異種抗原天然抗體抗癌關鍵技術與應用

1、異種抗原 /天然抗體抗癌關鍵技術與應用（一）項目名稱異種抗原 /天然抗體抗癌關鍵技術與應用（二）提名者及提名意見提名者：廣西壯族自治區(qū)科學技術廳提名意見：肝癌、肺癌等惡性腫瘤免疫治療成功的前提是發(fā)現影響其生物學行為的關鍵分子（即腫瘤靶標），創(chuàng)建打破體內免疫抑制狀態(tài)的新原理，發(fā)展與創(chuàng)新針對靶標和免疫抑制狀態(tài)的高靈敏、 高選擇性免疫治療新方法。 如何尋找理想的腫瘤靶標，探索破除免疫抑制狀態(tài)的新機制， 研發(fā)基于這些新靶標和新原理的早期精準快速免疫治療新策略已經成為目前國際腫瘤研究的熱點。該項目自 2001 年 1 月始在國家國際合作專項、 國家自然科學基金、 教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃等項目的資助

2、下開展了一系列新技術的研發(fā)， 取得了相當理想的臨床療效。 該項目緊密圍繞如何提高復雜腫瘤免疫抑制微環(huán)境體系中的抗癌效應這一關鍵科學技術難題，首次將異種抗原 /天然抗體應用到抗癌技術研發(fā)中，用創(chuàng)新思維提出以異種抗原、靶向分子（識別靶標）和天然抗體為核心，在體外、體內建立免疫反應系統(tǒng)，以此發(fā)明異種抗原 /天然抗體治療腫瘤的關鍵技術。項目獲廣西科技進步一等獎 1 項，廣西創(chuàng)新爭先團隊獎 1 項。提名該項目為國家科學技術進步獎二等獎。（三）項目簡介該項目緊密圍繞如何提高復雜腫瘤免疫抑制微環(huán)境體系中的抗癌效應這一關鍵科學技術難題， 首次將異種抗原 /天然抗體應用于腫瘤免疫治療技術研發(fā)中。用創(chuàng)新思維提出以

3、異種抗原、靶向分子（識別靶標）和天然抗體為核心，利用靶向分子、腫瘤標記分子與異種抗原形成的融合蛋白在體外、 體內建立免疫反應系統(tǒng)，以此形成異種抗原 /天然抗體治療腫瘤的關鍵技術。該項目取得的主要成果：1、發(fā)明了異種抗原 /天然抗體治療腫瘤的關鍵技術。 首創(chuàng)異種抗原 /天然抗體打破腫瘤宿主體內免疫抑制狀態(tài)的關鍵技術，解決了腫瘤免疫治療效率的難題，實現了體內腫瘤免疫有效抗癌效應。2、發(fā)明了天然溶瘤病毒重組異種抗原、腫瘤相關抗原和靶向分子基因的新型高效溶瘤病毒，解決了異種抗原激發(fā)腫瘤免疫反應的關鍵技術瓶頸。3、發(fā)明了單細胞測序鑒定 CTLs 早期活化程度、靶向抗體激活倍增腫瘤免疫殺傷細胞的新型技術。

4、該項目已在 10 余家醫(yī)院開展了臨床應用研究，結果表明：該新型腫瘤免疫治療技術安全有效。相關技術成果已獲得美國授權發(fā)明專利 1 項，國際 PCT 專利 1 項，國家授權發(fā)明專利 2 項；發(fā)表 SCI 論文 20 多篇；廣西科技進步一等獎 1 項，廣西創(chuàng)新爭先團隊獎 1 項。（四）客觀評價項目組首次將異種抗原 / 天然抗體應用到抗癌技術研發(fā)中，打破機體免疫抑制狀態(tài)。Molecules雜志撰文對該成果進行正面評價，認為利用靶向抗體能成功地殺傷癌細胞。項目組率先運用腫瘤特異性溶瘤病毒重組異種抗原、 腫瘤相關抗原和靶向分子的融合基因，解決了異種抗原 /天然抗體抗癌的靶向性和有效性的技術瓶頸。創(chuàng)建了利用

