腫瘤免疫治療-總參謀部總醫(yī)院ppt課件

1、 腫瘤生物免疫治療 解放軍總顧問部總醫(yī)院國際腫瘤診療中心 亓愛杰腫瘤生物治療定義腫瘤生物治療定義 腫瘤生物治療是指經(jīng)過調(diào)動宿主的天然防衛(wèi)機制或給予機體某些物質(zhì)來獲得抗腫瘤效應的一種治療手段。通俗的講，就是經(jīng)過運用一些生物反響調(diào)理劑Biological Response Modifier，BRM如：細胞因子、腫瘤疫苗、植物多糖等來加強患者的抵抗力，從而到達殺傷和抑制腫瘤的目的。 2000年在美國舉行的“國際腫瘤生物和免疫治療年會的總結(jié)報告指出：生物治療是目前醫(yī)療界知的獨一一種有望完全消滅癌細胞的治療手段，21世紀是腫瘤生物治療世紀腫瘤免疫治療的開展歷程按論文報導時間先后2007年超級免疫年超級免

2、疫粒細胞抗癌技術(shù)粒細胞抗癌技術(shù)1991年年CIK細細胞細胞因子胞細胞因子誘導的殺傷細誘導的殺傷細胞胞1982年年LAK細細胞淋巴因子胞淋巴因子激活的殺傷細激活的殺傷細胞胞1994年出現(xiàn)年出現(xiàn)細胞交融瘤苗，細胞交融瘤苗，后來開展成后來開展成DC瘤苗技術(shù)瘤苗技術(shù)1989年年CD3AKCD3單克隆單克隆抗體激活的殺抗體激活的殺傷細胞傷細胞1986年年TIL腫瘤浸潤淋腫瘤浸潤淋巴細胞巴細胞2001年年DC與與CIK共培育共培育腫瘤生物治療的特點腫瘤生物治療的特點具有腫瘤特異性高度選擇性具有腫瘤特異性高度選擇性作用機理及毒副作用與常規(guī)治療不同作用機理及毒副作用與常規(guī)治療不同不容易產(chǎn)生耐藥不容易產(chǎn)生耐藥毒

3、副作用較小毒副作用較小腫瘤生物治療方法腫瘤生物治療方法 腫瘤生物治療的開展歷程第一代：細胞因子技術(shù)，第一代：細胞因子技術(shù)，IFN、IL、TNF、CSF、TGF等等第二代：細胞技第二代：細胞技 術(shù)，術(shù)，LAK、TIL、CTL等等第三代：非特異性免疫細胞治療第三代：非特異性免疫細胞治療 技術(shù)，技術(shù)，如：如：CIK細胞細胞特異性腫瘤疫苗治療技術(shù)，特異性腫瘤疫苗治療技術(shù)，如：如：DC細胞細胞第四第四 代：代：CAR-T生物治療生物治療化療化療放療放療手術(shù)手術(shù)腫瘤腫瘤綜合治療綜合治療第四大腫瘤治療方式第四大腫瘤治療方式作為第三代生物治療作為第三代生物治療技術(shù)，技術(shù)，CIK/DCCIK/DC免疫治免疫治療

4、由于其明確的治療療由于其明確的治療優(yōu)勢已成為繼手術(shù)、優(yōu)勢已成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第放療、化療之后的第四大腫瘤治療方式。四大腫瘤治療方式。腫瘤腫瘤綜合治療綜合治療腫瘤生物治療主要作用腫瘤生物治療主要作用直接調(diào)理腫瘤細胞的生長和分化，抑制腫瘤生長，使腫瘤減少；促使腫瘤細胞從低分化向高分化開展，提高腫瘤細胞對人體抗腫瘤免疫應對的敏感性，有利于殺傷癌細胞；特異性地作用于腫瘤新生血管，影響腫瘤的營養(yǎng)供應，導致腫瘤細胞壞死，而正常細胞那么不受影響；刺激病人體內(nèi)產(chǎn)生免疫應對反響，使體內(nèi)有更多的抗癌細胞產(chǎn)生，加強抗癌才干；刺激造血功能，促進骨髓抑制的恢復，使病人可以耐受全身大劑量的放療或化療，減輕病人接

