制藥用水系統(tǒng)驗(yàn)證

1、 制藥用水系統(tǒng)驗(yàn)證 制藥用水系統(tǒng)的驗(yàn)證，是為了證實(shí)整個(gè)工藝用水系統(tǒng)能夠按照設(shè)計(jì)的目的進(jìn)行生產(chǎn)和可靠操作的過(guò)程。驗(yàn)證工作需要從設(shè)計(jì)階段就開(kāi)始，通過(guò)監(jiān)按建造、使用過(guò)程，收集和組織相關(guān)的文件資料，最終形成完善的驗(yàn)證文件。 通常，工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證程序分為三個(gè)方面，即確認(rèn)系統(tǒng)中采用的所有關(guān)鍵的硬件和軟件安裝是否符合原定的要求(IQ)；確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)中使用的設(shè)備或系統(tǒng)的操作是否能夠滿足原定的要求(OQ)；確認(rèn)工藝用水系統(tǒng)采用的工藝是否能夠按照原定的要求正常的運(yùn)轉(zhuǎn)(PQ)。1 驗(yàn)證的準(zhǔn)備 在針對(duì)一個(gè)指定的工藝用水系統(tǒng)，進(jìn)行驗(yàn)證以前應(yīng)該做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作，包括下述使用文件所規(guī)定的有關(guān)內(nèi)容。 使用文件是由

2、建造工藝用水系統(tǒng)的工程公司、設(shè)備制造廠、使用者共同制作的。要求這些文件必須以合適的形式組織起來(lái)，更便于接受藥政管理部門(mén)(SDA、FDA等)的檢查和批準(zhǔn)。系統(tǒng)的使用測(cè)試和文件將滿足多種資格要求。使用文件包括以下六個(gè)方面。 (1)文件清單 系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備，包括設(shè)備出廠標(biāo)簽號(hào)、生產(chǎn)廠商、樣品序號(hào)和設(shè)備尺寸大?。?PCPLCDOSWINDOWS輸入，輸出和警告； 閥門(mén)，包括標(biāo)簽號(hào)、位置、類型、尺寸；關(guān)鍍的和非關(guān)鍵的設(shè)施，包括標(biāo)簽號(hào)、位置、類型、作用目的、范圍和測(cè)定日期；管道，包括節(jié)段號(hào)、類型、尺寸和完成情況；濾膜，包括標(biāo)簽號(hào)、位置、品種、尺寸、制造用的材料、生產(chǎn)商、型號(hào)和孔徑大??；工藝過(guò)程和配套公用工程，

3、包括系統(tǒng)名、提供壓力、溫度和所需電力；采購(gòu)、安裝合同中所需的原材料；零部件清單；標(biāo)準(zhǔn)操作程序(適用于系統(tǒng)設(shè)備的操作、維護(hù)、測(cè)定，運(yùn)行管理)。(2)工廠測(cè)試程序設(shè)備測(cè)試程序，測(cè)定程序和數(shù)據(jù)表；壓力測(cè)試，PLCPC測(cè)試；安全檢查，制動(dòng)設(shè)備的操作測(cè)試步驟。(3)焊接文件焊接管道材料的質(zhì)量保證書(shū)，材料成分報(bào)告書(shū)；焊工證書(shū)確認(rèn)，焊接質(zhì)量的檢查記錄；焊接設(shè)備合格證書(shū)，焊接口抽樣檢查的百分比；焊接記錄，焊接檢查百分比；焊接程序，焊接檢查證書(shū)和倉(cāng)儲(chǔ)。(4)測(cè)定文件測(cè)試儀器作為使用和驗(yàn)證的一部分必須進(jìn)行測(cè)定校正。為了區(qū)分關(guān)鍵的和不關(guān)鍵的儀器，必須有一個(gè)儀器清單。關(guān)鍵測(cè)試儀器是那些為了能被藥政管理部門(mén)接受，直接作

4、用或管理水的質(zhì)量和純度的儀器。關(guān)鍵儀器要在實(shí)地操作確認(rèn)(OQ)前通過(guò)可迫溯的方法進(jìn)行測(cè)定。非關(guān)鍵的測(cè)試儀器通常也要在OQ前測(cè)定。儀器的使用者決定非關(guān)鍵儀器維護(hù)的范圍。(5)標(biāo)難操作規(guī)程(SOPs)為組織驗(yàn)證文件提供一個(gè)操作的基本過(guò)程，SOPs應(yīng)該盡早地起草。工藝用水系統(tǒng)的SOPs應(yīng)包括系統(tǒng)的安裝、關(guān)閉、衛(wèi)生、消毒處理、清洗、操作(包括操作記錄)、試驗(yàn)操作和測(cè)試，以及系統(tǒng)特殊的程序如投放化學(xué)添加物等。起草標(biāo)準(zhǔn)操作程序的工作應(yīng)該在系統(tǒng)使用的過(guò)程中進(jìn)行。(6)系統(tǒng)手冊(cè)系統(tǒng)手冊(cè)是最初的驗(yàn)證、持續(xù)的維護(hù)和技術(shù)支持的核心工程文件。前述的文件的大部分應(yīng)該保持在系統(tǒng)手冊(cè)內(nèi)，而且系統(tǒng)手冊(cè)應(yīng)該適合于企業(yè)內(nèi)部管理?xiàng)l

5、例和要求，確保文件保持合適的格式。 2 工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證程序概述工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證步驟大致為，先編寫(xiě)驗(yàn)證計(jì)劃，確定哪些工藝參數(shù)是重要的，編寫(xiě)確定需要測(cè)定的參數(shù)，實(shí)施測(cè)定并收集這些工藝參數(shù)，最后組織審查這些測(cè)試結(jié)果是否符合原定的標(biāo)準(zhǔn)并且妥善存檔。工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證由以下的程序組成：(1)系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備的安裝確認(rèn)(IQ)應(yīng)有設(shè)備制造和用戶安裝的書(shū)面記錄，這時(shí)水系統(tǒng)工藝控制圖中的全部?jī)x表要校驗(yàn)。(2)運(yùn)行確認(rèn)(OQ)系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)檢驗(yàn)制造商和用戶提出的要求，對(duì)系統(tǒng)操作方法和保持其控制狀態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證：每天運(yùn)行和流動(dòng)輸送水以前；每天監(jiān)控關(guān)鏈的控制參數(shù)；管線不定期關(guān)閉后對(duì)系統(tǒng)性能下降的影??；經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間關(guān)閉后(例如維修

6、關(guān)閉)再運(yùn)行時(shí)；日常維修后運(yùn)行，例如離子交換器樹(shù)脂再生、更換過(guò)濾器和系統(tǒng)消毒后，清洗、滅菌、貯藏配水軟管和水處理系統(tǒng)中其他非常設(shè)固定連接的設(shè)備。(3)水處理工藝驗(yàn)證水處理系統(tǒng)在預(yù)定的滿負(fù)荷條件下從開(kāi)始使用起，驗(yàn)證工作可能需要一年或更長(zhǎng)時(shí)間才能完成。理論上講，以上三個(gè)驗(yàn)證階段是相對(duì)獨(dú)立的，但在實(shí)施過(guò)程中它們也有交叉。例如，一般難于區(qū)分OQ的結(jié)束和工藝驗(yàn)證的開(kāi)始時(shí)間。因此，重要的是保持對(duì)方案完成的全部指定的活動(dòng)的注意，并且附上所有的IQ，OQ結(jié)果文件和工藝驗(yàn)證的報(bào)告。(4)維護(hù)保養(yǎng)程序水處理系統(tǒng)需要細(xì)致的維護(hù)保養(yǎng)，以確保處理水的質(zhì)量和供水量，維護(hù)保養(yǎng)程序包括：離子交換樹(shù)脂再生程序(如果去離子是系統(tǒng)

7、的一個(gè)組成部分)；反滲透薄膜消毒程序(如果反滲透裝置是系統(tǒng)的一個(gè)組成部分)；過(guò)濾器消毒和更換程序(包括過(guò)濾器規(guī)格)；紫外線監(jiān)按和紫外燈的更換程序；貯罐和配管的滅菌程序；儀器校準(zhǔn)程序和校驗(yàn)程序；炭床消毒和更換程序；臭氧發(fā)生器保養(yǎng)程序(帶臭氧工藝的水系統(tǒng))，保養(yǎng)過(guò)程應(yīng)該記錄下來(lái)并與過(guò)去的相一致，驗(yàn)證過(guò)程搜集的數(shù)據(jù)必須證明這些程序是恰當(dāng)和有效的。41 水系統(tǒng)待驗(yàn)證項(xiàng)目分析工藝用水系統(tǒng)待驗(yàn)證項(xiàng)目的分析，應(yīng)針對(duì)待驗(yàn)證工藝用水系統(tǒng)的系統(tǒng)配置圖、設(shè)備一覽表，以及各種設(shè)備進(jìn)出水的質(zhì)量制備和系統(tǒng)水質(zhì)指標(biāo)，詳細(xì)地分析系統(tǒng)中各種設(shè)備的運(yùn)行特點(diǎn)、系統(tǒng)運(yùn)行方式和特征，找出需要驗(yàn)證取樣測(cè)試的項(xiàng)目和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。逐一明確各項(xiàng)待

