2013ASCO乳腺癌研究新進(jìn)展

1、2013 ASCO乳腺癌研究新進(jìn)展1 手術(shù)1.1 前哨淋巴結(jié)活檢前哨淋巴結(jié)（SLN）活檢是cN0期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。大量的文獻(xiàn)證實(shí)，前哨淋巴結(jié)陰性患者不需要腋窩淋巴結(jié)清掃（ALND），最新研究發(fā)現(xiàn)，對于一些SLN陽性患者腋窩淋巴結(jié)清掃也并非是必需的。ACOSOG Z0011試驗(yàn)證實(shí)，對于前哨淋巴結(jié)活檢陰性患者，前哨淋巴結(jié)切除術(shù)與腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）相比，6年局部控制率和生存率無顯著差異，前哨淋巴結(jié)切除者死亡率更低。    符合ACOSOG Z0011準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)的前哨淋巴結(jié)陽性的患者（cT1- 2N0期，SLN陽性2枚，保乳術(shù)后全乳照射治療）前哨淋巴結(jié)切除

2、術(shù)與腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）相比，長期局部控制率和生存率無顯著差異，ALND并非是必須的。    對于不符合ACOSOG Z0011準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)的前哨淋巴結(jié)陽性患者（乳房切除術(shù)后未接受放療，接受部分乳腺照射或進(jìn)行化療等）ALND未必是必須的，但還需要進(jìn)一步研究。未來，對于大多數(shù)患者，前哨淋巴結(jié)活檢能夠明確腋窩淋巴結(jié)狀況，ALND的作用將繼續(xù)減弱。ALND以后將主要用于治療局部持續(xù)或復(fù)發(fā)疾病，而不是防止。1.2 年輕乳腺癌患者保乳手術(shù)研究者就手術(shù)方式對年輕的乳腺癌女性患者復(fù)發(fā)和生存風(fēng)險(xiǎn)的影響進(jìn)行了相關(guān)研究。研究者共調(diào)查了1381名患者，平均年齡33歲（18-35歲）

3、，平均隨訪時間為11年。793名患者（57%）接受了保乳手術(shù)治療，其中89%在術(shù)后接受了輔助放療。588名患者（43%）接受乳房切除術(shù)，53%在術(shù)后接受了放療?？傮w看來，有525名患者（38%）的患者在術(shù)后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，另有428名患者（31%）死亡。在對腫瘤大小、淋巴結(jié)是否受累、腫瘤分級、LVI、ER/PR、HER2和治療方案（化療、放療和內(nèi)分泌治療）等變量進(jìn)行了控制之后，研究者發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式（保乳手術(shù)或乳房切除術(shù)）對總體生存率和復(fù)發(fā)無顯著影響，HR分別為0.99和0.96，95%可信區(qū)間分別為0.79-1.26和0.73-1.26。與復(fù)發(fā)相關(guān)的預(yù)測因素為腫瘤2cm、1個以上淋巴結(jié)受累、接受新輔

4、助化療和未接受放療。與死亡相關(guān)的預(yù)測因素除上述四項(xiàng)外還包括腫瘤級別高和LVI的存在。    本研究結(jié)果證實(shí)，在控制了與復(fù)發(fā)和死亡發(fā)生相關(guān)的對預(yù)后產(chǎn)生不利影響的因素后，在年輕的乳腺癌女性患者中，保乳手術(shù)和乳房切除術(shù)對預(yù)后的影響無顯著差異。2 放療歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)（AMAROS試驗(yàn)）對于僅有前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌女性患者進(jìn)行腋窩放療（ART）和腋窩淋巴結(jié)清掃（ALND）的治療效果進(jìn)行了研究比較。研究共納入了4860名患者，腫瘤直徑5cm、侵襲性、臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性（術(shù)前基于體格檢查以及腋窩影像學(xué)檢查無乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象）。對于其中前哨淋巴結(jié)活檢陽性的患

5、者，隨機(jī)分配接受ALND治療744例，ART治療681例。研究的中位隨訪時間為6.1年?；颊呖傮w5年腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率較低，ALND組和ART組分別為0.54%和1.03%。兩組患者預(yù)計(jì)5年總體生存率（92.5%-93.3%）和無病生存率（82.6%-86.9%）均無顯著性差異。但是兩組發(fā)生淋巴水腫的患者數(shù)量卻有明顯差距。在治療后一年內(nèi)，ALND組有40%的患者出現(xiàn)淋巴水腫，而ART組僅有22%出現(xiàn)該副反應(yīng)。在隨后幾年內(nèi)趨勢仍然存在，在治療后第5年，兩組患者淋巴水腫的發(fā)生率分別為28%和14%。本研究結(jié)果表明，對于需要對腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行治療的患者來說，ART治療是ALND較好的替代方案，它可以降低