5、受抗癌治療時的損傷，添加對抗癌治療的耐受性，提高放、化療的效果。CIKCIK細胞治療技術(shù)簡介細胞治療技術(shù)簡介oCIKcytokines -induced killer cell，細胞因子誘導的殺傷細胞，細胞因子誘導的殺傷細胞o 是將人體外周血單個核細胞是將人體外周血單個核細胞PBMC在體外模擬人體內(nèi)環(huán)境，用多種細胞因子如在體外模擬人體內(nèi)環(huán)境，用多種細胞因子如CD3McAb、IL-2、IFN-、IL-1等共同培育增殖后獲得的一群異質(zhì)細胞。等共同培育增殖后獲得的一群異質(zhì)細胞。o其中其中CD3+ CD56+雙陽性細胞是雙陽性細胞是CIK細胞群體中主要的效應細胞。細胞群體中主要的效應細胞。oCIK細胞

6、兼具有細胞兼具有T細胞強大的抗瘤活性和細胞強大的抗瘤活性和NK細胞的非細胞的非MHC限制性的廣譜殺瘤、抗病毒限制性的廣譜殺瘤、抗病毒活性活性 oCIK又被稱為具有又被稱為具有NK細胞作用的細胞作用的T淋巴細胞淋巴細胞oCIK細胞分泌的細胞因子能有效激活機體的免疫系統(tǒng)，提高病人本身抗腫瘤和抗病毒的細胞分泌的細胞因子能有效激活機體的免疫系統(tǒng)，提高病人本身抗腫瘤和抗病毒的才干。才干。CIK 細胞形狀細胞形狀14d20CIK細胞殺瘤機理細胞殺瘤機理LFA-1=ICAM-1CD3交連交連腫瘤腫瘤細胞細胞識別識別CIKCIK細胞抗腫瘤作用機制圖細胞抗腫瘤作用機制圖CIKCIK細胞殺傷腫瘤細胞電鏡照片細胞殺

7、傷腫瘤細胞電鏡照片CIKCIK細胞抗腫瘤的優(yōu)勢細胞抗腫瘤的優(yōu)勢o增殖速度快，主要效應細胞增殖速度快，主要效應細胞CD3+CD56+CD3+CD56+細胞的增殖可達細胞的增殖可達10001000倍。倍。o殺瘤活性高：其殺傷活性遠高于其它細胞療法，如：殺瘤活性高：其殺傷活性遠高于其它細胞療法，如：LAKLAK。o殺瘤譜廣：殺瘤譜廣：CIKCIK細胞對消化道腫瘤、肺癌、腎癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤、肝癌、白血細胞對消化道腫瘤、肺癌、腎癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤、肝癌、白血病等均表現(xiàn)出強大的殺傷活性。病等均表現(xiàn)出強大的殺傷活性。o對耐藥腫瘤同樣可以起到殺傷的作用。對耐藥腫瘤同樣可以起到殺傷的作用。o殺瘤活

8、性不受某些免疫抑制劑的影響如環(huán)孢素殺瘤活性不受某些免疫抑制劑的影響如環(huán)孢素A ACSACSA和和FK506FK506。o能抵抗腫瘤細胞引發(fā)的效應細胞能抵抗腫瘤細胞引發(fā)的效應細胞Fas-FasLFas-FasL凋亡。凋亡。o對正常骨髓造血前體細胞毒性很小。對正常骨髓造血前體細胞毒性很小。CIKCIK細胞回輸前后患者外周血效應細胞亞群的變化細胞回輸前后患者外周血效應細胞亞群的變化 CD3+ CD3+CD4+ CD3+CD8+ CD3+CD56+回輸前 73.13.4 36.43.1 34.55.2 6.52.0 10.83.6回輸后 76.28.5 38.2.49.8 40.09.8 20.17.

9、2 15.74.9DC數(shù)突狀細胞因其成熟時有數(shù)突樣或偽足樣突起而得名。是目前知的體內(nèi)功能最強的抗原呈遞細胞 APC，與其它APC相比，其最大特點是能顯著刺激已活化的或記憶性細胞作為DC前體存在于外周血、骨髓等多種組中，多種細胞因子能在體外刺激DC的生長和分化。具有激活靜息性T淋巴細胞成為抗原特異性細胞毒性T 淋巴細胞cytotoxic T lymphocytes, CTL的特殊功能。 樹突細胞dendritic cell, DC外形不規(guī)那么，細胞核大、不規(guī)那么，胞質(zhì)較少，由于這類細胞具有長的胞漿突起，呈樹突狀故稱為樹突細胞。DC形狀形狀 7d40這里添加文字這里添加文字DC細胞抗瘤優(yōu)勢與特點：

