重組組織型纖溶酶原激活物對急性輕型腦梗死的治療效果及安全性的Meta分析

1、重組組織型纖溶酶原激活物對急性輕型 腦梗死的治療效果及安全性的meta分 析卞鑫盧麗波李良姚純旭付強(qiáng)強(qiáng)嵇承棟上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院 上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室 同濟(jì)大學(xué) 附屬楊浦醫(yī)院上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院科研管理部 摘要：目的 系統(tǒng)評價重組組織型纖溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator, rt-pa)對急性輕型缺血性腦梗死進(jìn)行溶栓治療的有效性及安全性。 方法電子檢索pubmed, cochrane central, embase,中國牛物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 (sinomed),萬方，維普、知網(wǎng)(cnkt)數(shù)據(jù)庫，按

2、cochrane系統(tǒng)評價方法對 納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價和資料提取。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析釆用revman5. 3軟件。結(jié)果共 納入5個隨機(jī)對照研究(rct) , 4 401例急性輕型缺血性腦梗死患者，rt-pa 組在4. 5小時內(nèi)行rt-pa溶栓治療，no rt-pa組為對照組，采用常規(guī)抗血小板 治療或不進(jìn)行溶栓治療。meta分析主要結(jié)局指標(biāo)結(jié)果顯示，rt-pa組與no rt-pa 組相比,90天改良rankin (modified rankin scale, mrs)為o'的總體效應(yīng) (0r=0. 80, 95%ci=0. 611. 06, p>0. 05)。對次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行meta分析

3、顯示， rt-pa組的出血轉(zhuǎn)歸(hemorrhagic transformation, ht)發(fā)生率是對照組的 14.09 倍(or二 14.09, 95%ci=5. 3237. 31, p<0. 01);比較 rt-pa 組與 no rt-pa 組的死亡率(0r=0. 66, 95%ci二0. 27l 64, p>0. 05),提示譏-pa組的死亡率與 對照組的死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主要和次要結(jié)局指標(biāo)均不存在明顯異質(zhì)性。 結(jié)論 美國國立衛(wèi)生院卒屮量表評分(nii1ss) w5分的急性輕型腦梗死患者在 4. 5小時內(nèi)使用rt-pa進(jìn)行溶栓治療與對照組治療效果相似;rt-pa組與n

4、o rt-pa 組的死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但rt-pa可能使ht發(fā)生率升高。關(guān)鍵詞：組織型，纖溶酶原激活物;腦梗塞;血栓溶解療法;meta分析;作者簡介：嵇承棟，ema訂:15800397667163. com收稿日期：2017-06-12 基金：上海市科委軟科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目“mini-衛(wèi)生技術(shù)評估在醫(yī)療機(jī)構(gòu)循證衛(wèi)生決 策中的應(yīng)用研究” (16692107000)efficacy and safety of thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for patients with acute mild ischemi

5、c infarctionbian xin lu libo li liang yao chunxu fu qiangqiang ji chengdongdepartment of neurology, shanghai kongjiang hospital; laborstory of clinical research, yangpu hospital, tongji university; department of researh management, yangpu hospital, tongjiuniversity;abstract：objective to evaluate the

6、 efficacy and safety of thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator (rt-pa) for patients with acute mild ischemic infarction. methods pubmed, cochrane central register of control1ed trials, embase, ovid, si nomed, wanfang data, vtp and chinese national knowlcdgc infrastructurc (cnki)

7、databases were searched from inception to 31 st april, 2017 to comprehensively collect randomized controlled trials (rcts) of rt-pa for acute mild ischemic infarction. the relevant data were extracted by two reviewers independently.the methodological qua!ity of the included rcts were assessed accord

8、ing to the cochranc ilandbook. then，meta-analysis was performed by rcvman5. 3 software. pooled effect sizes were calculated using the fixed effects model when i2<50%, p >0. 1, otherwise the random effects model were applied. mean differe nee (md) and 95%conf ide nee interval (ci) were applied

9、on the measurement data and odds ri sk (or) and cton the enumeration data. five rcts involving 3 070 patients met the inclusion criteria. resuits a total of 5 rcts involving 4 401 patients were finally in eluded. trial group were give n rtpa while no rt-pa groups, i. e. , control group, were given t