5、靶向抗體倍增的 CTLs 原理，建立了單細胞測序鑒定 CTLs 早期活化程度的技術，解決了異種抗原 /天然抗體抗癌效率的難題。荷蘭皇家科學院 2017 年荷蘭最高榮譽“斯賓諾莎獎”得主 Oudenaarden教授在 Nature中引用了該項目的單細胞 RNA 測序技術，且在 Nature Biotechnology期刊上予以充分肯定：“單細胞基因組測序和單細胞轉錄組測序已經成為量化個體細胞之間遺傳和表達變異性的重要工具” 。項目組發(fā)現的一系列腫瘤相關抗原和腫瘤新生血管標記分子，解決了已知腫瘤抗原太少（數量）且表達水平低下（質量）是導致腫瘤免疫治療特異性不強的主要技術瓶頸，在國際上引起了高度關注

6、。 巴黎笛卡爾大學 Nicolas 教授在Leukemia雜志上撰文充分肯定了該項工作，為日后腫瘤的防治奠定了技術基礎。（五）應用情況該項目已在 10 余家醫(yī)院進行了臨床應用，結果表明：該新型腫瘤免疫治療技術安全有效。通過學術交流，組織人員培訓，提高了防治水平。項目組受中國科協(xié)與中國免疫學會委托，由中山大學、四川大學、空軍軍醫(yī)大學、鄭州大學等多家單位參與，主編了生命科學領域前沿跟蹤研究-腫瘤免疫治療。多次舉辦國內外學術會議， 骨干數次受邀在美國癌癥學會年會、美國免疫學年會、 歐洲免疫學年會等國際學術會議上做學術報告；定期舉辦“國際生物靶向診治高峰論壇”，為來自全國各地的醫(yī)療及科技工作者提供腫瘤

7、防治技術的培訓。承辦大健康與精準養(yǎng)生論壇，合編了腫瘤免疫科普書籍，在“中國免疫學會”網站和新聞媒體等平臺上推廣， 開展腫瘤免疫的科普教育， 增強癌癥的防治意識， 惠及廣大群眾。（六）主要知識產權和標準規(guī)范等目錄知識產權（標準）類別發(fā)明專利發(fā)明專利發(fā)明專利發(fā)明專利國家知識產權（標準）授權號（標具體名稱（地準編號）區(qū)）ONCOL YTIC美國USHETEROLOGOU10080797SB2RECOMBIWANTNEWCASTLEDISEASE VIRUS,PREPARATIONMETHOD ANDAPPLICATIONTHEREOF人樹突狀細胞疫中國ZL2013106苗的制備方法38796.9一種

8、簡單高效制中國ZL2012100備人 T細胞的方30197.4法OncolyticPCTPCT/CN201heterologous5/000024recombiwantnewcastle diseasevirus, preparationmethod andapplication thereof證書編號授權（標（標準發(fā)布）準批日期準發(fā)布部門）2018 年US09月251008日0797B22015 年174808月05089日2013 年127409月18905日2014 年PCT/12月22CN2日015/000024發(fā)明權利人（標發(fā)明人專利（標準（標準起草單起草準）有位）人）效狀態(tài)Yong

9、xiangXia有效ZhaoPeng,專利YiPeng深圳市合一馬飛；有效康生物科技張正專利股份有限公涵；侯司燚深圳市合一馬飛；有效康生物科技王宇專利股份有限公環(huán)；羅司曉玲YongxiangXia有效ZhaoPeng,專利YiPeng其他Salt-inducible中國Journal ofKinase (SIK1)hepatologyregulates HCC2016;64:10progression and76-1089WNT/-cateninactivation其他Oxygen-self-produ中國ACS Nano.ced nanoplatform2017;for relieving1

10、1(12):hypoxia and12849-62.breaking resistanceto sonodynamictreatment ofpancreatic cancer其他The anaphase中國Naturepromoting complexCommunicaimpacts repairtions. 2017;choice by8: 15751.protecting ubiquitinsignalling at DNAdamage sites其他ATG16L1中國Autophagy.phosphorylationis2015; 11(8):oppositely1308-25.reg