10、細胞抗瘤優(yōu)勢與特點：很少量的很少量的DCDC即可激發(fā)即可激發(fā)強大的強大的T T細胞殺瘤反響細胞殺瘤反響可致敏輔助可致敏輔助T T細胞的多細胞的多種細胞因子，以激活種細胞因子，以激活靜止形狀的靜止形狀的T T細胞細胞DC刺激免疫反響的特點協(xié)助重建腫瘤患者協(xié)助重建腫瘤患者對腫瘤細胞的免疫對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能監(jiān)視功能DC-CIK共培育技術(shù)簡介共培育技術(shù)簡介 是在是在CIK誘導體系中參與已誘導成熟的誘導體系中參與已誘導成熟的DC，共同培育，直至細，共同培育，直至細胞成熟。胞成熟。DC-CIK共培育，不僅可以提高共培育，不僅可以提高CIK細胞殺傷作用，而且也細胞殺傷作用，而且也能顯著提高能顯著提高D

11、C的功能。的功能。 采 集 外 周 全 血 6 0 -100ml分別PBMCCIK細胞誘導及培育DC誘導及培育DC成熟腫 瘤 抗原成熟DC-CIK5-7d5-7d12-16d適當因子適當因子適當因子活率活率90%數(shù)量數(shù)量5-10 109細菌、真菌、細菌、真菌、支原體檢測支原體檢測DC-CIK結(jié)合培育細胞特點結(jié)合培育細胞特點增殖活性提高增殖活性提高DC-CIK結(jié)合培育細胞特點：結(jié)合培育細胞特點：細胞毒活性提高細胞毒活性提高腫瘤綜合根底優(yōu)化治療一線選擇！腫瘤綜合根底優(yōu)化治療一線選擇！CIK/DCCIK/DC免疫治療與三大常規(guī)治療方法的對比優(yōu)勢免疫治療與三大常規(guī)治療方法的對比優(yōu)勢這里添加文字這里添加

12、文字這里添加文字生生物物醫(yī)醫(yī)學學細細胞胞實實驗驗室室GMPGMP認證的認證的200200平米整體萬級、平米整體萬級、部分百級實驗室，必備的設(shè)部分百級實驗室，必備的設(shè)備備完善的實驗室管理和技術(shù)規(guī)范完善的實驗室管理和技術(shù)規(guī)范操作手冊及嚴厲的治療保證系操作手冊及嚴厲的治療保證系統(tǒng)統(tǒng)全程檢測、保證細胞保證全程檢測、保證細胞保證細胞數(shù)量與質(zhì)量。細胞數(shù)量與質(zhì)量。CIK/DCCIK/DC細胞治療流程細胞治療流程第一步：采集患者外周血第二步：DC/CIK培育第三步：察看細胞數(shù)量質(zhì)量第四步：CIK/DC回輸CIK/DC細胞治療流程細胞治療流程CIK/DCCIK/DC細胞治療的順應癥細胞治療的順應癥適用于各種不同

13、病程階段腫瘤的治療細胞淋巴癌適用于各種不同病程階段腫瘤的治療細胞淋巴癌/ /瘤除外瘤除外 呼吸系統(tǒng)：肺癌小細胞肺癌、鱗癌、腺癌等呼吸系統(tǒng)：肺癌小細胞肺癌、鱗癌、腺癌等消化系統(tǒng)：肝癌、胃癌、腸癌消化系統(tǒng)：肝癌、胃癌、腸癌 食道癌食道癌 胰腺癌胰腺癌 等等 泌尿系統(tǒng)：腎癌、腎上腺癌、膀胱癌、前列腺癌及其轉(zhuǎn)移癌等泌尿系統(tǒng)：腎癌、腎上腺癌、膀胱癌、前列腺癌及其轉(zhuǎn)移癌等 血液系統(tǒng)：急慢性白血病、淋巴瘤除血液系統(tǒng)：急慢性白血病、淋巴瘤除T T細胞淋巴瘤。細胞淋巴瘤。 其他腫瘤：惡性黑色素瘤、鼻咽癌、乳腺癌、舌癌等。其他腫瘤：惡性黑色素瘤、鼻咽癌、乳腺癌、舌癌等。 對胸水、腹水的胸腹腔灌注治療效果顯著。對胸

