chǎn)變更要求物料變更要求2 、從舊場地向新場地的方法轉(zhuǎn)移已經(jīng)成功完

24、成 要求 地址的對比、變更前后供應商（或質(zhì)量控制檢測場地）名稱 1/ 、變更前后至少連續(xù)對首次供應物料檢驗三批 2 、新生產(chǎn)商聲明按要求生產(chǎn)，并愿意接受現(xiàn)場檢查審計 3 、按規(guī)定修訂物料質(zhì)量內(nèi)控標準和產(chǎn)品工藝規(guī)程 4 、修改說明書，補充說明書內(nèi)容，標簽內(nèi)容 5 6 、按規(guī)定向上級藥品監(jiān)督管理部門提交申請變更和備案5.3.1.2工藝變更要求要求變更情況變更分類 前提條件成品生產(chǎn)工藝次要變更變化，如變更無揮發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉；在片劑、膠囊表面增加、碎粒度基本相同） 2、2 11 次要變更刪除或修改印字、標記等；制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變的普通片劑、膠囊的形狀

25、、大小變更等、4、5、變更對其藥用物質(zhì)基礎有影響但變化不大，1233重大變更 6對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響。如.工藝過程中的一些工藝參數(shù)的改變， 如濃縮液制粒前的濃縮程度的變化； 揮發(fā)油直接重新加工不、批量變更要求變更情況前提條件要求 變更分類3、 3 1 、2、成品或中間產(chǎn)品批量放大12 、 次要變更 3、2、23、4 1 成品或中間產(chǎn)品批量縮減1 前提條件、變更只與批量變化有關，如工藝路線和參數(shù)不變、使用不同容積的設備但設備材質(zhì) 1 不變、生產(chǎn)場地不變等 2 、變更不影響工藝重現(xiàn)性 、成品或中間產(chǎn)品質(zhì)量標準不變 3 、變更不是生產(chǎn)異?；蚍€(wěn)定性異常所致 4 要求 1 、變更前后工藝描

26、述對比 2 、變更前后至少連續(xù)三批成品檢驗數(shù)據(jù)對比 、工藝驗證 3 生產(chǎn)中控檢測項目或限度變更要求要求 變更分類 前提條件 變更情況 .中控檢測限度縮緊1 、2 1新增中控檢測項目和限度1、31、2質(zhì)量標準變更要求檢測項目、限度變更要求增補或其他法定文件要求而引 / 由藥典版本更新無 1 、2、3、僅針對放寬規(guī)定限度或 中度變更起的成品質(zhì)量標準變更， 5刪除檢測項目 1、3、該檢測項目可能對成品總體質(zhì)取消某檢測項目，4、5、 無6量產(chǎn)生顯著影響 重大變更 1、3、4、5、 成品放寬限度無 6 前提條件1、變更不是生產(chǎn)異常所致，如含量限度變化2、任何變更必須在現(xiàn)行已批準限度的范圍內(nèi)3、檢測程序

27、/ 方法不變或是次要變更變化4、任何新檢測方法不涉及新的非標準技術的應用或標準技術的新用途5、不涉及關鍵檢測項目，如含量，任何關鍵的物理特性如顆粒度、密度，鑒別檢測，水分，任何改變檢測頻次的要求要求1、變更前后質(zhì)量標準描述對比2、新分析方法描述及相關驗證3、變更前后至少連續(xù)三批成品檢驗數(shù)據(jù)對比4、證明該檢測項目是非重大變更檢測項目的合理性說明或風險評估.變更分類變更情況前提條件要求5、評估對相應穩(wěn)定性試驗項目/ 限度 / 方法的影響檢測程序 / 方法變更4 、變更前后至少連續(xù)三批檢驗數(shù)據(jù)對比 3 方法的影響 / 限度 /4 、評估對相應穩(wěn)定性試驗項目 、質(zhì)量標準變更合理性研究，綜合分析并證明該