8、驗(yàn)證技術(shù)指標(biāo)，并為其設(shè)計(jì)恰當(dāng)?shù)娜訖z測(cè)方案。確定工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證項(xiàng)目，主要對(duì)水的制備過(guò)程（不同的水處理單元的功能和所起的作用)，水的貯存(貯存方式、貯存條件)，水的分配(循環(huán)、冷卻或加熱)，水系統(tǒng)內(nèi)微生物指標(biāo)等方面進(jìn)行分析，最后確定水系統(tǒng)驗(yàn)證中的具體試驗(yàn)項(xiàng)目和檢測(cè)指標(biāo)。這些試驗(yàn)項(xiàng)目和檢測(cè)指標(biāo)往往最終為工藝用水系統(tǒng)的管理的日常監(jiān)控提供恰當(dāng)可靠的警戒參數(shù)。(1)典型純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證項(xiàng)目本文通過(guò)對(duì)一個(gè)實(shí)際的純化水系統(tǒng)的工藝流程分析，找出純化水系統(tǒng)典型的驗(yàn)證項(xiàng)目和質(zhì)量指標(biāo)。待驗(yàn)證的純化水系統(tǒng)流程參考實(shí)例見(jiàn)圖9l。源水水質(zhì)要求： 純水水質(zhì)：SDI3 電導(dǎo)率1uScmpH5.08.0 pH5.07.0C

9、ODMn15mg/L 微生物30CFU游離氯(C1)0.1mgL 內(nèi)毒素20EU含鐵量0.1mgL 流量15m3h水溫535水壓00520MPa流量15m3h 圖9l某個(gè)純化水系統(tǒng)工藝流程從圖中可以看到，本例中純化水的制備過(guò)程中使用了源水水箱、加藥系統(tǒng)、活性炭過(guò)濾器、軟化器、保安精密過(guò)濾器、兩級(jí)反滲透系統(tǒng)、膜清洗系統(tǒng)、純化水貯罐、巴斯德消毒系統(tǒng)等設(shè)備。系統(tǒng)驗(yàn)證試驗(yàn)測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)該按照系統(tǒng)水質(zhì)處理、微生物控制、維護(hù)性保養(yǎng)等過(guò)程控制的原則，針對(duì)每一個(gè)關(guān)鏈的處理單元和每一種控制措施進(jìn)行逐項(xiàng)的驗(yàn)證測(cè)試?，F(xiàn)按圖91所示對(duì)純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目分述如下。源水的加藥的抑菌效果 待驗(yàn)證系統(tǒng)加藥為Isothiaz

10、olones，具有廣譜(能抑制水中的細(xì)菌、真菌、藻類，包括粘液膜下的微生物)、高效(加藥的質(zhì)量濃度為05mgL就能很好地抑制細(xì)菌的生長(zhǎng))、低毒(對(duì)昆明種小鼠的LD50為2.7238kg)，對(duì)環(huán)境安全等優(yōu)點(diǎn)，是較為理想的抑菌劑。因此，對(duì)加藥系統(tǒng)驗(yàn)證的重點(diǎn)應(yīng)是加入藥物處方的實(shí)用性，即通過(guò)檢測(cè)加藥前后的水中微生物的變化量來(lái)判斷其抑菌的效果。活性炭過(guò)濾器的驗(yàn)證 圖91所示的純化水系統(tǒng)中采用了活性炭過(guò)濾器，活性炭過(guò)濾器的主要作用是吸附低分子量的有機(jī)化合物及添加劑，例如吸附含氯類氧化劑，將其從水中除去。本例純化水系統(tǒng)使用活性炭過(guò)濾的目的是要減少水中余氯和有機(jī)物，以減少有機(jī)物對(duì)下游的反滲透膜的污染，保護(hù)樹(shù)脂

11、和滲透膜不與上述物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，并減少對(duì)不銹鋼設(shè)備和管道內(nèi)表面的腐蝕。驗(yàn)證試驗(yàn)的方法為在活性炭過(guò)濾器前后取樣，檢測(cè)水中的余氯含量和微生物的數(shù)量。試驗(yàn)操作分高頻率的取樣和逐步延長(zhǎng)間隔時(shí)間的取樣，并且通過(guò)這項(xiàng)驗(yàn)證試驗(yàn)確定，對(duì)活性炭過(guò)濾器有效管理所需的有關(guān)處理的最短周期，進(jìn)而制定出恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作方法。軟化器的驗(yàn)證 軟化器的作用是將源水中Ca2+、Mg2+用RNa型樹(shù)脂中的Na+置放出來(lái)，并存留在樹(shù)脂中，使離子交換樹(shù)脂由RNa型變成R2Ca或R2Mg型樹(shù)脂。驗(yàn)證試驗(yàn)操作為在軟化器前后進(jìn)行取樣，撿測(cè)軟化處理前后的Ca2+、Mg2+被RNa型樹(shù)脂中的Na+置換的程度，為后級(jí)水處理工序的質(zhì)量控制提供控制依據(jù)。

12、反滲透系統(tǒng)的驗(yàn)證 反滲透膜是利用濃溶液側(cè)施加高壓來(lái)實(shí)現(xiàn)溶劑由高濃度向低濃度處流動(dòng)。圖9-1中，一級(jí)反滲透作用是將軟化水通過(guò)高壓及反滲透膜進(jìn)行脫鹽，純水作為二級(jí)反滲透進(jìn)水，濃水含鹽量很高。一級(jí)反滲透產(chǎn)水水質(zhì)：電導(dǎo)率10uScm左右；pH值中性偏酸。二級(jí)反滲透的作用是，將一級(jí)產(chǎn)水通過(guò)高壓及反滲透膜進(jìn)行脫鹽，進(jìn)一步純化水質(zhì)。濃水則與一級(jí)反滲透進(jìn)水水質(zhì)相近，因而回流至一級(jí)高壓泵前。一級(jí)反滲透裝置的膜元件的選型，主要看脫鹽率及長(zhǎng)期性能；本例中膜元件的技術(shù)參數(shù)，在標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試環(huán)境條件下(25)大致為： 2000×10-6NaCl，pH=8 產(chǎn)水量浮動(dòng)范圍15一25； 最小脫鹽串980； 典型脫鹽率9

13、90； 最大操作壓力41MPa； 最大進(jìn)水流量39m3h； pH范圍211； 短時(shí)間(30min)pH可接受的范圍112 最大操作溫度45。二級(jí)反滲透裝置的膜元件的選則，由于一級(jí)膜元件略帶陰性，因而對(duì)于軟化水中的陰離子選擇性要比陽(yáng)離子差一些，所以二級(jí)反滲透膜元件選用陽(yáng)離子膜技術(shù)參數(shù)，在標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試環(huán)境條件下(25)大致為： 最低脫鹽率95%； 產(chǎn)水流量0394m3h； 最大操作壓力41MPa； 最大進(jìn)水流量36th， 最大操作溫度45； 進(jìn)水pH范圍310。反滲透裝置的最終產(chǎn)水水質(zhì)應(yīng)符合中國(guó)藥效2000年版要求，滿足GMF規(guī)定的純水指標(biāo)。反滲透裝置的驗(yàn)證主要應(yīng)圍繞其脫鹽能力、反滲透膜的生命周期和出

14、水質(zhì)量進(jìn)行，即在反滲透裝置前后取樣，檢測(cè)水中反滲透處理前后的含鹽量來(lái)觀察反滲透裝置的實(shí)際脫鹽能力。驗(yàn)證試驗(yàn)分高頻率的取樣和逐步延長(zhǎng)間隔時(shí)間的取樣。驗(yàn)證試驗(yàn)還應(yīng)考慮反滲透膜的水的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。反滲透膜的藥洗系統(tǒng)的驗(yàn)證 反滲透膜元件使用時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，產(chǎn)水量必然會(huì)有下降，壓力降會(huì)增大。這是因?yàn)樗鼤?huì)受到一定的污染，如無(wú)機(jī)物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。本例為反滲透裝置配備了藥洗系統(tǒng)，操作人員，只需配藥液，調(diào)閥門(mén)就可以再生反滲透膜元件，使之轉(zhuǎn)入正常運(yùn)行。反滲透裝置的藥洗系統(tǒng)的驗(yàn)證，應(yīng)圍繞藥洗處方對(duì)膜的恢復(fù)能力和反滲透裝置抵抗微生物污染的能力。具體的驗(yàn)證方法也是采用對(duì)藥洗處理前后分高