14、水、腹水的胸腹腔灌注治療效果顯著。 CIK/DC 細胞治療本卷須知與忌諱癥以下情況慎用或遵醫(yī)囑：以下情況慎用或遵醫(yī)囑：1 1正在運用免疫抑制藥物，或器官移植后長期運用免疫抑制劑的患者；正在運用免疫抑制藥物，或器官移植后長期運用免疫抑制劑的患者；2 2正在接受化療、放療患者，不能與化療、放療同時運用，普通要求間隔正在接受化療、放療患者，不能與化療、放療同時運用，普通要求間隔1 1周或以上；周或以上；3 3嚴重肝、腎功能異常者；嚴重肝、腎功能異常者；4 4嚴重凝血功能異常者；嚴重凝血功能異常者；5 5近期內(nèi)有活動性出血史者；近期內(nèi)有活動性出血史者；6 6嚴重感染未控制或高熱患者；嚴重感染未控制或高

15、熱患者；7 7嚴重的心腦血管疾病、糖尿病患者；嚴重的心腦血管疾病、糖尿病患者；8. 8. 嚴重本身免疫性疾病患者；嚴重本身免疫性疾病患者；9. 9. 孕婦或哺乳期婦女；孕婦或哺乳期婦女；1010頑固性或繼續(xù)性癲癇患者；頑固性或繼續(xù)性癲癇患者；11. RH11. RH陰性患者自體血可用。陰性患者自體血可用。忌諱癥：忌諱癥：1.1.細胞淋巴癌細胞淋巴癌/ /瘤患者；瘤患者；2. HIV2. HIV陽性患者；陽性患者；3. 3. 嚴重過敏體質(zhì)者，尤其對嚴重過敏體質(zhì)者，尤其對IL-2IL-2過敏患者。過敏患者。CIK/DC 細胞治療本卷須知與忌諱癥CIK/DCCIK/DC細胞治療的平安性及不良反響細胞

16、治療的平安性及不良反響u DC DC細胞治療和細胞治療和CIKCIK細胞治療的平安性好，至今未有嚴重不良反響細胞治療的平安性好，至今未有嚴重不良反響嚴重的變態(tài)反響、肝腎功能損害、骨髓抑制等的報道。嚴重的變態(tài)反響、肝腎功能損害、骨髓抑制等的報道。u u少部分患者可出現(xiàn)一過性類流感樣病癥，如發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)酸痛，少部分患者可出現(xiàn)一過性類流感樣病癥，如發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)酸痛，按常規(guī)處置即可，大多可自行緩解。按常規(guī)處置即可，大多可自行緩解。u 其治療有效性確切，平安性高，副作用極小，在廣泛的臨床運用其治療有效性確切，平安性高，副作用極小，在廣泛的臨床運用中得到證明。中得到證明。 聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案

17、聯(lián)合治療的意義聯(lián)合治療的意義術(shù)后術(shù)后+CIK/DC快速恢復手術(shù)造成的免疫損傷；快速恢復手術(shù)造成的免疫損傷；特異性清除術(shù)后微小殘余腫瘤病灶，防治轉(zhuǎn)移與復發(fā)；特異性清除術(shù)后微小殘余腫瘤病灶，防治轉(zhuǎn)移與復發(fā)；增強對化療藥物敏感性；增強對化療藥物敏感性；增強放療敏感性，減少放療毒副作用；增強放療敏感性，減少放療毒副作用；抵抗化療藥物的免疫抑制作用；抵抗化療藥物的免疫抑制作用；支持骨髓功能衰竭后的免疫重建；支持骨髓功能衰竭后的免疫重建；放療放療+CIK/DC化療化療+CIK/DC常規(guī)治療無效常規(guī)治療無效CIK/DC單用單用 直接殺傷腫瘤細胞；直接殺傷腫瘤細胞；活化后產(chǎn)生大量炎性細胞抑制瘤、殺瘤；活化后產(chǎn)