11、ulatedbyCSNK2/caseinkinase2andPPP1/proteinphosphatase1whichdeterminesthefateofcardiomyocytesduringhypoxia/reoxygenation其他PRMT5 circular中國ClinicalRNA promotesCancermetastasis ofResearch.urothelial2018;carcinoma of the24(24):bladder through6319-30.sponging miR-30c2016 年05月1日2017 年12月13日2017 年06月12日201

12、5年09月14日2018 年12月15日Yaqin Qu,YongxiangZhao,ZhiyongZhangKun Zhang,YongxiangZhao, JunlieLiuYongxiangZhao, QingZhu, PuminZhangYongxiangZhao,Meihua Lin,ZhiyongZhangDan Xie,FangjianZhou其他有效的知識產權其他有效的知識產權其他有效的知識產權其他有效的知識產權其他有效的知識產權to induceepithelial-mesenchymal transition其他Trabid inhibits中國Cell Death2018

13、 年Xuehui其他hepatocellular&05月10Hong,有效carcinoma growthDifferentiati日Changyin的知and metastasis byon. 2018;Yu, Junfei識產cleaving RNF8-65: 1-10.Jin,權induced K63Zhiyongubiquitination ofZhangTwist1（七）主要完成人情況排姓名名1 趙永祥2 羅曉玲3 劉軍杰4 洪雪輝5 張志勇6 張 坤7 謝 丹8 周素芳9 彭 宜10 張正涵工作 /職務完成單位/職稱廣西醫(yī)科大學教授深圳市合一康生物科技副主任醫(yī)師股份有限公司

14、廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤研究員醫(yī)院廈門大學附屬中山醫(yī)院主治醫(yī)師廣西醫(yī)科大學教授上海市第十人民醫(yī)院（同濟大學附屬第十人 副研究員民醫(yī)院）中山大學腫瘤防治中心教授廣西醫(yī)科大學教授廣西醫(yī)科大學副研究員深圳市合一康生物科技工程師股份有限公司對本項目貢獻項目研發(fā)總負責人，創(chuàng)建了異種抗原 /天然抗體抗癌關鍵技術， 制定了研發(fā)內容的實施方案。負責整個項目應用推廣， 研發(fā)總結報告撰寫。協(xié)同創(chuàng)建相關技術， 組織實施臨床推廣應用，綜合分析臨床試驗數據。參與相關技術的創(chuàng)建， 組織實施， 推廣應用，綜合分析臨床試驗數據。協(xié)同創(chuàng)建相關技術的創(chuàng)建， 負責制定相關評估體系。參與相關技術的創(chuàng)建， 負責制定相關評估體系，監(jiān)督項目的

15、具體實施。協(xié)同創(chuàng)建相關技術， 綜合分析臨床試驗數據，撰寫總結報告。參與創(chuàng)建相關技術， 收集重要數據， 綜合分析。參與創(chuàng)建相關技術， 收集重要數據， 綜合分析臨床試驗數據。參與具體項目實施、 相關技術的創(chuàng)建， 負責整理臨床數據，協(xié)助撰寫總結報告。（八）主要完成單位及創(chuàng)新推廣貢獻廣西醫(yī)科大學： 負責整個項目的組織實施， 對研究計劃實施所需的人力、 物力和工作時間等條件給予大力支持和保障，對項目進行定期監(jiān)督和檢查。深圳市合一康生物科技股份有限公司： 負責應用推廣， 建立推廣網絡和技術服務體系，監(jiān)督項目的具體實施。廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院：負責完成相關技術的創(chuàng)建， 組織實施， 推廣應用。廈門大學附屬中山醫(yī)院：負責完成相關技術的創(chuàng)建，推廣實施。上海市第十人民醫(yī)院 （同濟大學附屬第十人民醫(yī)院） ：參與相關技術的創(chuàng)建，監(jiān)督項目的具體實施。中山大學腫瘤防治中心：負責完成相關技術的創(chuàng)建，收集重要數據進行綜合分析。（九）