酒精性肝病診斷與治療進(jìn)展

1、成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 感染病的中西醫(yī)結(jié)合治療 周鵬程 2011.6.3概述 1793年，Mathew BaillieBaillie首先認(rèn)識到酒精和肝硬化的聯(lián)系。 近20年已經(jīng)證實酒精消耗同肝硬化死亡有關(guān) 全世界的酒精消耗正不斷增 中國啤酒產(chǎn)銷量連續(xù)五年居世界首位, 中國的烈性酒消費占世界烈酒總消費量的2323，一舉躍居世界，最大的烈酒消費市場 到2010年，中國居亞洲葡萄酒生產(chǎn)和消費量之冠。 流行病學(xué)概述 2006年中國居民飲酒率調(diào)查結(jié)果顯示， 和1991年比，居民飲酒率增長了17.3%，其中女性增長了73% 2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查顯示全國15歲及以上人群飲酒率為21.5%，

2、飲，酒者平均每次飲用白酒100149g 飲酒的模式 肝損傷與酒的類型無關(guān)，而與其酒精含量有關(guān)。 持續(xù)飲酒比間斷性飲酒危害大 危險劑量： 酒精攝入量超過80克/日 160克/日： 5年可能不會肝硬化或酒精性肝炎； 8年大多數(shù)男性酒精性肝硬化。 酒精當(dāng)量 酒精 威士忌30毫升=白酒10克 葡萄酒100毫升=白酒10克 啤酒250毫升=白酒10克 酒精量=量（ml）X酒精度數(shù)X0.8 性別 如今女性飲酒者不斷增加。女性較少被懷疑為酗酒，在晚期才被發(fā)現(xiàn)，更易發(fā)生肝損害，治療后容易復(fù)發(fā) 由于女性酒精分布的平均表面容積較小，她們攝取同樣量酒精后血液中的乙醇濃度會較高 即使戒酒女性也容易由酒精性肝炎發(fā)展為硬

3、化。 遺傳 酒精清除率的個體差異可以達(dá)3倍之多。 細(xì)胞色素P450-E1是乙醇非ADH氧化產(chǎn)生乙醛的關(guān)鍵。其基因多態(tài)性與酒精性肝病發(fā)生率沒有關(guān)系。 乙醛脫氫酶（ALD）將乙醛代謝成乙酸。）ALDH2負(fù)責(zé)大多數(shù)乙醛氧化。50中國人身體中有無活性ALDH2，因此這些人飲酒后會出現(xiàn)面色，泛紅的乙醛反應(yīng) TNF和纖維化有關(guān)酶類基因的多態(tài)性同酒精性脂肪肝炎的易感性有關(guān)脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化酒精性脂肪肝病 酒精性肝病發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn)與實驗室檢查 酒精性肝病病理學(xué) 診斷與鑒別診斷 治療進(jìn)展酒精性肝病發(fā)病機(jī)制 乙醇及其代謝產(chǎn)物對肝臟損傷幻燈片 3 氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化幻燈片 4 免疫及炎癥機(jī)制免疫及炎癥

4、機(jī)制 二次打擊學(xué)說二次打擊學(xué)說乙醇及其代謝產(chǎn)物對肝臟損傷代謝途徑：乙醇脫氫酶（ADH）少量酒精CYP2E1(微粒體乙醇氧化酶MEOS系統(tǒng))乙醇10MMOL/L過氧化氫酶過氧化氫 另： 胃腸道同工酶:-ADH及-ADH，阿司匹林及H2受體拮抗劑可影響其活性。 女性受過效應(yīng)低及ADH同工酶活性低，更易發(fā)生酒精性肝病氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化CYP2E1（細(xì)胞色素酶P450體系）是氧化應(yīng)激的主要效應(yīng)因素，CYP2E1在中央靜脈周圍高效表達(dá)，加上此區(qū)組織氧供不足，是酒精性肝病好發(fā)部位。CYP2E1抑制劑：馬洛替酯可預(yù)防ALD的發(fā)生。過氧化產(chǎn)物：羥自由基（OH+）、超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）、

5、羥乙基自由基等自由基及脂質(zhì)過氧化作用機(jī)制自由基磷脂酶、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)細(xì)胞膜通透性及流動性改變膜受體、離子通道環(huán)境改變直接影響DNA及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能免疫及炎癥機(jī)制 一：細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)幻燈片 7 二：庫普弗細(xì)胞和內(nèi)毒素的作用幻燈片 9 三：抗原加合物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng) 細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)TNF、IL、TGF-、TXA1/TXA2及其受體系統(tǒng)TNF:內(nèi)毒素所致肝損害關(guān)鍵介質(zhì)。不僅介導(dǎo)內(nèi)毒素多種生物學(xué)效應(yīng)，且能誘生其他促炎性細(xì)胞因子協(xié)同作用。近年發(fā)現(xiàn)核因子（NF-B）具有拮抗TNF的作用。IL（白介素）:IL1IL6：肝損傷急性期細(xì)胞因子IL8：中性粒細(xì)胞趨化因子，具有刺激中性粒細(xì)胞趨化和溶酶體釋放