28、項變更不會引起成品質(zhì)控水平降低 5 設備變更要求前提條件要求 變更分類變更情況1 2微小變更生產(chǎn)設備非關鍵零部件的變更1、 1 不同型號、材質(zhì)的關鍵的設備配件或部件更換、 2 31、非關鍵設備更換、轉(zhuǎn)移 3 2、3次要變更 1 關鍵設備更換、轉(zhuǎn)移 、 2、 無33、4 檢測儀器變更、5 無6、3、新增加生產(chǎn)設備中度變更2無 前提條件 1 、針對關鍵設備：潔凈區(qū)內(nèi)所有生產(chǎn)設備 、該配件或部件不與物料直接接觸 2 、除關鍵設備外的生產(chǎn)設備及生產(chǎn)輔助設備 3 要求 1/ 、變更前后設備（或配件部件）名稱、型號、材質(zhì)對比2、變更前后車間設備平面布局圖對比 、設備確認 3 、選擇三批不同產(chǎn)品進行檢測儀器

29、再驗證 4 5、送法定部門進行檢定和校正 6 、向上級藥品監(jiān)督管理部門備案 .廠房設施變更要求且新場地未經(jīng)歷833公用系統(tǒng)變更要求前提條件要求變更分類變更情況能對飲用水檢測提供等同或更好的質(zhì)量保飲用水質(zhì)量標準變 5 4、3 證更包括空調(diào)機組及空調(diào)箱各主要部件、風管、 21、空氣系統(tǒng)變更 風閥、高效過濾器、日常環(huán)境監(jiān)控項目和限 度規(guī)定等變更過空壓機各主要部件、包括運行操作程序、 2、壓縮空氣系統(tǒng)變更1濾器濾芯及其他關鍵設備等變更次要變更壓縮空氣系統(tǒng) / 空氣壓縮空氣系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測提供等同能對空氣/4環(huán)境監(jiān)測質(zhì)量標準3、 或更好的質(zhì)量保證變更日常監(jiān)控及包括工藝流程、運行操作程序、 2、在線監(jiān)控的項目

30、和限度規(guī)定、純化水系統(tǒng)變更清洗消毒操作1 關鍵設備及管網(wǎng)等變更程序、 過濾器濾芯、純化水系統(tǒng)設備變1、不影響水質(zhì)的非關鍵設備21、 更 2、增加能提高水質(zhì)的設備措施中度變更 5、能對純化水檢測提供等同或更好的質(zhì)量保純化水質(zhì)量標準變34、 .1、變更前更 證要求后流程圖2、公用系統(tǒng)驗證 3、變更前后質(zhì)量標準對比 4、變更后連續(xù)三次檢驗報告單/ 布局圖 / 監(jiān)控項目和限度等對比/ 檢測數(shù)據(jù)5、必要時需進行分析方法驗證，且驗證結(jié)果需證明新方法至少等同于原方法5.3.6包裝變更要求變更分類變更情況前提條件要求次要變更變更成品包裝規(guī)格 （包裝數(shù)量改變） 或尺寸1 121、1變更包裝容器的大小和 /直接接

31、觸成品的包裝材料的質(zhì)量標準變更、6 54、8非直接接觸成品的包裝材料的質(zhì)量標準變18更76、4、5、變更直接接觸成品的包裝材料和容器2、33中度變更、 6、3、5 去除或變更具有遮光、防潮等作用的功能性 1、22 7外包裝前提條件、包材材質(zhì)及包裝結(jié)構未發(fā)生改變1、不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性2、不改變原包裝系統(tǒng)的特性3、變更不是包裝過程異?；虺善焚A存過程異常所致 4 、檢驗方法不變，或檢驗方法次要變更改變 5、任何新檢測方法不涉及新的非標準技術的應用或標準技術的新用途 6 要求、變更前后情況對比12、包裝標簽相關內(nèi)容修改 3、變更后包裝材料質(zhì)量標準 4、變更前后包裝材料相關特性的對比數(shù)據(jù) 5、新包