15、頻率取樣和逐步延長(zhǎng)間隔時(shí)間的取樣兩種方式?；钚蕴窟^(guò)濾器和軟化器上流側(cè)微生物控制試驗(yàn) 系統(tǒng)中采用了活性炭過(guò)濾器和軟化器，這兩個(gè)設(shè)備的上流側(cè)的炭層和樹(shù)脂層是微生物的聚集地，這也正是使用活性炭過(guò)濾器的目的之一(去除余氯和微生物)，但無(wú)限制的使用活性炭過(guò)濾器，則會(huì)由于微生物大量聚集而造成源水的微生物話染。通常，通過(guò)活性炭過(guò)濾后的源水中微生物含量會(huì)較源水(國(guó)標(biāo)飲用水)增加。因此，設(shè)置了巴斯德消毒裝置，定期消毒控制微生物的數(shù)量，以防止源水中的過(guò)量微生物污染。驗(yàn)證試驗(yàn)為在巴斯德消毒處理前后取樣，檢驗(yàn)水中微生物的數(shù)量。試驗(yàn)分高頻率的取樣和逐步延長(zhǎng)間隔時(shí)間的取樣，并且通過(guò)過(guò)這項(xiàng)驗(yàn)證試驗(yàn)確定出巴斯德消毒的最短周期

16、。進(jìn)而制定出恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作方法。保安精密過(guò)濾器的驗(yàn)證 本例中保安精密過(guò)濾器由熔噴式PP微孔濾膜來(lái)實(shí)現(xiàn)，過(guò)濾器膜的孔徑為5um，它是源水進(jìn)入反滲透膜前的最后一道處理工藝。其作用是防止上道過(guò)濾工序有泄漏，將部分微粒滲入反滲透膜，使膜阻塞。其驗(yàn)證的內(nèi)容即為檢測(cè)過(guò)濾前后水中的微粒情況，有條件的情況下，應(yīng)該有意的添加一定直徑的固體顆粒在源水中，通過(guò)保安過(guò)濾器過(guò)濾以后品檢測(cè)觀察已知直徑和數(shù)量的固體微粒去除的情況，以確定保安過(guò)濾器的過(guò)濾能力，井以此設(shè)計(jì)日常管理的警戒數(shù)據(jù)和制定操作管理的標(biāo)準(zhǔn)方法。紫外線殺茵器的驗(yàn)證 盡管整個(gè)純化水系統(tǒng)中通過(guò)以上各個(gè)單元的處理已達(dá)到工藝用水水質(zhì)的要求，但為防止管道中的滯留水及容

17、器管道壁滋生細(xì)菌而影響供水質(zhì)量，通常還在純化水系統(tǒng)管道末端設(shè)置紫外線殺菌器，以抑制和延緩系統(tǒng)中微生物的滋生，進(jìn)一步杜絕細(xì)菌的繁殖。紫外線殺菌器的驗(yàn)證，主要是在紫外線處理前后高頻率取樣作生物檢測(cè)的方法，紫外線殺菌器的驗(yàn)證還應(yīng)該重視通過(guò)檢測(cè)，在保證紫外線殺菌強(qiáng)度的前提下，合理的確定燈管的更換周期，并以此驗(yàn)證的數(shù)據(jù)為參考依據(jù)，制定出管理和維護(hù)保養(yǎng)程序。純化水貯水的驗(yàn)證 該項(xiàng)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)貯罐中的儲(chǔ)水容量、貯水的保存時(shí)間、貯水溫度、貯罐的排水情況、貯罐的在線清洗效果和清洗的周期等進(jìn)行。尤其要特別關(guān)注貯水的微生物控制狀態(tài)，通過(guò)高頻率的取樣，檢測(cè)了解貯罐內(nèi)部形成生物膜的可能性，并以此檢測(cè)數(shù)據(jù)為參考依據(jù)，確定出

18、儲(chǔ)水的最大保存時(shí)間和警戒時(shí)間，制定出貯罐的在線清洗程序和安全的清洗周期等等。純化水管道系統(tǒng)的驗(yàn)證 管道系統(tǒng)的驗(yàn)證主要圍繞系統(tǒng)選用的管道和管件閥門(mén)的材質(zhì)、管道的安裝連接方法及其可追蹤的文件證明、管道內(nèi)純化水流動(dòng)的狀態(tài)以及管道的化學(xué)清洗、鈍化、水壓試驗(yàn)等文件的收集處理存檔等。這一部分內(nèi)容的驗(yàn)證確認(rèn)有些涉及到工程公司的工作，在驗(yàn)證工程中不一定要藥廠自己進(jìn)行，通過(guò)收集整理工程公司通過(guò)的安裝過(guò)程質(zhì)量控制文件即可。(2)典型注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證項(xiàng)目待驗(yàn)證注射用水與純蒸汽系統(tǒng)流程參考實(shí)例見(jiàn)下圖： 從注射用水圖中可以看到，本例在注射用水和純蒸汽的制備過(guò)程中使用了多效蒸餾水機(jī)和純蒸汽發(fā)生器，注射用水和純蒸汽管道系

19、統(tǒng)中采用了衛(wèi)生級(jí)注射用水泵、冷卻器、加熱器和隔膜閥門(mén)等設(shè)備、管件。注射用水與純蒸汽系統(tǒng)驗(yàn)證試驗(yàn)測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)該針對(duì)系統(tǒng)水質(zhì)控制、微生物控制、維護(hù)性保養(yǎng)等過(guò)程控制的原則，逐項(xiàng)地驗(yàn)證測(cè)試?，F(xiàn)按圖所示對(duì)注射用水與純蒸汽系統(tǒng)的驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目分述如下。多效蒸餾水機(jī)的驗(yàn)證 多效蒸餾水機(jī)的驗(yàn)證分為設(shè)備的確認(rèn)和水質(zhì)的驗(yàn)證，設(shè)備的確認(rèn)內(nèi)容主要是檢驗(yàn)，多效蒸餾水機(jī)的第一效蒸餾器作為殼管式換熱器是否具有可以在冷卻水和蒸餾水出現(xiàn)泄漏時(shí)，嚴(yán)格地杜絕可能出現(xiàn)的交叉污染的雙端板結(jié)構(gòu)。否則，必須嚴(yán)格地考察作為冷卻水和蒸餾水的隔離密封墊圈材料的密封性能、耐高溫老化性能，以及怎樣避免因墊團(tuán)老化出現(xiàn)泄漏交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。多效蒸餾水機(jī)出水質(zhì)

20、量的驗(yàn)證試驗(yàn)，除蒸餾水的全檢項(xiàng)目按照2000年版中國(guó)藥典進(jìn)行檢測(cè)外，應(yīng)增加藥典規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目以外的重金屬等項(xiàng)目。另外，還應(yīng)依據(jù)蒸餾水機(jī)的額定出水量的指標(biāo)，分別驗(yàn)證不同進(jìn)水量和不同鍋爐蒸汽壓力時(shí)的出水質(zhì)量。具體的操作是在最小進(jìn)水量以下的進(jìn)水量、最大進(jìn)水量以上的進(jìn)水量、以及額定進(jìn)水量和額定鍋爐蒸汽壓力范圍劃分為幾個(gè)區(qū)段，對(duì)每個(gè)區(qū)段分別進(jìn)行水質(zhì)鑒定，確定其不同區(qū)段內(nèi)水質(zhì)變化，尤其是細(xì)菌內(nèi)毒素?cái)?shù)量級(jí)的變化，以最終確定不同鍋爐蒸汽壓力下的內(nèi)控進(jìn)水量，以確保從注射用水的源頭上控制其水質(zhì)指標(biāo)。純蒸汽發(fā)生器的驗(yàn)證 純蒸汽發(fā)生器的驗(yàn)證與多效蒸餾水機(jī)的一效蒸餾器的確認(rèn)是相似的，即應(yīng)確認(rèn)純蒸汽發(fā)生器的蒸餾器作為殼管式