6、作用TGF-：誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)生產(chǎn)，抑制其降解，導(dǎo)致肝纖維化形成血栓素及其受體系統(tǒng)：調(diào)節(jié)肝竇微循環(huán)及增加細(xì)胞因子生產(chǎn) 庫普弗細(xì)胞和內(nèi)毒素的作用：ALD炎癥和纖維化細(xì)胞因子主要來源肝細(xì)胞損傷后，發(fā)生凋亡和壞死，激活肝內(nèi)庫普弗細(xì)胞和血循環(huán)中單核細(xì)胞內(nèi)毒素也是一重要激活介質(zhì) 內(nèi)毒素與庫普弗細(xì)胞特異受體CD14及TOLL樣受體結(jié)合激活該細(xì)胞，進(jìn)而活化NF-B及其他轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步釋放大量自由基、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)肝細(xì)胞肝細(xì)胞星狀細(xì)胞肝竇內(nèi)皮枯否細(xì)胞正常血流阻力的血竇腔肝細(xì)胞淋巴細(xì)胞浸潤細(xì)胞外基質(zhì)蛋白凋亡肝細(xì)胞活化枯否細(xì)胞血流阻力增加的血竇腔 抗原加合物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng) -乙醛加合物 二次打擊學(xué)說一次打擊：

7、氧化激增加活性氧等自由基和脂肪酸氧化障礙，導(dǎo)致脂肪肝形成二次打擊：脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致脂肪肝進(jìn)一步發(fā)展酒精性肝病病理學(xué) 基本病變肝細(xì)胞脂肪變性：輕度30%-50%；中度50%-75%；重度75% 形式：大泡性、小泡性肝細(xì)胞骨架損傷：肝細(xì)胞氣球樣變和Mallory小體肝纖維化臨床表現(xiàn)與實驗室檢查 臨床表現(xiàn)幻燈片 15 實驗室檢查幻燈片 16 影像學(xué)幻燈片 18 嚴(yán)重程度評價指標(biāo)幻燈片 20臨床表現(xiàn)輕型酒精肝病：基本無癥狀酒精性脂肪肝：輕度無表現(xiàn)，中重度可以慢 性肝炎表現(xiàn)乏力、食欲不振、右上腹隱痛、腹瀉等酒精性肝炎：明星消化道癥狀及肝腫大、肝區(qū)壓痛及黃疸等表現(xiàn)酒精性肝硬化：代償期和失代償期實驗室檢查一：

8、乙醇濃度檢查二：慢性乙醇中毒篩查指標(biāo)：MCV（血細(xì)胞平均比容）95fl; AST/AIT2且AST350U/L; -GT(-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶)；CDT(血清糖缺陷轉(zhuǎn)鐵蛋白)為最敏感指標(biāo)。三：反應(yīng)酒精性肝炎指標(biāo)：轉(zhuǎn)氨酶：AST/AIT2參考，3強(qiáng)烈提示ALD血清炎癥指標(biāo)：細(xì)胞因子、白介素、C反應(yīng)蛋白等氧化/抗氧化指標(biāo)：SOD(超氧化物歧化酶)、GSH（還原性谷胱甘肽）、維生素類；MDA（丙二醛），蛋白結(jié)合物等四：反應(yīng)酒精性肝纖維指標(biāo)：3型前膠原肽（P3P）、透明質(zhì)酸（HA）、層粘蛋白（LN）、4型膠原基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-1）/金屬蛋白酶抑制（TIMP-1）.TIMP-1在脂肪肝不升高，在早期脂肪

9、性肝纖維時升高。APO-A1：脂肪肝時達(dá)峰，隨肝纖維下降，肝硬化時最低影像學(xué)酒精性脂肪肝：超聲:肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(qiáng)（強(qiáng)于脾腎），為亮肝，遠(yuǎn)場回聲逐漸減弱肝內(nèi)膽管結(jié)構(gòu)顯示不清肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍彩色多普勒血流提示肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常肝右葉包膜及膈回聲顯示不清或不完整CT:彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟CT比值1.0.7輕度1；0.5中度0.7；重度0.5.嚴(yán)重時，平掃肝實質(zhì)密度低于血管影。中度脂肪肝:肝脾CT值分別為17/62HU重度脂肪肝 酒精性肝硬化超聲：小結(jié)節(jié)性肝硬化，肝表面呈波紋狀，肝內(nèi) 回聲密度增強(qiáng)。肝內(nèi)血管減少或顯示不清門脈高壓征像：門脈13