32、裝材料連續(xù)三批檢驗數(shù)據(jù) 6、采用新包裝連續(xù)三批樣品需進行穩(wěn)定性考察，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較7、已上市同產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)8、變更前后質(zhì)量標準對比/ 或貯存條件變更要求成品有效期和變更分變更情況前提條件要求類承諾完成穩(wěn)定 / 按原穩(wěn)定性方案獲藥政批準證明后，1 1性試驗，對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行更新 次要變更穩(wěn)定性方案中檢測時間點的增加或超過已批準復檢2 2有效期之后檢測時間點的刪除期 /3 、或嚴格藥品貯藏條件中度變更縮短有效期和 / 4 、2 53、4、7 6 、延長有效期 53 生產(chǎn)工藝變更同時修改有效期重大變更無、 45放寬藥品貯藏條件、4、3無 前提條件.1、穩(wěn)定性OOS結(jié)果數(shù)據(jù)無

33、 2、變更不是生產(chǎn)異?；蚍€(wěn)定性異常所致3、工藝、中控方法、質(zhì)量標準、包裝及貯存條件均未發(fā)生變化4、穩(wěn)定性試驗是按照已批準的穩(wěn)定性方案進行的 5、穩(wěn)定性試驗項目和試驗方法發(fā)生改變 6、采用未經(jīng)批準的新的或修訂后的穩(wěn)定性方案所得數(shù)據(jù) 7、基于中試規(guī)模批次使用已批準穩(wěn)定性方案所得數(shù)據(jù) 1、更新后的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù) 2、變更前后穩(wěn)定性方案對比 3、說明變更后的貯藏條件和 4、連續(xù)三批中試規(guī)模或生產(chǎn)規(guī)模樣品按已批準穩(wěn)定性方案進行的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)5、包裝標簽相關內(nèi)容修改要求/或有效期至中各種不同適用范圍的變更，其各自的變更情況，及其要求，為變更的指南性管理要求， 每個變更需結(jié)合具體情況由變更評估小組風險評估

34、、制定相應要求，可參考也可不拘泥于以上要求，但需有必要的理由。5.4變更程序5.4.1變更申請的起草與提交變更申請人與產(chǎn)品或系統(tǒng)所在部門負責人詳細討論變更方案取得一致意見后，填寫變更申請變更審批表第一部分，向 QA遞交變更申請及其支持性材料。填寫的內(nèi)容包括： 變更項目和變更項目所在部門或事項、 變更申請人和項目負責人姓名、申請日期和計劃實施日期、變更類型、現(xiàn)狀描述、變更方案以及變更支持文件（必要時應附圖紙或可行性報告） 、變更的原因，如企業(yè)要求、成本降低、法規(guī)要求、質(zhì)量改進等、 質(zhì)量風險預測； 申請人申請變更時應充分考慮變更的審批流程及相關客戶通知的過程。對于重要的變更申請，應在計劃實施日期的

35、2個月前提出，若因特殊原因，申請人可建議適當?shù)募涌靸?nèi)部審批過程。變更申請的初步審核：收到變更申請后，自遞交申請的五個工作日之內(nèi)，QA組織相關分管人員成立初審小組， 完成對變更申請的初步審核， 確保變更申請表中各所需填寫內(nèi)容符合要求，包括簽名及日期；核查變更申請內(nèi)容，評估變更的可行性。初審小組根據(jù)變更的性質(zhì)判定變更的級別 ( 級別判定按照變更分級規(guī)定 ) 及涉及的相關部門，由 QA填寫初審意見變更審批表第二部分；對于明顯不夠合理的或不符合變更定義的變更申請， 則可拒絕或要求對變更文件進行補充，但須在 QA初審意見欄中給出書面的原因，并通知項目負責人。.初審后交 QA變更體系負責人進行確認。確認無