21、換熱器，是否具有可以在冷卻水和蒸餾水出現(xiàn)泄漏時(shí)，嚴(yán)格地杜絕可能出現(xiàn)的交叉污染的雙端管板結(jié)構(gòu)。純蒸汽的質(zhì)量應(yīng)具有其冷凝水與蒸餾水相同的質(zhì)量指標(biāo)。同時(shí)，應(yīng)確認(rèn)純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)出的蒸汽所具有的蒸汽壓力，符合設(shè)備出廠規(guī)定的指標(biāo)和滿足整個(gè)注射用水系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備、管道滅菌的需要。當(dāng)純蒸汽還應(yīng)用于注射用水系統(tǒng)以外的制藥工藝過(guò)程時(shí)，其產(chǎn)汽量和壓力的確認(rèn)還應(yīng)包括工藝過(guò)程的純蒸汽使用要求。由于高溫狀態(tài)的超純蒸汽對(duì)不銹鋼管道的腐蝕性較強(qiáng)，應(yīng)將藥典沒(méi)有要求的重金屬指標(biāo)，作為增加項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)試。注射用水泵的確認(rèn) 注射用水系統(tǒng)中采用的輸送水泵，一般應(yīng)采用衛(wèi)生級(jí)離心泵。對(duì)泵的確認(rèn)主要應(yīng)圍繞泵的衛(wèi)生保障水平進(jìn)行，即確認(rèn)泵在運(yùn)行過(guò)

22、程中絕對(duì)不會(huì)對(duì)注射用水帶來(lái)污染，并且具有由于端蓋的易拆卸性、泵體內(nèi)積水排水徹底、清洗方便、能夠耐純蒸汽滅菌處理等有利于維持注射用水質(zhì)量的優(yōu)良特性。另外，還應(yīng)確認(rèn)泵的流體力學(xué)性能是否滿足注射用水管道內(nèi)微生物控制所要求的水流速度，即泵的運(yùn)轉(zhuǎn)能夠使水流動(dòng)速度始終處于湍流狀態(tài)所要求的2ms以上。并且泵應(yīng)該能夠在含有一定氣體(水蒸汽)的氣蝕狀態(tài)下正常運(yùn)行。冷卻器和加熱器的確認(rèn) 圖所示系統(tǒng)中使用的冷卻器和加熱器均需要衛(wèi)生級(jí)換熱器。換熱器的確認(rèn)內(nèi)容主要是其換熱能力、冷卻水和注射用水之間的密封是否可靠，當(dāng)冷卻水和注射用水之間出現(xiàn)設(shè)備故障，導(dǎo)致相互滲漏時(shí)，有無(wú)避免污染和報(bào)警的措施。通常，對(duì)于使用在注射用水系統(tǒng)中

23、普通的不銹鋼殼管式換熱器或板式換熱器，無(wú)論是作為加熱器或是冷卻器，都應(yīng)該從設(shè)計(jì)時(shí)就開(kāi)始考慮將冷卻水與注射用水之間保持適當(dāng)?shù)膲毫Σ?，即在運(yùn)行管理中，始終將注射用水系統(tǒng)的壓力調(diào)整控制為高于冷卻水壓力010一0.15MPa，以便當(dāng)出現(xiàn)泄漏時(shí)，不會(huì)很快就對(duì)注射用水系統(tǒng)造成嚴(yán)重的污染。當(dāng)然，最好能使用類似前述的蒸餾水機(jī)采用的雙端管板結(jié)構(gòu)的殼管式換熱器或雙壁板式熱交換器。這是由于雙壁板式熱交換器以雙層換熱板代替單層換熱板，當(dāng)雙板之上穿孔出現(xiàn)介質(zhì)泄露時(shí)，介質(zhì)只能泄漏到板與板之間，再?gòu)陌迮c扳之間流到外面?？纱_保兩種介質(zhì)無(wú)法互相混流。注射用水系統(tǒng)制造材質(zhì)的確認(rèn) 對(duì)于注射用水系統(tǒng)中采用的各種設(shè)備、管道和閥門(mén)配件等

24、，其制造材料一定要符合衛(wèi)生規(guī)定要求。通常，注射用水系統(tǒng)首選的材料是316L或316不銹鋼材料，當(dāng)系統(tǒng)不是采用3161L或316不銹鋼材料時(shí)，例如使用非金屬材料PVDP(聚偏氟乙烯)時(shí)，應(yīng)該考察其物理、化學(xué)衛(wèi)生性能對(duì)注射用水系統(tǒng)的可適用性；應(yīng)通過(guò)一系列的驗(yàn)證試驗(yàn)來(lái)證明該材料針對(duì)具體的注射用水系統(tǒng)的應(yīng)用是恰當(dāng)?shù)?、滿足生產(chǎn)工藝要求的、獲得或可獲得藥政管理部門(mén)(SDA或FDA)的批準(zhǔn)認(rèn)可。另外，除了注射用水系統(tǒng)中使用的主要材料（不銹鋼、聚偏氟乙烯)以外，系統(tǒng)中通常還要使用少量輔助材料，例如不銹鋼隔膜閥的彈性隔膜，以及板式換熱器使用的硅橡膠墊等。注射用水系統(tǒng)制造材質(zhì)的確認(rèn)也應(yīng)包括這些材料，這些材料確認(rèn)的

25、一般性原則是：無(wú)毒、無(wú)析出物、耐高溫、具有良好的機(jī)械性能：壽命長(zhǎng))、能夠獲得藥政部門(mén)的認(rèn)可和批準(zhǔn)等。系統(tǒng)管道內(nèi)注射用水流動(dòng)速度的確認(rèn) 只有注射用水管道系統(tǒng)內(nèi)真正形成了穩(wěn)定的湍流時(shí)，才能夠有效地造成不利于微生物生長(zhǎng)的水流環(huán)境。并且由于微生物的分子量要比水的分子量大得多，即使處于管壁處的流速為零，如果已經(jīng)形成了穩(wěn)定的湍流，水中的微生物便處在無(wú)法滯留的環(huán)境條件下。因此，通過(guò)一定時(shí)間內(nèi)的出水量來(lái)判斷管道內(nèi)部的流速，是驗(yàn)證的重要內(nèi)容。判斷注射用水系統(tǒng)內(nèi)合適的流動(dòng)速度的標(biāo)準(zhǔn)是，水的流動(dòng)速度應(yīng)該是2ms。(3)制藥用水過(guò)濾器的完整性測(cè)試通常，水系統(tǒng)中過(guò)濾器的完整性測(cè)試，是指對(duì)過(guò)濾器的濾芯(膜)、濾筒或盤(pán)(濾

26、器)和過(guò)濾器進(jìn)出端的管道(例如硅膠管)組合在一起的過(guò)濾器組件進(jìn)行一系列的試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)試驗(yàn)得出的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析判斷，確認(rèn)該過(guò)濾器對(duì)藥品生產(chǎn)的適用性。過(guò)濾器的驗(yàn)證分液體過(guò)濾器和氣體過(guò)濾器兩種。通常過(guò)濾器需要驗(yàn)證的性質(zhì)主要有，物理性質(zhì)(壓力、溫度、流速)、化學(xué)性質(zhì)(pH值、溶劑的溶出物)、生物性質(zhì)(微生物的截留能力、毒性)等，除茵級(jí)過(guò)濾器的驗(yàn)證要求對(duì)每個(gè)過(guò)濾器及其過(guò)濾系統(tǒng)都應(yīng)逐一進(jìn)行驗(yàn)證，并對(duì)驗(yàn)證試驗(yàn)的結(jié)果寫(xiě)出完整的文件總結(jié)。與除菌過(guò)濾器使用有關(guān)的內(nèi)容有：藥品的過(guò)濾參數(shù)，例如pH值、黏度、密度、滲透性、離子強(qiáng)度、對(duì)藥品有影響的細(xì)菌的毒性等；藥品的過(guò)濾參數(shù)，例如過(guò)濾生產(chǎn)條件的適用性、每批過(guò)濾量、過(guò)濾溫度

27、范圍、過(guò)濾壓力、過(guò)濾工藝所需的總時(shí)間、過(guò)濾面積、過(guò)濾速度、過(guò)濾器的種類及排列方式等；除茵過(guò)濾器典型的驗(yàn)證由下述一些實(shí)驗(yàn)組成。起泡點(diǎn)實(shí)驗(yàn) 這個(gè)實(shí)驗(yàn)的目的是，通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)確認(rèn)待驗(yàn)證的過(guò)濾器的濾膜孔徑大小。試驗(yàn)原理是由于液體表面的張力和毛細(xì)管壓力的作用，液體可以保持在完全濕潤(rùn)的濾膜小孔中。氣體的壓力低于起泡點(diǎn)壓力時(shí)，氣體將溶解在小孔中的液體里面。當(dāng)氣體的壓力高于起泡點(diǎn)的壓力時(shí)，小孔中的水將被氣體擠出。使用不同的液體進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)，起泡點(diǎn)的壓力是有差別的。無(wú)論是常用的濕潤(rùn)液缽，比如水、乙醇或乙醇和水的混合液，以及具體的產(chǎn)品液體都會(huì)有不同的泡點(diǎn)壓力。因此，起泡點(diǎn)試驗(yàn)通常是在指定的試驗(yàn)液體的條件下進(jìn)行的。通常