10、he standard anti-platelet therapy or other thcrapies. the resuits of meta-analysis showed that more patients in the rt-pa groups had mrs scores of 0 to 1 than no rt-pa groups did at 90 days after thrombolytic therapy (or =0. 80, 95%ci =0.61-1.06, p >0.05)as to safety, rt-pa group did not show a n

11、otable change of incidenee of death compared wi th no rtpa groups after thrombol ysi s (or =0. 66, 95%ct 0. 271. 64, p >0. 05) . however, hemorrhagic transfooiation (iit) rates betwecn two groups showed significance (or =14.09, 95%c1 =5.32-37.31, p <0. 01) conclusionmultiple evidence suggests

12、that rt-pa group had similar outcomes as patients receiving the standard anti-plate therapy and as not receiving thrombolysis. in addition, rt"pa had hemorrhagic tendency for thrombolysis purpose in patients with acute mild ischemic infarction.keyword：tissue plasminogen activator; brain infarct

13、ion; thrombolytic therapy; meta-analysis;received： 2017-06-12急性輕型缺血性腦梗死，也稱為輕型卒中，是指僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能障礙的 急性缺血性腦梗死。診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)美國國立衛(wèi)生院卒屮量表(national institute of health stroke scale, nihss)的基線評分w5 分1。溶栓治療 是臨床治療急性缺血性腦梗死的常用治療方法，重組組織型纖溶融激活物 (recombinant tissue plasminogen activator, rt-pa)是治療急性缺血性腦卒 中的溶栓藥物，對于nihssw5分的

14、輕型卒中是否應(yīng)使用rt-pa進(jìn)行溶栓治療存 在爭議，臨床認(rèn)為輕型卒屮癥狀較輕，niiiss的基線評分較低，不需要進(jìn)行溶栓 治療，但目前越來越多的研究表明，輕型卒中像重型卒中一樣可以受益于溶栓 治療，并可以顯著改善輕型卒中的預(yù)后及辺。本研究對nihssw5的急性輕型缺 血性腦梗死在4. 5小時內(nèi)發(fā)作的患者使用譏-pa進(jìn)行靜脈溶栓治療，評價納入文 獻(xiàn)的90天改良rankin評分(modified rankin scale, mrs)療效良好率、出血 轉(zhuǎn)歸(hemorrhagic transformeition, i1t)發(fā)生率以及死亡率，通過上述多個結(jié) 局指標(biāo)對rt-pa對輕型卒中的治療效果與安全

15、性進(jìn)行分析，為指導(dǎo)臨床安全合 理用藥提供參考。1資料與方法1.1研究對象納入公開發(fā)表的rt-pa對急性輕型腦梗死的治療效果及安全性的臨床對照研究。1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索 pubmed, cochrane （library and central） , embase, ovid,中國 牛物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（sinomed）,萬方，維普、知網(wǎng)（cnki）數(shù)據(jù)庫，根據(jù)摘 要篩選并檢索全文。并搜索相關(guān)制藥業(yè)報(bào)告、未發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、會議論文，及 專著屮的相關(guān)章節(jié)。未能直接從全文數(shù)據(jù)庫屮獲取的，與作者和生產(chǎn)廠家聯(lián)系索 取全文和未發(fā)表的文獻(xiàn)，對已獲全文的追查相關(guān)參考文獻(xiàn)。檢索詞包括重組組織 型纖溶酶原激活物

16、，急性輕型缺血性腦梗死，溶栓，隨機(jī)對照試驗(yàn)，譏-pa, acute mild ischemic stroke, thrombolysis, randomized controlled trial, 語種為英語和屮文。檢索起止時間為從數(shù)據(jù)庫建庫口期到2017年4月31 口。1. 3文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)1. 3. 1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)方法恰當(dāng)，數(shù)據(jù)完整可靠，評價指標(biāo)明確，原始文 獻(xiàn)涉及rt-pa用于nihssw5分的急性輕型腦梗死患者，試驗(yàn)組給予rt-pa進(jìn)行 溶栓治療，對照組給予其他治療或不予藥物溶栓治療，評價指標(biāo)為：（1）主要 結(jié)局指標(biāo)：90天mrs評分良好率，90天nirs 01分