6、淋巴水腫的發(fā)生率，但不會影響患者的生存率。ART可以與乳腺或胸壁的放療聯(lián)合進(jìn)行。3 化療3.1 三陰性乳腺癌通過基因分析，三陰性乳腺癌（TNBC）能夠被分為6個集群基底細(xì)胞樣1（BL1）、基底細(xì)胞樣2（BL2）、免疫調(diào)節(jié)（IM）、間充質(zhì)樣細(xì)胞（M）、間充質(zhì)樣干細(xì)胞（MSL）和管樣雄激素受體（LAR），以及不穩(wěn)定的集群（UNS）。目前已知三陰性乳腺癌患者對化療的治療反應(yīng)各不相同，研究者確定了130名TNBC基因表達(dá)微序列。所有的患者都接受新輔助化療，治療方案為序貫紫杉烷和基于蒽環(huán)類藥物的方案，并且這些患者都具有可供評價的病理完全緩解（pCR）數(shù)據(jù)。在本研究中，中位隨訪時間是68.1月。研究者采用

7、Lehmann基因標(biāo)記對TNBC樣本進(jìn)行分類，然后應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)來確定TNBC和pCR狀態(tài)之間的聯(lián)系。為了評估TNBC亞型對預(yù)測pCR狀態(tài)的獨(dú)立作用，研究者根據(jù)其數(shù)據(jù)建立了一個Logistic回歸模型，并將年齡、臨床分期、治療方案和核級作為可能的解釋因素。同時，研究者也比較了PAM50內(nèi)在亞型和RCB指數(shù)。研究結(jié)果顯示BL1亞型pCR率最高（52%），BL2和LAR的pCR率最低，分別為0%和10%。TNBC亞型和pCR狀態(tài)顯著相關(guān)（P=0.044）。似然比檢驗(yàn)提示TNBC亞型是pCR狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測因素。    本研究結(jié)果說明，將TNBC分成7個亞型能預(yù)

8、測pCR率。這種基于7個亞型的分類是一種針對TNBC患者的新的個體化的分類系統(tǒng)，可幫助進(jìn)行治療策略的制定。但是我們?nèi)孕枰O(shè)計(jì)前瞻性的研究來證實(shí)與pCR相關(guān)的TNBC的7個亞型是否能用于預(yù)測三陰性乳腺癌患者的長期預(yù)后情況。3.2紫杉醇一項(xiàng)三期隨機(jī)臨床試驗(yàn)對于低劑量紫杉醇（Taxol）每周一次與標(biāo)準(zhǔn)劑量兩周一次治療術(shù)后高危早期乳腺癌婦女的效果進(jìn)行了比較。在本次試驗(yàn)中，淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性可手術(shù)乳腺癌患者先從多柔比星和環(huán)磷酰胺的三個不同方案中選擇接受其中一個，接著，再從兩個紫杉醇方案中二選一，研究涉及的紫杉醇方案為：標(biāo)準(zhǔn)劑量治療方案，兩周一次，共12周，輔以聚乙二醇化非格司亭支持；小劑量治療方

9、案，每周一次，共12周。兩種方案5年無進(jìn)展估計(jì)存活率相當(dāng)，分別為82%和81%。不過，研究人員發(fā)現(xiàn)，兩周一次方案過敏反應(yīng)及肌肉、骨骼痛頻率均高于每周一次方案（分別為1.4%vs0.6%和11%vs3%）。神經(jīng)毒性包括麻木、刺痛及手指、腳趾疼痛等，其在兩周一次方案中的發(fā)作頻率也較高（17%vs10%），這或許表明每周一次方案更有可行性。研究結(jié)果表明，任何一種方案都會產(chǎn)生良好的結(jié)果，但周療方案劑量毒性較小，更能改善患者的生活質(zhì)量，肌肉、骨骼疼痛及過敏反應(yīng)更少，因此患者可以選擇較小劑量療法，這不會對她們的生存機(jī)會產(chǎn)生影響。這些研究成果可能促使更多醫(yī)生采用周療的治療方案，并因而節(jié)省費(fèi)用，因?yàn)閮芍芤淮畏?/p>