36、誤后，由 QA授予變更控制號。當初審為類變更時， QA需確認類變更需要采取的措施，填寫在變更控制審批、實施表第二部分，然后由 QA變更體系負責人確認變更即可，不再進行后續(xù)評估。當初審為類、類、類變更時， QA變更體系負責人確認無誤后遞交變更小組進入下一步審批。變更控制號編制規(guī)則： 質(zhì)量管理部 QA接到上述變更審批表 后首先進行編號，以便追蹤。偏差按以下方法進行編號：格式： BG- - - 流水號（如： 001）年份（如： 2011）偏差發(fā)生部門代號 ( 如： QC)變更發(fā)生部門代號：檢驗： QC 質(zhì)保： QA部: GC前處理車間：CL提取車間 :TQ制劑車間：ZJ工程物料供應部 : WL包裝車

37、間 BZ化驗室： HY變更小組評審：變更控制小組成員在其負責和專長的領域?qū)ψ兏M行評價， 確保變更不會對產(chǎn)品質(zhì)量（如性狀、含量等質(zhì)量指標、藥效和安全）或控制產(chǎn)品質(zhì)量的質(zhì)量體系產(chǎn)生不良影響，并對變更進行影響評估及風險分析。影響評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響： ( 包括質(zhì)量標準、檢驗方法及方法驗證、 穩(wěn)定性研究、生物等效性研究、小規(guī)模和 / 或試驗批生產(chǎn)、工藝驗證、其他等 ) 。對法規(guī)的影響：（包括對注冊的影響；對 GMP認證的影響等）。對其它系統(tǒng)的影響：（包括標簽和包裝；計算機系統(tǒng)；培訓系統(tǒng)；文件系統(tǒng)；質(zhì)量協(xié)議；通用工程系統(tǒng)；物料管理、其他等）。安全、健康和環(huán)境影響（EHS）。風險和收益評估評估執(zhí)行或不執(zhí)

38、行變更的風險比較。除了對其他系統(tǒng)或產(chǎn)品的影響之外，執(zhí)行實施方案的風險。與執(zhí)行方案相關的資源問題。執(zhí)行方案的總成本，包括購買材料、資源、人工等。必要時，估計財務收益。.如果發(fā)現(xiàn)問題，審核人員可與變更申請部門、項目負責人協(xié)商調(diào)整變更方案或?qū)嵤┯媱?。如有必要，審核人員應出具一份書面的審核報告。評審期間變更方案或?qū)嵤┯媱澃l(fā)生調(diào)整， 變更控制小組應及時通知變更評審人員更新手頭的資料。如果項目負責人的“答辯” ，完全解決了變更審核人員的問題（即使是通過調(diào)整變更方案的方式取得） ，則不必另外再寫變更審核的書面報告。如果有無法解決或不能完全妥善解決的問題， 變更小組人員應在書面報告中對該變更的負面影響進行預期

39、風險評估。由 QA相關人員判斷或與質(zhì)量管理部門溝通確認變更是否涉及藥政注冊，如有須取得藥事注冊人員意見。變更體系負責人根據(jù)需要組織召開變更評審會議， 組織討論每位成員的審核意見，綜合各部門意見，確定變更相關內(nèi)容、措施及其責任人、預期完成的期限，完成變更審批表第三部分。變更控制小組終審得到一致意見后， 各成員在變更審批表 中簽署意見，確認變更實施計劃、最終評審結(jié)論以及是否需要通知客戶或官方。5.4.4變更申請審核和評估指導：5.4.4.1若為工藝路線發(fā)生變更，藥事注冊人員應首先對專利、法規(guī)方面的符合性進行審查，再進行變更審核。變更審核需要考慮的內(nèi)容，如果適用應包括、但不限于下面這些：人員：需對人