10、MM，胃左靜脈4MMCT:肝葉比例失調(diào)，左葉及尾葉增大。肝葉表面凹凸不平，邊緣鈍，肝裂增寬，肝實質(zhì)未見再生結(jié)節(jié)。門脈高壓、脾大、腹水，靜脈曲張等。動態(tài)掃描及強(qiáng)化時間延遲時間增加。彌漫性肝硬化伴腹水肝硬化、HCC伴脾大嚴(yán)重程度評價指標(biāo)綜合臨床實驗室指標(biāo)（composite clinical laboratory index,CCLI）;Maddrey判別函數(shù)（discrimination function,DF）:4.6x(凝血酶原時間-對照值)+血清總膽紅素（mg/dL）,當(dāng)DF32，提示預(yù)后不良，2月內(nèi)死亡率高達(dá)50%。Child-Pugh分級終末期肝病模型Glasgow酒精性肝炎評分（Gl

11、asgow alcoholic hepatitis score）診斷與鑒別診斷 診斷標(biāo)準(zhǔn)-2006版酒精性肝病診療指南 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組長期飲 酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性40g/d, 女性20g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史，80g/d臨床癥狀實驗室指標(biāo)：AST/ALT2,-GT,PT(凝血酶原時間),TBIL, MCV影像學(xué)檢測：超聲、CT等排除病毒性、藥物性、中毒性等其他肝病符合1、2、3和5或1、2、4和5可診斷，1、2、5可疑為酒精性肝病。鑒別診斷 非酒精性脂肪肝（NAFLD）.近年更強(qiáng)調(diào)AST/ALT比值，AST/ALT2應(yīng)考慮ALD 病毒性肝炎 藥物性

12、肝炎 中毒性肝損傷 自身免疫性肝炎 代謝性肝病預(yù)后 處于晚期、不可逆階段的患者即使戒酒也不能改善預(yù)后。 急性酒精性肝炎患者通常在住院的最初幾周惡化?？赡苄枰?-6個月才能緩解，并且2050死亡。 那些凝血酶原時間明顯延長，對于肌肉注射維生素K無反應(yīng)，血清膽紅素超過20毫克者預(yù)后極差。酒精性肝炎即使戒酒緩解也很慢。 影響生存的因素包括年齡、飲酒量、AST:ALT比值和組織學(xué)及臨床疾病的嚴(yán)重程度治療進(jìn)展 戒酒幻燈片 25 營養(yǎng)支持幻燈片 26 藥物治療幻燈片 27 并發(fā)癥治療 肝移植 展望 戒酒1心里治療2藥物輔助治療：阿片受體拮抗劑-納洛酮、納曲酮、納美芬等 營養(yǎng)支持在戒酒基礎(chǔ)上提供優(yōu)質(zhì)蛋白、高

13、熱量、低脂飲食，并注意補(bǔ)充維生素及葉酸等，必要時補(bǔ)充以支鏈氨基酸為主的復(fù)方氨基酸制劑。蛋白質(zhì)1-1.5g/kg體重/天總熱量=1.2-1.4X休息狀態(tài)下能量消耗（30Kcal/kg體重） 藥物治療1 對抗和改善乙醇代謝藥物：美他多辛（維生素B6衍生物）2 抗氧化劑：GSH前體藥前體藥（GSH prodrugs): 還原性GSH、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸（NAC)、硫普羅寧維生素和微量元素維生素和微量元素:vitB、vitC、vitE 硒、鋅錳（SOD）輔酶Q抗氧化或脂質(zhì)過氧化抗氧化或脂質(zhì)過氧化：熊去氧膽酸（UDCA）、磷脂酰膽堿、水飛薊素、?；撬?、L-肉堿、美他多辛、別嘌醇、

14、鈣通道阻滯劑、己酮可可堿3 丙硫氧嘧啶:實驗研究可以減輕ALD大鼠肝腺泡3區(qū)缺氧狀態(tài)4 金屬硫因蛋白：一種含較多半胱氨酸殘基的蛋白質(zhì)，參與體內(nèi)微量元素調(diào)節(jié)，有 清除氧自由基作用。5 抗內(nèi)毒素藥物： 抑制腸道細(xì)菌生長-乳果糖、雙歧桿菌等 己酮可可堿-非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，能增加細(xì)胞內(nèi)cAMP,有效改善血流動力學(xué)，清除氧自由基，抗纖維化，同時可抑制TNF-基因轉(zhuǎn)錄，降低其下游效應(yīng)因子水平。 抗TNF-抗體 依那西普-一種TNF-受體，可中和TNF-6 甘草酸制劑：具有抗炎、抗過敏、保護(hù)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、免疫調(diào)節(jié)、促吞噬細(xì)胞活性及抗纖維化作用。還可阻斷NF-B激活引起的各種細(xì)胞因子的生產(chǎn)，從而減輕肝損傷。7 胰島素/胰高血糖素：可促進(jìn)肝細(xì)胞再生8 抗肝纖維化藥物9 中藥：葛根、枳子減輕酒精中毒臨床表現(xiàn)，降低乙醇濃度。葛根素能增強(qiáng)ADH活性。柴胡、黃芩、郁金、