10、案還需要額外的支持性治療，如使用生長因子（如，聚乙二醇化非格司亭）促進(jìn)白細(xì)胞生成。3.3 多柔比星+環(huán)磷酰胺研究者對早期乳腺癌患者使用多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺或紫杉醇單藥治療有效性和毒性反應(yīng)進(jìn)行了研究。研究所納入的受試者為可經(jīng)手術(shù)治療的乳腺癌患者，腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)在0-3枚之間，研究主要關(guān)注的問題有兩項(xiàng)，一是比較6療程方案和4療程方案效果，第二是比較單藥紫杉醇方案和標(biāo)準(zhǔn)多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺的療效是否一致，研究的主要終點(diǎn)事件為無復(fù)發(fā)生存率（RFS）。研究在2002年開始，紫杉醇方案為80mg/m2的劑量每周應(yīng)用一次，共12或18周，多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案以60/600mg/m2的劑量每3周應(yīng)用一次

11、，共4或6個療程。在2003年（納入了570名患者后），研究者對方案進(jìn)行了修正，多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺和紫杉醇（175mg/m2）的方案都改為每2周一次，共4或6個療程。研究者以HR形式表示與多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案相比，紫杉醇方案的相對有效性。在納入了3871名患者后，該研究由于受試者入組增長緩慢而在2010年停止了研究。研究的中位隨訪時間為6.1年。HR為1.26，95%可信區(qū)間為1.05-1.53。共有266名患者死亡，結(jié)果顯示多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案更優(yōu)。5年RFS多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺絕對優(yōu)勢的估計(jì)值為3%（91%vs88%），而5年OS的多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺絕對優(yōu)勢的估計(jì)值為1%（95

12、%vs94%）。血液系統(tǒng)3級毒性反應(yīng)事件的發(fā)生率多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺組和紫杉醇組的發(fā)生率分別為33%和4%，而非血液系統(tǒng)3級毒性反應(yīng)事件的發(fā)生率發(fā)生率分別為36%和22%。研究結(jié)果多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺對早期乳腺癌患者的療效優(yōu)于紫杉醇，但是紫杉醇治療的毒性反應(yīng)要小于多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案。4 內(nèi)分泌治療根據(jù)英國aTTom的研究，使用三苯氧胺新輔助治療10年的ER+乳腺癌婦女與使用現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)5年三苯氧胺治療的婦女相比，癌癥再發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)均有所降低。然而，三苯氧胺使用時間越長副作用就越大，子宮內(nèi)膜癌、血栓、中風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高。但是研究人員認(rèn)為三苯氧胺持續(xù)使用的總體效益超出了其帶來的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)來自

13、aTTom的3期隨機(jī)試驗(yàn)完善并證實(shí)了最近發(fā)表的一項(xiàng)國際臨床試驗(yàn)ATLAS。研究結(jié)果說明，與使用5年三苯氧胺比較，使用10年三苯氧胺治療能夠降低乳腺癌患者復(fù)發(fā)率和死亡率。研究人員估計(jì)，與不服用三苯氧胺相比，服用10年三苯氧胺可以降低乳腺癌病人確診后頭10年內(nèi)1/3的死亡率。該研究納入了1991年至2005年間連續(xù)服用三苯氧胺5年時間的英國女性病人，這些病人被隨機(jī)分配到繼續(xù)接受另外5年時間三苯氧胺的治療組和停止接受三苯氧胺的治療組。病人每年接受一次治療依從性、復(fù)發(fā)情況、住院率和死亡率的評估。服用三苯氧胺10年的治療組中75%的病人遵從醫(yī)囑持續(xù)服用三苯氧胺。 隨機(jī)化分組之后對5000例病人

14、進(jìn)行了長達(dá)10余年的隨訪，其中對部分病人進(jìn)行了多達(dá)20年的隨訪。隨訪結(jié)果顯示，服用三苯氧胺10年的治療相比于服用三苯氧胺5年的治療組，乳腺癌復(fù)發(fā)率有所降低（前者復(fù)發(fā)率16.7% vs后者復(fù)發(fā)率19.3%）。長期的三苯氧胺治療也降低了乳腺癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在確診后的5-9年期間，兩個治療組之間的復(fù)發(fā)率和死亡率沒有多大差別。然而，一旦超過了10年，相比于服用三苯氧胺5年后立刻停藥的治療組，繼續(xù)服用三苯氧胺的治療組乳腺癌復(fù)發(fā)率降低了25%，死亡率降低了23%。服用三苯氧胺10年顯著降低了乳腺癌的復(fù)發(fā)率和死亡率。最終的研究結(jié)果表明使用三苯氧胺10年效果優(yōu)于使用5年。5 靶向治療5.1 Iniparib在三