40、員進行培訓？文件：影響文件的范圍，需對哪些文件進行更新？實驗室設備：需要新增設備？新增設備是否需作驗證/ 校驗？分析：影響方法的開發(fā) / 驗證 / 確認？影響批次的整體考察？體系 / 質(zhì)量：需要進行驗證 / 穩(wěn)定性研究？影響產(chǎn)品的有效期？供應商：是否影響供應商？需要書面通知供應商？需要新的或升級質(zhì)量協(xié)議？市場：需要書面通知客戶？需要客戶批準？物流：需要告知購買 / 配送？影響庫存 / 訂單？法規(guī)：是否與法規(guī)文件有沖突？需要在政府機關備案？需等待批準后才能實施？安全 / 環(huán)境 / 健康：參見相關變更管理規(guī)定。變更申請的批準：.變更控制小組成員簽署完成后， 將變更申請遞交質(zhì)量管理部門負責人審核；類

41、變更由 QA變更體系負責人審批； 類變更由質(zhì)量受權人最終審批；類、類變更由質(zhì)量負責人最終審批。對企業(yè)業(yè)務有重大影響的變更則繼續(xù)交廠長進行最終審批，如：重大改造，擴建，設備投資等。5.4.5.3變更申請評審和批準的全過程應在申請人遞交變更申請的15 個工作日之內(nèi)完成，并做出是否批準的決定。5.5變更的通知和變更計劃的實施：需通知客戶的變更：重大變更（對產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的變更）及產(chǎn)品外觀、包裝規(guī)格、 標簽說明書變更、 客戶質(zhì)量協(xié)議有要求通知的變更或其他變更小組評估需要通知的變更。重大的變更應在變更計劃實施前或有產(chǎn)品的基本驗證數(shù)據(jù)時 （如有驗證批的質(zhì)量對比數(shù)據(jù)或三個月以上穩(wěn)定性數(shù)據(jù)， 具體由變更控

42、制小組根據(jù)各產(chǎn)品的具體情況評定， 至少應在變更生產(chǎn)的產(chǎn)品銷售給客戶前通知） 通知相關的客戶或代理商。變更申請被批準后，對于需要通知客戶的變更，由 QA人員填寫變更通知單，QA負責人審核確認變更通知單的內(nèi)容，由銷售部負責人在五個工作日內(nèi)通知相關客戶或代理商 （由代理商來負責與客戶聯(lián)絡的， 只需通知代理商，由代理商通知客戶） 。代理商或客戶在收到通知后的十個工作日內(nèi)應反饋意見，若在指定期限內(nèi)無反饋，將認為默認本廠的決定。相關變更通知及收到的回執(zhí)文件應交QA，與其它變更文件一并存檔。若因某種原因造成變更實施后，而客戶未被通知，則至少應在變更生產(chǎn)的產(chǎn)品銷售給客戶前，按相同的程序通知客戶。對于重大的變更

43、，通知客戶后，若客戶不接受，則應考慮取消變更的實施，由變更小組對影響進行評估。各部門分頭組織實施變更計劃，QA負責跟蹤各變更項目進展。變更計劃實施過程中，若需要再次通知客戶或代理，由 QA再次實施通知工作。如果需要驗證，按驗證管理程序進行。實施變更計劃或驗證過程中出現(xiàn)任何偏差， 均須按偏差處理程序處理。5.6變更的正式實施、跟蹤及關閉、變更后產(chǎn)品管理變更計劃被實施后，負責部門應將結(jié)果通知 QA，由 QA對結(jié)果進行匯總并逐條 .核實，并在變更審批表 第五部分中的變更執(zhí)行報告欄中填寫對變更相關內(nèi)容及措施的跟蹤結(jié)果。若變更影響到注冊文件， 需等質(zhì)量管理部備案后或等藥品監(jiān)督管理門批準后（視具體情況而定）方可正式實施。藥事注冊人員負責按國家法規(guī)要求準備注冊文件