18、生大量炎性細胞抑制瘤、殺瘤；誘導腫瘤細胞凋亡；誘導腫瘤細胞凋亡；促進促進T細胞增殖活化；細胞增殖活化；提高機體免疫力；提高機體免疫力；引薦引薦CIK/DCCIK/DC結(jié)合治療方案結(jié)合治療方案典型病例典型病例 董某，男，董某，男，6666歲歲右腎顆粒細胞癌右腎顆粒細胞癌, ,雙肺轉(zhuǎn)移雙肺轉(zhuǎn)移治療治療9 9個月后個月后, ,接近接近CRCR 部分患者治療后腫瘤體積先增大，而后逐漸減少。部分患者治療后腫瘤體積先增大，而后逐漸減少。細胞回輸前后臨床有效性的研討臨床有效性的研討1、2000年YamazakiT 等人在柳葉刀雜志報道了CIK預防肝癌根治性腫瘤切除術(shù)后復發(fā)的隨機對比臨床研討。統(tǒng)計顯示，經(jīng)過C

19、IK治療的病人肝癌復發(fā)的危險降低了41%， 3年無復發(fā)率為48% (對照組：33%)。2、天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院任秀寶等運用DC-CIK治療非小細胞肺癌并進展了3年臨床研討。術(shù)后42例生物治療+化療組與同期42例常規(guī)化療對照組對比2年總生存率顯著提高94.7，對照組為78.8%7.0%P0.05)。3、上海第二軍醫(yī)大曹雪濤、萬濤教授等2021年完成了150例轉(zhuǎn)移性晚期大腸癌運用腫瘤抗原負載DC細胞治療的臨床研討，研討結(jié)果CR+PR到達46.2%，顯著高于隨機對照化療組22.5%。4、蘇州大學附屬第三醫(yī)院蔣敬庭等進展CIK治療29例老年人中晚期胃癌患者副反響分析。結(jié)果回輸患者PR8例，MR9例

20、，SD7例，PD5例，總緩解率58.6%5、廣州中山大學附屬第三醫(yī)院司徒杰等報道了9例腎癌患者CIK治療的情況。運用CIK治療后，腎癌患者體內(nèi)的T細胞亞群比例有治療前的抑制形狀恢復到正常比例，患者隨訪最長4年均無復發(fā)及轉(zhuǎn)移。目的：評價非小細胞肺癌患者術(shù)后行常規(guī)化療，再接受目的：評價非小細胞肺癌患者術(shù)后行常規(guī)化療，再接受DCDC細胞活化的細胞活化的CIKCIK細胞治療細胞治療對患者免疫反響的作用。對患者免疫反響的作用。方法方法8484例例I IIIIIII期非小細胞肺癌期非小細胞肺癌對照組對照組 42 42例，術(shù)后只行常規(guī)化例，術(shù)后只行常規(guī)化療療研討組研討組 42 42例，術(shù)后行化療，并例，術(shù)后

21、行化療，并采取采取DCDC活化的活化的CIKCIK細胞治療細胞治療評價無病生存率和總生存率評價無病生存率和總生存率檢測檢測CIKCIK細胞針對腫瘤細胞的細細胞針對腫瘤細胞的細胞毒性胞毒性結(jié)果結(jié)果CIKCIK細胞的細胞毒性細胞的細胞毒性: :經(jīng)過經(jīng)過DCDC細胞的細胞的活化被顯著提高活化被顯著提高2 2年總生存率年總生存率: :研討組研討組 對照組對照組P0.05P0.052 2年無病生存率：無顯著差別。年無病生存率：無顯著差別。DCDC細胞活化的細胞活化的CIKCIK細胞治療在腫瘤細胞治療在腫瘤無進展患者能添加具有抗瘤作用的無進展患者能添加具有抗瘤作用的細胞因子的產(chǎn)生包括：細胞因子的產(chǎn)生包括：IFN- IFN- ，MIGMIG，TNFTNF和和TNFTNF ，但在，但在發(fā)生復發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者體內(nèi)無此作發(fā)生復發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者體內(nèi)無此作用。用。DC細胞活化的細胞活化的CIK細胞提高非小細胞肺癌患者術(shù)后化療的抗細胞提高非小細胞肺癌患者術(shù)后化療的抗腫瘤作用腫瘤作用天津腫瘤醫(yī)院任秀寶等天津腫瘤醫(yī)院任秀寶等美國美國 20212021年，第年，第1111卷，第卷，第8 8期期經(jīng)肝動脈栓塞化療序貫結(jié)合射頻消融和細胞因子誘導的殺傷細經(jīng)肝動脈栓塞化療序貫結(jié)合射頻消融和細胞因子誘導的殺傷細胞治療肝細胞癌的隨機