15、陰性和BCRA1缺陷的乳腺癌患者的細(xì)胞株中，表現(xiàn)出對DNA損傷藥物的敏感性增強(qiáng)。研究者評估在早期三陰性和BRCA1/2突變相關(guān)的乳腺癌患者中，應(yīng)用Iniparib聯(lián)合吉西他濱和卡鉑的有效性、安全性以及評價患者對治療的反應(yīng)。    本研究所納入的受試者為臨床分期在I-IIIA（MRI證實(shí)T1cm）、ER陰性（5%）、PR陰性（5%）和HER2陰性，或BRCA1/2突變相關(guān)的乳腺癌患者。新輔助化療方案為吉西他濱（1000mg/m2，靜滴，第1、8天）、卡鉑（AUC 2，靜滴，第1、8天）和Iniparib（5.6mg/kg，靜滴，第1、4、8、11天），每21天為一個

16、療程，共4個療程，直到研究者修正了治療方案將治療時間增加到6個療程，研究者在多個PrECOG機(jī)構(gòu)中共納入了80名患者，完成了6個療程的治療，她們的中位年齡為48歲，有19名患者為生殖細(xì)胞BRCA1/2突變，臨床分期為I期的占13%、IIA期占36%、IIIA期占15%。研究中最常見的G3/4不良反應(yīng)事件為中性粒細(xì)胞減少（49%）、ALT/AST升高（14%）和貧血（10%）。研究結(jié)果指出，在術(shù)前應(yīng)用吉西他濱和卡鉑聯(lián)合Iniparib對早期三陰性和BRCA1/2突變相關(guān)的乳腺癌患者治療有效。5.2 拉帕替尼關(guān)于HER-2陽性乳腺癌的最新臨床試驗(yàn)報(bào)道了新輔助治療中應(yīng)用HER-2靶向藥物治療能夠提高

17、乳腺癌的病理完全緩解率（pCR），并能夠增加轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期。名為CALGB 40601的臨床試驗(yàn)旨在進(jìn)一步確定紫杉醇（T）+曲妥珠單抗（H）+HER2阻滯劑曲妥珠單抗的小分子制劑拉帕替尼（L）的病理完全緩解率，同時也鑒定這些HER-2靶向藥物的生物標(biāo)記敏感性。研究者共納入了305名乳腺癌患者，并將其隨機(jī)分組，THL組118人、TH組120人、TL組67人，在這些患者中68%為臨床分期II期的患者，59%為激素受體陽性的患者。研究者發(fā)現(xiàn)95%可信區(qū)間的乳腺癌病理完全緩解率為：THL治療組51%（42%-60%）、TH治療組40%（32%-49%）、TL治療組32%（22%-44%）。TH

18、L（紫杉醇+曲妥珠單抗+拉帕替尼）治療的病理完全緩解率高于標(biāo)準(zhǔn)的TH（紫杉醇+曲妥珠單抗）治療，但未出現(xiàn)顯著性差異。在HER-2陽性乳腺癌患者中，這些研究結(jié)果類似于其他新輔助治療的研究結(jié)果，并有助于評價這些藥物治療后的病理完全緩解率。研究將會進(jìn)一步闡明哪些患者能從這些HER-2靶向藥物中獲益。5.3 依維莫斯依維莫斯（EVE）是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTOR），mTOR是一種蛋白激酶，可以調(diào)控一系列介導(dǎo)細(xì)胞生長和增殖的信號旁路。來自基礎(chǔ)研究和1/2期臨床研究的結(jié)果提示在曲妥珠單抗治療和化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合依維莫斯可以重建患者對HER2靶向治療的敏感性，以及增強(qiáng)該治療的有效性。BOLERO-

19、3期研究評估了在曲妥珠單抗和長春瑞濱的基礎(chǔ)上增加依維莫斯治療的有效性。研究所納入的受試者為HER2陽性的晚期乳腺癌成年女性患者，她們之前接受過紫杉烷類藥物治療，但是在治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展，研究者將符合上述要求的受試者按照1:1的比例隨機(jī)分為2組，一組為依維莫斯組，另一組為安慰劑對照組，依維莫斯的治療劑量為5mg/天，這些受試者同時還每周接受曲妥珠單抗和長春瑞濱治療（25mg/m2）。在2009年10月至2012年5月期間，研究者共納入了569名受試者。研究者既往所接受的治療包括赫賽汀(100%), 紫杉烷類(100%)和拉帕替尼(28%)。受試者的中位年齡為54歲，并且76%的受試者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，5%的受試者存在腦轉(zhuǎn)移（處于穩(wěn)定狀態(tài)），56%的受試者為激素受體陽性， 41%的受試者存在3個或以上的轉(zhuǎn)移病灶。在化療前轉(zhuǎn)移部位的中位數(shù)為1。研究結(jié)果顯示依維莫斯組能夠延長無進(jìn)展生存期約1個半月，兩組差異有