17、為療效良好；（2）次要結(jié)局指 標(biāo):ht發(fā)生率和死亡率。1. 3. 2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)仃）除人以外的其他動物的研究；（2）實(shí)驗(yàn)室研究；（3）個案報(bào)道；（4）綜述;（5）無法獲取有用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法利用的文獻(xiàn)；（6）重復(fù)發(fā)表或meta分析等。1.4資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價根據(jù)上述文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)、評價納 入文獻(xiàn)的質(zhì)量而后交叉核對，并對有界議部分進(jìn)行討論或交由第3位研究者確 定。參照cochrane系統(tǒng)評價員手冊質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行以下方面的方法學(xué)質(zhì)量 評價:隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚。1. 5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法由2名評價者獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)，交叉

18、核對。準(zhǔn)確無誤和意見統(tǒng)一后，使用cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的revman 5. 3軟件進(jìn)行meta分析，計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference, md）及其95%ci表示,分類變量資料采用比值比（odds ratio, or） 及其95%ci表示。對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小 （i<50%, p>0. 1）,采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量;反之，若異質(zhì)性較大 （1>50%, 1x0.1）,分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源和原因，如僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時，采 用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則僅行描述性分析，p<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義。2結(jié)果2.1

19、納入文獻(xiàn)的基本特征對數(shù)據(jù)庫檢索獲得原始文獻(xiàn)346篇，經(jīng)篩選最終納入文獻(xiàn)5篇，文獻(xiàn)篩選流程及 結(jié)果見圖1,納入文獻(xiàn)基木特征見表1。2. 2納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價對于5篇納入文獻(xiàn)的隨機(jī)分配方法，分配隱藏，肓法，數(shù)據(jù)缺失，以及選擇性 報(bào)告結(jié)果及其他偏倚進(jìn)行了質(zhì)量評價，見圖2、3o圖1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果和質(zhì)量評價下載原圖2. 3 meta分析結(jié)果2. 3. 1主要結(jié)局指標(biāo)的meta分析結(jié)果3個研究分別報(bào)告了 rt-pa對急性輕型腦梗死進(jìn)行治療的90天mrs 01分的人 數(shù)。納入3個nihssw5分的急性輕型腦梗死溶栓治療研究，90天mrs (t1分的 異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p二0.46, i二050%)，總體

20、效應(yīng)(0r二0.80,95%ci二061106, p=0. 13>0. 05)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，使用rt-pa對 n1hssw5分的急性輕型腦梗死患者進(jìn)行溶栓治療90天時的治療效果與對照組比 較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。2. 3. 2次要結(jié)局指標(biāo)的meta分析結(jié)果2. 3. 2. 1急性輕型腦梗死患者h(yuǎn)t發(fā)生率的meta分析4個研究分別報(bào)告了急性輕型腦梗死患者的iit發(fā)生率，各組結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì) 性(p=0. 67, 1=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示總體效應(yīng)(0r二14.09, 95%ci=5. 3237. 31, p<0. 01),提示rt-pa組的ht發(fā)生率是對照組

21、的14. 09倍, 見圖5。2. 3. 2. 2急性輕型腦梗死患者死亡率的meta分析3個研究分別報(bào)告了急性輕型腦梗死患者的死亡率，各組結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (p二0.65, 1=0%),采用固定效應(yīng)模型。本文中rt-pa組的死亡率比對照組降低 約 20%,但結(jié)果顯示總體效果(0r二0.66, 95%ci=0. 271.64, p=0. 37>0. 05),提 示rt-pa組的死亡率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。圖單篇文獻(xiàn)質(zhì)量評價下載原圖圖4急性輕型腦梗死患者90dmrs評分良好的meta分析 下載原圖圖5急性輕型腦梗死患者出血轉(zhuǎn)歸發(fā)生率的meta分析 下載原圖圖6急性輕型腦梗死患

22、者死亡率的meta分析 下載原圖3討論急性輕型缺血性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無定論，其中基線nihssw3分和nihssw5 分是輕型卒中的常用的判定標(biāo)準(zhǔn)，近年來臨床認(rèn)為使用nihssw5分作為輕型卒 屮的判定標(biāo)準(zhǔn)更適當(dāng)10-12, 2013年美國卒屮協(xié)會指出，由于輕型卒屮患者的 溶栓治療尚不明確，不予推薦使用，溶栓治療輕型卒中尚需要進(jìn)一步的研究證 明。然而近年來有臨床研究認(rèn)為，輕型卒中患者接受溶栓治療比不接受溶栓 治療的轉(zhuǎn)歸良好31。本文圍繞臨床常用急性缺血性腦梗死的溶栓藥物rt-pa對急性輕型腦梗死的治 療效果及安全性進(jìn)行meta分析，將90天mrs評分為01分定義為臨床轉(zhuǎn)歸良好, 評價主要結(jié)局