28、采用的試驗(yàn)液體是注射用水。實(shí)驗(yàn)的方法是使用適當(dāng)?shù)囊后w潤(rùn)濕濾材，用氣體加壓測(cè)定濾芯微孔有液體滲出時(shí)的差壓，根據(jù)壓力確定濾器質(zhì)量。起泡點(diǎn)實(shí)驗(yàn)裝置示意圖和判斷標(biāo)準(zhǔn)分別下圖和下表：濾膜孔徑與起泡點(diǎn)壓力對(duì)照濾膜孔徑um起泡點(diǎn)壓力MPa濾膜孔徑um起泡點(diǎn)壓力MPa0.220.350.650.080.300.300.850.070.450.231.200.04擴(kuò)散實(shí)驗(yàn) 擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)是建立在起泡點(diǎn)試驗(yàn)基礎(chǔ)上的，在試驗(yàn)操作過(guò)程中，水的滲透壓力與起泡點(diǎn)的試驗(yàn)結(jié)果有關(guān)。當(dāng)試驗(yàn)壓力低于起泡點(diǎn)的壓力時(shí)，氣體會(huì)溶解在完全濕潤(rùn)的濾膜中。假如此時(shí)給濾膜加壓，將會(huì)產(chǎn)生濃度的梯度，使氣體通過(guò)濾膜產(chǎn)生擴(kuò)散流。試驗(yàn)中，由于擴(kuò)散作用，氣體

29、從過(guò)濾器的上游向下游移動(dòng)，上游的壓力減少，通過(guò)減少的壓力來(lái)測(cè)算過(guò)濾器的擴(kuò)散流量。適當(dāng)液體潤(rùn)濕濾材，用氣體加氣泡點(diǎn)以下壓力測(cè)定由擴(kuò)散從另一側(cè)逸出的氣體或液體，以此數(shù)據(jù)與過(guò)濾器額定數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，確認(rèn)濾器質(zhì)量。實(shí)驗(yàn)裝置示意見(jiàn)下圖。 溶出物實(shí)驗(yàn) 這個(gè)實(shí)驗(yàn)主要用于判斷過(guò)濾器濾材對(duì)清洗用蒸餾水或溶劑的溶出反應(yīng)。這個(gè)實(shí)驗(yàn)主要基于過(guò)濾器制造和使用上的技術(shù)缺陷。通常，所有的過(guò)濾器都是用有機(jī)高聚物(塑料)制造的，而待過(guò)濾的藥物配方通常也含有一定的有機(jī)成分，有時(shí)，有機(jī)成分的濃度更大于最苛刻條件下的過(guò)濾器溶出物。并且藥物的配方通常還含有非揮發(fā)性組分。因而，在過(guò)濾器的溶出物測(cè)試時(shí)可能顯示藥物配方會(huì)屏蔽微量過(guò)濾器的溶出物

30、。因此，對(duì)藥品配方進(jìn)行過(guò)濾器镕出物測(cè)試是不切實(shí)際的，溶出物測(cè)試應(yīng)針對(duì)過(guò)濾器的組分、藥品的配方和生產(chǎn)方法。通常進(jìn)行過(guò)濾器溶出實(shí)驗(yàn)的方法是選擇一種模擬的藥液(可能是一種類似藥液的活媒)，在最苛刻的條件下將過(guò)濾器濾膜靜態(tài)浸泡，然后對(duì)浸泡液作溶出物檢測(cè)。過(guò)濾器洗凈和滅菌后清潔度實(shí)驗(yàn) 這個(gè)實(shí)驗(yàn)用于觀察過(guò)濾器經(jīng)過(guò)清洗和蒸汽滅菌后過(guò)濾器的清潔情況，以判斷過(guò)濾器對(duì)采用的清洗滅菌方法的適用性。實(shí)驗(yàn)的操作方法是先使用注射用水竟、浸泡沖洗過(guò)濾器及其組件，然后按照滅菌工藝程序在濕熱滅菌設(shè)備內(nèi)滅菌處理，隨后使用該過(guò)濾器過(guò)濾注射用水，并按照設(shè)計(jì)取樣頻率定時(shí)抽取過(guò)濾后水樣。按照藥典規(guī)定的注射用水檢測(cè)項(xiàng)目對(duì)樣品水進(jìn)行化驗(yàn)。同

31、時(shí)，對(duì)該過(guò)濾器進(jìn)行例行的起泡點(diǎn)檢測(cè)，并檢測(cè)過(guò)濾后水中的不溶性微離子數(shù)量。最后對(duì)過(guò)濾器經(jīng)過(guò)注射用水洗凈和濕熱滅菌處理后的清潔度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。(4)常用驗(yàn)證項(xiàng)目的檢遍方法制藥用水系統(tǒng)在驗(yàn)證過(guò)程中，除檢測(cè)藥典規(guī)定的水質(zhì)指標(biāo)以外，還需要按照控制工藝用水制備過(guò)程的原則，檢測(cè)監(jiān)控一些水處理過(guò)程和管道系統(tǒng)安全運(yùn)行所必須的內(nèi)容，例如上述 (2)和(3)節(jié)中所介紹的一些項(xiàng)目?jī)?nèi)容。現(xiàn)將這些內(nèi)容歸納在下表中。常見(jiàn)驗(yàn)證項(xiàng)目的檢測(cè)內(nèi)容：系統(tǒng)類型設(shè)備名稱檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)方式純化水系統(tǒng)源水濁度全分析在線或離線砂濾裝置后濁度分析在線或離線活性炭濾器后濁度、硬度、pH、SDI、TOC在線或離線軟化器后硬度、電導(dǎo)、pH、TOC在線或

32、離線反滲透系統(tǒng)后電阻率、壓力、溫度在線或離線混床后電導(dǎo)、含氯、pH在線或離線儲(chǔ)罐管道內(nèi)水電導(dǎo)、含氯、pH、壓力、溫度、儲(chǔ)罐液位在線或離線注射用水系統(tǒng)蒸餾水機(jī)出水量、壓力、溫度、電導(dǎo)、pH、熱原在線或離線純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)氣量、壓力、溫度、電導(dǎo)、pH、熱原在線儲(chǔ)罐管道系統(tǒng)液位、壓力、溫度在線水泵壓力在線換熱器介質(zhì)壓力、溫度在線用水點(diǎn)滅菌溫度、熱原、微生物離線從表中列出的檢測(cè)內(nèi)容可以看出，工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證不僅關(guān)心最終水質(zhì)結(jié)果，而且還關(guān)心水處理過(guò)程中每個(gè)處理單元設(shè)備是否真正起到作用，即處理單元設(shè)備所起作用的實(shí)際效果。由此可以得出這樣的結(jié)論，即工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)配制必須根據(jù)源水的水質(zhì)情況，根據(jù)生產(chǎn)工藝用水

33、的特殊需要進(jìn)行。在工藝用水系統(tǒng)中沒(méi)有實(shí)際意義的設(shè)備堅(jiān)決不設(shè)置，一定要避免盲目模仿類似系統(tǒng)的情況發(fā)生。42 驗(yàn)證方案的編寫(xiě)驗(yàn)證方案是驗(yàn)證工作的詳細(xì)計(jì)劃，由負(fù)責(zé)該計(jì)劃的個(gè)人或小組起草，應(yīng)有對(duì)方案的內(nèi)容和完整性進(jìn)行評(píng)價(jià)的審批程序。有對(duì)職責(zé)的描述(包括對(duì)計(jì)劃內(nèi)的每個(gè)個(gè)人或單位的職責(zé))。所有的計(jì)劃，無(wú)論是新設(shè)備的IQOQ或是新工藝的驗(yàn)證，均有相似的基本格式。實(shí)施驗(yàn)證計(jì)劃的前提是驗(yàn)證計(jì)劃像結(jié)果一樣可描述。其次，把什么包括在計(jì)劃書(shū)中或排除在計(jì)劃外，即有效地確立調(diào)查的范圍。對(duì)設(shè)備驗(yàn)證的詳細(xì)描述包括下列對(duì)象和范圍：設(shè)備的布置圖、一些公式和主要的制造記錄、制水工藝流程圖、能夠幫助描述工藝要點(diǎn)及應(yīng)該附加的草案等其他