23、指標(biāo)90天mrs 01分的發(fā)生率，分析結(jié)果顯示，rt-pa組和no rt-pa組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示rt-pa作為急性缺血性腦梗死的溶栓藥物對輕型卒 中的療效不顯箸。90天mrs是臨床判定急性缺血性腦梗死轉(zhuǎn)歸的常用但非唯一 指標(biāo)。nthss、生活質(zhì)量評分(barthel index, bt)、牛津殘障評分(oxford handicap scale, ohs)均為判定預(yù)后的指標(biāo)，輕型卒屮的預(yù)后需要綜合觀察多 項(xiàng)指標(biāo)并結(jié)合影像學(xué)數(shù)據(jù)或血液生化檢測進(jìn)行多維度評價進(jìn)行分析。對次要結(jié)局指標(biāo)ht發(fā)生率及死亡率進(jìn)行評價，發(fā)現(xiàn)譏-pa不提高死亡率，但會 提高h(yuǎn)t的發(fā)牛率。根據(jù)以往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道1141，rt-p

24、a可能會導(dǎo)致顱內(nèi)或顱外出血的發(fā)生。但現(xiàn)在一些臨床研究發(fā)現(xiàn)對輕型卒中進(jìn)行溶栓治療并不會增加自發(fā) 性顱內(nèi)ll1 血(symptomatic intracranial hemorrhage, sich)的發(fā)牛率，有研 究認(rèn)為急性缺血性腦梗死的基線nthss評分越低越不容易發(fā)生stche15-17k近 年來許多研究推薦使用神經(jīng)影像學(xué)方法指導(dǎo)輕型卒屮的溶栓治療，包括非增強(qiáng) ct、血管成像，多模式ct和多模式mr等方法，以彌補(bǔ)僅根據(jù)n1hss評分作為臨 床選擇標(biāo)準(zhǔn)的不足，更準(zhǔn)確地估計(jì)病情的嚴(yán)重性，更直觀地顯示梗死程度及性 質(zhì)、血管狀態(tài)以及病理牛理改變，幫助篩選溶栓病例如對于合并顱內(nèi)、外大血管 閉塞狹窄或有

25、較為顯著的缺血半暗帶的輕型腦梗死患者，監(jiān)測溶栓程度和溶栓 效果，防止溶栓所導(dǎo)致的不良反應(yīng)的產(chǎn)生18-19。此外，目前rt-pa進(jìn)行靜脈 溶栓的使用劑量是0. 9 mg/kg,最大劑量為90mg, choi等固降低劑量至0. 6 mg/kg后未發(fā)現(xiàn)ht發(fā)生率升高，提示在使用rt-pa治療輕型卒中時，ht發(fā)生率 的高低與rt-pa的使用劑量呈正相關(guān)，減少劑量可降低ht發(fā)生的風(fēng)險。本研究分析得出rt-pa對輕型卒中進(jìn)行靜脈溶栓的預(yù)后轉(zhuǎn)化無明顯作用，有引 起腦出血的可能，其療效有待更大規(guī)模前瞻性、隨機(jī)、雙肓對照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。 本研究存在的不足在于部分文獻(xiàn)的隨機(jī)序列是根據(jù)入院的先后順序產(chǎn)生，隨機(jī) 序列

26、的產(chǎn)生存在高風(fēng)險偏倚;部分文獻(xiàn)存在數(shù)據(jù)缺失的情況，經(jīng)聯(lián)系原作者無法 得到原始數(shù)據(jù)，故存在數(shù)據(jù)完整性的高風(fēng)險偏倚;對于大部分文獻(xiàn)未涉及分配隱 藏方法，存在中等風(fēng)險偏倚。以上偏倚對納入文獻(xiàn)的分析產(chǎn)生一定影響。參考文獻(xiàn)1 ist-3collabora ti vegroup, sandercock p, ward law jm, et al. the benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6hof acute ischaemic stroke

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