34、文件。方案應(yīng)該包含抽樣的詳細(xì)說(shuō)明和試驗(yàn)時(shí)間表、試驗(yàn)程序和每次試驗(yàn)可接受的標(biāo)準(zhǔn)、可參照的官方程序(例如美國(guó)藥典可按受的標(biāo)準(zhǔn))。為了論證試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性，特殊的試驗(yàn)將規(guī)定重復(fù)數(shù)次。方案應(yīng)該得到每個(gè)參與驗(yàn)證計(jì)劃的指定的單位主持；因?yàn)榉桨附邮艿南嗷ス灿械奈募桨复_定每個(gè)單位了解和同意履行在驗(yàn)證計(jì)劃中規(guī)定的責(zé)任。隨后轉(zhuǎn)變成的計(jì)劃書(shū)應(yīng)該得到相同的人支持。由于驗(yàn)證計(jì)劃和方案可能出現(xiàn)不可預(yù)見(jiàn)的情況，有時(shí)草案需要附錄。在決定待驗(yàn)證關(guān)鍵部件的初期，實(shí)驗(yàn)進(jìn)度和關(guān)鍵部件的操作參數(shù)對(duì)驗(yàn)證計(jì)劃的有效性是非常必要的。另外，當(dāng)進(jìn)行操作時(shí)，怎樣維護(hù)關(guān)鍵的和非關(guān)鍵的部件應(yīng)該盡早搞清楚，以便用合適的工具給予持續(xù)的支持。這些工具包

35、括部件清單、設(shè)施清單和圖表或界限最后的變化控制程序描繪關(guān)鍵的或非關(guān)鍵的部件。 對(duì)工藝用水系統(tǒng)的全面檢查主要從以下幾個(gè)方面來(lái)確定其關(guān)鍵性：是否直接影響水的質(zhì)量或純度；是否直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量或純度；是否有可接受水的基礎(chǔ)；是否是除掉特殊雜質(zhì)的最后一道純化程序支持物，例如熱交換液體(例如冷卻水：蒸汽)。設(shè)備、空氣或電力不是工藝用水系統(tǒng)關(guān)鍵性內(nèi)容，可以不予驗(yàn)證。其他影響工藝用水系統(tǒng)的參數(shù)，例如溫度，可能是關(guān)鍵性的參數(shù)，應(yīng)予驗(yàn)證。一個(gè)典型的驗(yàn)證方案包括以下幾個(gè)方面：系統(tǒng)描述和過(guò)程描述；支持文件清單，包括設(shè)計(jì)文件清單；驗(yàn)證范圍和方法；一般接受準(zhǔn)則，要求的方案清單、驗(yàn)證時(shí)間表；測(cè)試設(shè)備清單，支持項(xiàng)目描述。

36、43驗(yàn)證的實(shí)施過(guò)程(1)預(yù)驗(yàn)證工藝用水系統(tǒng)設(shè)備與管道的安裝確認(rèn) 水系統(tǒng)設(shè)備的安裝確認(rèn)屬于預(yù)驗(yàn)證的范疇；預(yù)驗(yàn)證是工藝驗(yàn)證前的活動(dòng)。預(yù)驗(yàn)證證期間，設(shè)備已完成安裝、確認(rèn)和試運(yùn)行。安裝完畢的新設(shè)備根據(jù)制造廠家的規(guī)格說(shuō)明書(shū)進(jìn)行逐一的確認(rèn)。安裝確認(rèn)(1Q)階段的基本工作是搜集手冊(cè)、報(bào)告書(shū)和其他文件，校驗(yàn)儀表和建立一種預(yù)防性的保養(yǎng)程序。安裝確認(rèn)方案是指定驗(yàn)證計(jì)劃的范圍和規(guī)定每個(gè)單位的責(zé)任。a工廠的公用工程新設(shè)備經(jīng)檢驗(yàn)應(yīng)滿足設(shè)備制造廠家提供的規(guī)格說(shuō)明書(shū)，電、壓縮空氣、蒸汽和給水是公用工程需確認(rèn)的內(nèi)容，水處理系統(tǒng)每個(gè)設(shè)備附件的要點(diǎn)都應(yīng)該測(cè)試，不銹鋼配管要脫脂并且鈍化處理以防止金屬腐蝕。b全部工藝控制儀表根據(jù)書(shū)面

37、的校驗(yàn)程序校準(zhǔn)，證明其準(zhǔn)確性和精度的誤差在容許的界限以內(nèi)。這些儀器包括像工藝用水系統(tǒng)中常用的電導(dǎo)儀或電阻儀、有機(jī)碳總量(TOC)監(jiān)視器、溫度記錄儀和溫度控制器、紫外線強(qiáng)度儀和壓力表。應(yīng)該規(guī)定校驗(yàn)程序和校準(zhǔn)頻率、準(zhǔn)確性和精度的界限，當(dāng)發(fā)現(xiàn)儀器超過(guò)這些界限時(shí)應(yīng)及時(shí)更換或校正。一個(gè)由計(jì)量局跟蹤的試驗(yàn)儀器和儀表的清單應(yīng)成為文件的一部分，要建立規(guī)定校驗(yàn)記錄檔案。注意從設(shè)備的制造廠獲得全部必須的文件，以便能夠預(yù)先建立維修保養(yǎng)程序和設(shè)備使用培訓(xùn)材料，這就包括安裝圖、維修和操作手冊(cè)、備件表等，并為恰當(dāng)?shù)谋ｐB(yǎng)設(shè)備培訓(xùn)維修人員。c工藝用水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)(1Q)應(yīng)該包括以下資料或參考相應(yīng)的工程文件，見(jiàn)下表。安裝確認(rèn)

38、文件項(xiàng)目?jī)?nèi)容系統(tǒng)詳細(xì)描述PC/PC/DOS文件輔助標(biāo)準(zhǔn)檢查系統(tǒng)設(shè)計(jì)檢查手冊(cè)設(shè)備安裝檢查文件焊接檢查清潔和鈍化參考材料清單設(shè)備和校準(zhǔn)清單工程圖表實(shí)用程序連接評(píng)估壓力測(cè)試評(píng)估操作、維護(hù)和預(yù)防的維護(hù)程序零部件清單管道安裝和傾斜證實(shí)水系統(tǒng)設(shè)備與管道的運(yùn)行確認(rèn) 新水處理系統(tǒng)準(zhǔn)備運(yùn)行和每個(gè)部分已恰當(dāng)?shù)赝瓿刹僮鞔_認(rèn)，OQ方案規(guī)定的有明確的范圍，每個(gè)單位的責(zé)任是OQ活動(dòng)的關(guān)鍵。系統(tǒng)充滿水后，泄漏點(diǎn)修理和已損壞的閥門(mén)和密封的更換；水泵檢驗(yàn)，確認(rèn)其制造和運(yùn)行符合規(guī)格說(shuō)明書(shū)；熱交換器和蒸餾水器在最大負(fù)荷和最小負(fù)荷范圍內(nèi)的關(guān)鍵操作參數(shù)的測(cè)試；驗(yàn)證閥門(mén)和控制器的操作適應(yīng)性；貯水罐和系統(tǒng)配管部件滅菌；離子交換樹(shù)脂再生；檢

39、驗(yàn)超過(guò)設(shè)計(jì)規(guī)定的流速；書(shū)寫(xiě)運(yùn)行、關(guān)閉和滅菌過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOPs）。在OQ方案中要描述試驗(yàn)過(guò)程和可接受的標(biāo)準(zhǔn)，為了顯示試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性，每個(gè)試驗(yàn)要重復(fù)幾次。(2)制藥用水系統(tǒng)的工藝驗(yàn)證；驗(yàn)證試驗(yàn)的第一階段(初始驗(yàn)證) 在試驗(yàn)的第一階段每個(gè)主要系統(tǒng)組件將被驗(yàn)證，這個(gè)驗(yàn)證階段的目的是建立合適的操作范圍，為清洗、衛(wèi)生處理的程序和頻率提供數(shù)據(jù)。這個(gè)驗(yàn)證階段將通過(guò)46個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間，對(duì)系統(tǒng)中為數(shù)眾多的取樣點(diǎn)密集的取樣來(lái)完成。要對(duì)這些樣品進(jìn)行化學(xué)分析和微生物評(píng)價(jià)。使用點(diǎn)取樣，試樣的實(shí)際數(shù)量：純水應(yīng)該不少于100個(gè)，注射用水（WFI）不少于250個(gè)（美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)）。這個(gè)階段試驗(yàn)應(yīng)該在每一步都經(jīng)過(guò)處理并投

40、入使用后進(jìn)行。美國(guó)FDA有關(guān)高純度水系統(tǒng)的檢驗(yàn)指導(dǎo)要求，進(jìn)行24周的全日試驗(yàn)。制定試驗(yàn)計(jì)劃時(shí)要考慮系統(tǒng)認(rèn)證，維護(hù)過(guò)程，水是咋樣取出使用的，及其化學(xué)和微生物方面參數(shù)的變化?；瘜W(xué)試驗(yàn)對(duì)每個(gè)步驟都是不同的，而每個(gè)部件間的微生物試驗(yàn)對(duì)決定微生物含量和部件承受微生物污染的能力是很重要的。考慮到將來(lái)可能遇到的操作情況，水處理系統(tǒng)必須對(duì)滿負(fù)荷運(yùn)行狀態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證。在“強(qiáng)化”的試驗(yàn)條件下收集化學(xué)和微生物方面數(shù)據(jù)以驗(yàn)證運(yùn)行程序中水處理裝置后部的管線。驗(yàn)證試驗(yàn)的第二階段(同步驗(yàn)證) 第二階段是第一階段的繼續(xù)，但是取樣頻率減少。第二階段僅僅在第一階段驗(yàn)證計(jì)劃規(guī)定的要求已滿足后開(kāi)始，一個(gè)典型的第二階段取樣表應(yīng)包括評(píng)價(jià)進(jìn)入

41、水處理貯罐和環(huán)形配水管網(wǎng)上的各個(gè)用水點(diǎn)。每天從系統(tǒng)中取水樣，并對(duì)其化學(xué)和微生物方面數(shù)據(jù)進(jìn)行全面分析。在整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程中，與關(guān)鍵操作參數(shù)有關(guān)內(nèi)容，或觀察中數(shù)據(jù)出現(xiàn)不良趨勢(shì)時(shí)，要增加取樣位置的數(shù)量和取樣量，以幫助分析人員確定其趨勢(shì)。驗(yàn)證試驗(yàn)的第三階段(考察延長(zhǎng)期) 當(dāng)參加水系統(tǒng)驗(yàn)證的責(zé)任人員對(duì)數(shù)據(jù)感到滿意和對(duì)系統(tǒng)的可靠性有信心時(shí)，即使第二階段試驗(yàn)沒(méi)有完成，也可將系統(tǒng)移交生產(chǎn)，進(jìn)入第三階段的驗(yàn)證。第三階段驗(yàn)證的目的是證實(shí)在延長(zhǎng)一段時(shí)間操作下(通常是1年)，系統(tǒng)能生產(chǎn)和運(yùn)送合乎要求的水，除了進(jìn)水的季節(jié)變化。試驗(yàn)位置、頻率和測(cè)試要求都是以安裝程序?yàn)榛A(chǔ)的。對(duì)于注射用水系統(tǒng)，美國(guó)FDA指導(dǎo)建議，最少應(yīng)進(jìn)行一

42、個(gè)使用點(diǎn)的全日試驗(yàn)到所有點(diǎn)的周試驗(yàn)。在這個(gè)階段末(也就是試驗(yàn)1年后)，驗(yàn)證就完成了。無(wú)論如何，只要系統(tǒng)的測(cè)試性能令驗(yàn)證計(jì)劃小組的全體人員滿意，可以考慮系統(tǒng)投人生產(chǎn)使用。但不管系統(tǒng)什么時(shí)候投人生產(chǎn)使用，必須確定水質(zhì)報(bào)警界限和控制標(biāo)準(zhǔn)。全部必要的標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)該是書(shū)面的，并且所有的操作和維修人員必須經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。設(shè)備的安裝和操作確認(rèn)報(bào)告和系統(tǒng)的驗(yàn)證報(bào)告也必須是書(shū)面的、經(jīng)過(guò)有關(guān)部門(mén)評(píng)價(jià)和批準(zhǔn)。在報(bào)告被批準(zhǔn)以前，驗(yàn)證計(jì)劃不能認(rèn)為已完成。44編寫(xiě)驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告是在系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備安裝結(jié)束、運(yùn)行確認(rèn)和工藝驗(yàn)證完成后的書(shū)面報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)該壘包含全部相關(guān)獨(dú)立的文件，報(bào)告是今后的上級(jí)藥政管理部門(mén)(或FDA)檢查的依

43、據(jù)，和以后系統(tǒng)改造計(jì)劃的參考文件。(1)驗(yàn)證過(guò)程的描述報(bào)告開(kāi)始部分是一個(gè)簡(jiǎn)單的摘要，介紹主要內(nèi)容。(2)驗(yàn)證項(xiàng)目、結(jié)果和討論報(bào)告的第二部分是驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的項(xiàng)目、結(jié)果和討論內(nèi)容，在驗(yàn)證報(bào)告中應(yīng)包括驗(yàn)證過(guò)程中所有項(xiàng)目以及全部實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)、結(jié)論和建議的詳盡說(shuō)明。在方案中出現(xiàn)的主題應(yīng)予介紹，方案中的偏差要充分說(shuō)明、證明其合法性，并由一個(gè)有能力的人來(lái)裁決偏差對(duì)驗(yàn)證計(jì)劃的影響。必要時(shí)有參考用的數(shù)據(jù)表格及附件。(3)驗(yàn)證結(jié)論 報(bào)告的第三部分是通過(guò)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論和注意事項(xiàng)，包括關(guān)于水處理系統(tǒng)的狀態(tài)的驗(yàn)證陳述和一些方面的注意事項(xiàng)，或系統(tǒng)的某個(gè)部分可能必須的附加的驗(yàn)證計(jì)劃。(4)附錄報(bào)告的最后部分必須包含所有公式、圖

44、紙、手冊(cè)、表格、儀器的校驗(yàn)報(bào)告書(shū)和全部方案附件的副本。報(bào)告應(yīng)有參加水處理系統(tǒng)驗(yàn)證的每個(gè)單位的代表的簽名和日期。 45驗(yàn)證確認(rèn)后的監(jiān)控和變更控制驗(yàn)證確認(rèn)之后的監(jiān)控和變更控制是個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)，提供操作、工程、驗(yàn)證、安全和質(zhì)量保證的建議或可能影響關(guān)鍵系統(tǒng)、部件或參數(shù)的實(shí)際變更。變更控制的總體目標(biāo)是：評(píng)估變化的潛在影響；決定要求的行為(如測(cè)試、文件變化；使用環(huán)境)；提供系統(tǒng)變化、測(cè)試和同意的檢測(cè)途徑。在設(shè)計(jì)和建造過(guò)程中，變更控制應(yīng)該以文件形式存在，以保證當(dāng)關(guān)鍵作用部分變更時(shí)，可以通過(guò)文件或圖表的變更獲知。在使用和驗(yàn)證過(guò)程中，變更控制可以通過(guò)減少不必要的簽名使之更為有效，同時(shí)確保變更可以準(zhǔn)確地檢查、同意、

45、試驗(yàn)和記錄。在系統(tǒng)投入使用后，在不規(guī)則的管理程序下，考慮到變更頻率的升高或支持變更的試驗(yàn)數(shù)，微小的變更也可以檢測(cè)到。這和所有的變更一樣，應(yīng)該通過(guò)系統(tǒng)潛在的質(zhì)量保證和驗(yàn)證來(lái)評(píng)估。要擴(kuò)大消毒處理間隔來(lái)提供合適的反饋，以估計(jì)變更時(shí)所需的詳細(xì)計(jì)劃。(1)定期抽樣和測(cè)試工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證可按照FDA的推薦方案進(jìn)行，即定期的抽樣測(cè)試分三個(gè)階段進(jìn)行。在第一、二階段，每天取樣，在每個(gè)預(yù)處理點(diǎn)和分配回路中進(jìn)行24周。第三階段包括匯集整個(gè)一年常規(guī)控制計(jì)劃所得的數(shù)據(jù)。因此，需要擬定一個(gè)采樣計(jì)劃，這個(gè)計(jì)劃應(yīng)足以證明工藝用水系統(tǒng)是按照指定的標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOPs)在進(jìn)行。針對(duì)圖，純化水系統(tǒng)驗(yàn)證的取樣點(diǎn)和水質(zhì)規(guī)格如下，并

46、參見(jiàn)下表：純水系統(tǒng)取樣點(diǎn)與水質(zhì)規(guī)格一覽表測(cè)定內(nèi)容及規(guī)格采樣點(diǎn)位置abcdefghijk32的總需氧量CFU/ml無(wú)痕量100ml<100<100501005010050100501005010050100501001020總大腸桿菌無(wú)痕量100ml糞便大腸桿菌大腸桿菌無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml銅綠假單細(xì)胞無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕

47、量100ml表中a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k表示純水制備系統(tǒng)中的取樣點(diǎn)；在規(guī)格中的兩個(gè)值，第一個(gè)是報(bào)警限、第二個(gè)是作用限，全表同。純水水質(zhì)的常規(guī)檢查表項(xiàng)目1給水進(jìn)口4脫鈣水罐進(jìn)口7反滲透出口11純水罐口外觀透明透明顏色無(wú)色無(wú)色氣味無(wú)味無(wú)味總氯TOC硝酸鹽硬度電導(dǎo)率氨氯化物乳光標(biāo)準(zhǔn)鉻氧化物質(zhì)源水入口處，除測(cè)定電導(dǎo)率外，還測(cè)定鹽濃度。因?yàn)樗堑谝粋€(gè)采樣點(diǎn)，必須知道供給系統(tǒng)的水質(zhì)量，而且常規(guī)計(jì)劃中至少應(yīng)1年1次。參照1997年版歐洲藥典，1998年版英國(guó)藥典的辦法2.2.1。純化水制備系統(tǒng)中取樣點(diǎn)(總計(jì)11點(diǎn)) a.水處理系統(tǒng)的源水入口； b源水貯罐出口； c.活性炭過(guò)濾器人口； d軟

48、化器入口； e.保安過(guò)濾器出口； f一級(jí)反滲透裝置進(jìn)口； g二級(jí)反滲透出口； h純化水貯進(jìn)口； i純化水貯罐出口； j紫外線裝置進(jìn)口； k紫外線裝置出口。注射用水系統(tǒng)取樣點(diǎn)(總計(jì)13個(gè)控制點(diǎn)加n用水點(diǎn))如下表所示。驗(yàn)證取樣計(jì)劃見(jiàn)下下表。注射用水系統(tǒng)取樣點(diǎn)與水質(zhì)規(guī)格一覽表測(cè)定內(nèi)容及規(guī)格采樣點(diǎn)位置abcdefghijklmn32的總需氧量CFU/ml102010201020<100<100501005010050100501005010050100501001020銅綠假單細(xì)胞無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml大腸桿菌無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)痕量100ml無(wú)菌檢

49、查熱原在規(guī)格中的兩個(gè)值，第一個(gè)是報(bào)警限、第二個(gè)是作用限，全表同。a蒸餾水機(jī)料水貯罐進(jìn)口；b蒸餾水機(jī)進(jìn)水口；c.純蒸汽發(fā)生器進(jìn)水口；d純蒸汽發(fā)生器出汽口；e蒸餾水機(jī)出水口；f注射用水貯罐進(jìn)水；g注射用水貯罐出水；h泵出口；i冷卻器出口；j加熱器出口；k純蒸汽支管取樣口；l注射用水貯罐排水口；m泵排水口；n注射用水使用點(diǎn)。驗(yàn)證取樣計(jì)劃表每周采樣標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)的點(diǎn)總點(diǎn)數(shù)星期一星期二星期三星期四星期五總樣純化水系統(tǒng)11111111注射用水系統(tǒng)13個(gè)控制點(diǎn)-13+ nn個(gè)控制點(diǎn)-(2)水樣的測(cè)試程序及其說(shuō)明以下是一個(gè)純化水系統(tǒng)水樣的測(cè)試程序及其說(shuō)明，供參考。目的 明確純化水系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)規(guī)則。范圍 適用于純化水的

50、取樣及檢驗(yàn)要求。取樣頻率 制水機(jī)房、生產(chǎn)車(chē)間的生產(chǎn)用水點(diǎn)、設(shè)備用具清洗用水點(diǎn)其他使用點(diǎn)每周一次。取樣設(shè)備a微生物檢查用250mL滅菌瓶、螺旋蓋，滅菌備用。b化學(xué)檢查用500mL干凈的螺口瓶。c消毒劑75乙醇(手按式噴瓶)。d其他記號(hào)筆一支，手套一副。標(biāo)記或貼簽取樣前，將瓶子作上標(biāo)記成敗上標(biāo)簽，標(biāo)明日期和取樣點(diǎn)名稱。取樣步驟a洗手并消毒；將取樣點(diǎn)閥門(mén)消毒；b打開(kāi)閥門(mén)，放水3.5min；c測(cè)水溫并將溫度記錄在此批檢驗(yàn)記錄上；d用250mL滅菌瓶至少取200mL微生物檢驗(yàn)用水；e用純化水淋洗檢驗(yàn)用取樣瓶和瓶塞3次，每取樣點(diǎn)取兩瓶，共約1000mL；f微生物檢驗(yàn)應(yīng)在取樣后的lh內(nèi)進(jìn)行，否則將樣品冷藏并

51、在4h內(nèi)進(jìn)行檢驗(yàn)。檢驗(yàn) 方法按中國(guó)藥典2000年版規(guī)定進(jìn)行。限度 應(yīng)符合企業(yè)的內(nèi)控純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)的規(guī)定。采取措施限度 連續(xù)兩次結(jié)果超過(guò)接近限度時(shí)，應(yīng)停止純化水用于生產(chǎn)并采取糾正性措施，直至重復(fù)檢驗(yàn)時(shí)的結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)。糾正性措施實(shí)例 在生產(chǎn)前將純化水機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行滅菌。對(duì)使用了污染水所涉及的產(chǎn)品作增補(bǔ)性微生物檢查，以此為依據(jù)考慮污染成品的可能性和程度。記錄 所有樣品標(biāo)記、取樣日期、檢驗(yàn)結(jié)果均應(yīng)記錄，所有結(jié)果記錄都必須由檢驗(yàn)員簽名和注明日期并交質(zhì)量控制室主任簽名，交質(zhì)量保證室主任審核、評(píng)價(jià)，發(fā)出報(bào)告及歸檔。相應(yīng)的記錄保存四年。(3)變更的控制工藝用水系統(tǒng)出現(xiàn)變更時(shí)，需要對(duì)變更的內(nèi)容進(jìn)行控制，變更控制

52、可以提供工藝用水系統(tǒng)操作、工程、驗(yàn)證、安全和質(zhì)量保證的合理建議，而且可能會(huì)影響到系統(tǒng)中關(guān)鍵的部件或控制參數(shù)發(fā)生變化。盡管在工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)周期內(nèi)，不同階段控制目標(biāo)是相同的，在不同階段使用相同的系統(tǒng)控制變更可能很困難。而且，變更控制的方法在不同的階段通常都有所變化，在特定階段需要適應(yīng)變更控制的目的。工藝用水系統(tǒng)投入使用后，在不規(guī)則的管理程序下，考慮到頻率的升高或支持變更的試驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)，微小的變更也可以檢測(cè)到。這個(gè)決定和所有的變更一樣，應(yīng)該通過(guò)系統(tǒng)的質(zhì)量保證體系和驗(yàn)證試驗(yàn)來(lái)評(píng)估。46工藝用水系統(tǒng)的再驗(yàn)證工藝用水系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)是通過(guò)建立操作、維護(hù)和測(cè)試的程序來(lái)進(jìn)行持續(xù)管理的。合適的間歇性的檢查對(duì)化學(xué)和微生物

53、方面數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析可確定趨勢(shì)，估計(jì)取樣試驗(yàn)位置和取樣頻率，評(píng)估微生物敏感度和警戒水平。另外，間歇性測(cè)定提供用于檢查水系統(tǒng)的有用信息。在具有合適的評(píng)價(jià)和系統(tǒng)反饋的條件下，不應(yīng)該要求再驗(yàn)證。然而，當(dāng)制定了系統(tǒng)擴(kuò)展的變更，涉及到關(guān)鍵的控制設(shè)施、操作參數(shù)、規(guī)格或接受原時(shí)，就應(yīng)該進(jìn)行再驗(yàn)證。47工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證的注意事項(xiàng)(1)工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)確認(rèn)時(shí)，應(yīng)要求系統(tǒng)的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)超過(guò)具體制藥工藝提出的水質(zhì)規(guī)格要求。以便使系統(tǒng)能處理遠(yuǎn)低于普通城市供水公司或水井的最低質(zhì)量的源水，并使水處理系統(tǒng)有一個(gè)較長(zhǎng)的平均壽命周期，而且水質(zhì)規(guī)格比預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格、可靠。(2)當(dāng)決定建造工藝用水系統(tǒng)的工程公司時(shí)，應(yīng)該非常認(rèn)真地確定具有安裝所需類型工藝用水系統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)的工程公司。通?？赏ㄟ^(guò)訪問(wèn)擬選的工程公司已經(jīng)完成相似的安裝工程，并與擁有被訪問(wèn)工藝用水系統(tǒng)工廠的維修管理人員，認(rèn)真交換對(duì)該工程公司和工藝用水系統(tǒng)的體會(huì)，最終確定工程公司是否具有按要求的工程進(jìn)度表完成待建工藝用水系統(tǒng)的必要資格