鈣網(wǎng)蛋白抗腫瘤作用和臨床應(yīng)用

1、鈣網(wǎng)蛋白抗腫瘤作用和臨床應(yīng)用【摘要】鈣網(wǎng)蛋白是多功能蛋白質(zhì)，參與蛋白加工, 細(xì)胞內(nèi)ca2+穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，參與抗原遞呈，抑制血管生成和 腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)2-3。最近研究發(fā)現(xiàn)，crt與腫瘤的發(fā)生， 診斷、預(yù)防與治療密切相關(guān)。【關(guān)鍵詞】鈣網(wǎng)蛋白crt腫瘤預(yù)防【中圖分類(lèi)號(hào)】r73【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】a【文章編號(hào)】 2095-6851 (2014) 04-0017-01鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin, crt)是一種分子量為46 kd的可溶性蛋白質(zhì)，人類(lèi)的crt基因定位于第十九號(hào)染色 體的pl3. 2-pl3.3區(qū)段，免疫組化定位顯示主要分布在細(xì) 胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔及核被膜，其他的細(xì)胞區(qū)室、細(xì)胞表面及細(xì) 胞外環(huán)中也有

2、少量分布1。鈣網(wǎng)蛋白是多功能蛋白質(zhì)，參 與蛋白加工，細(xì)胞內(nèi)ca2+穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，參與抗原遞呈，抑 制血管生成和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)2-3 o最近研究發(fā)現(xiàn)，crt與 腫瘤的發(fā)生，診斷、預(yù)防與治療密切相關(guān)。1 crt的抗腫瘤作用1. 1 crt增強(qiáng)mhc-i類(lèi)分子的表達(dá)和穩(wěn)定性：腫瘤細(xì)胞 在轉(zhuǎn)化形成腫瘤的過(guò)程中，機(jī)體免疫系統(tǒng)通過(guò)發(fā)動(dòng)針對(duì)腫 瘤抗原的免疫應(yīng)答以殺傷腫瘤細(xì)胞，阻止腫瘤的形成。大 量的研究表明，cd8+ctl淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在機(jī)體 排斥腫瘤方面起著重要作用，t淋巴細(xì)胞只能通過(guò)識(shí)別抗 原肽-mhc i分子復(fù)合體發(fā)揮細(xì)胞免疫作用。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，腫 瘤抗原分子被降解加工成812個(gè)氨基酸殘基的短肽并被

3、 裝載在mhci類(lèi)分子的肽結(jié)合槽，然后一起被運(yùn)送至細(xì)胞表 面供t細(xì)胞識(shí)別。因此，機(jī)體mhci類(lèi)分子以及其與抗原 肽的裝載正常與否對(duì)阻止腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要。crt能維持 mhc i分子二聚體的穩(wěn)定，在mhc i類(lèi)分子與抗原肽的正確裝 載及被運(yùn)送至細(xì)胞表面有著重要作用°gao等4發(fā)現(xiàn)，crt 缺陷的細(xì)胞系（k42）其正確裝載抗原肽的能力下降50% 80%,并影響t細(xì)胞對(duì)2/3抗原肽的識(shí)別，而對(duì)該缺陷細(xì) 胞系轉(zhuǎn)染crt基因后能恢復(fù)正常。1. 2 crt抑制腫瘤血管的生成：crt n端1180個(gè)氨基 酸（血管抑制蛋白vasostatin）,被認(rèn)為有很好的抑制 血管生成的作用°pik

4、e等5從eb病毒中純化出血管抑制 蛋白并證實(shí)其在體內(nèi)特異地抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖而不抑制 其他細(xì)胞系，把血管抑制蛋白注入無(wú)胸腺小鼠，立即減少 其burkitt瘤的生長(zhǎng)。yao等6研究發(fā)現(xiàn)，血管抑制蛋 白能特異地與整聯(lián)蛋白結(jié)合而抑制內(nèi)皮細(xì)胞與整聯(lián)蛋白的 結(jié)合，阻止內(nèi)皮細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)，由此減少成纖維 生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，控制血管的生成°crt通 過(guò)抑制腫瘤血管的生產(chǎn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。1.3 crt誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性凋亡：腫瘤的發(fā)生與凋 亡異常有關(guān)，crt能通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)凋亡而延緩或阻止 腫瘤的進(jìn)展。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，機(jī)體發(fā)生一系列的變化，其中 細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣網(wǎng)蛋白向細(xì)胞基質(zhì)移動(dòng)

5、，在粘附到細(xì)胞膜便 面。細(xì)胞膜表面的crt可作為某些腫瘤細(xì)胞表面一種有效的 促吞噬信號(hào)，通過(guò)結(jié)合吞噬細(xì)胞表面的低密度脂蛋白-相關(guān) 蛋白受體(lowdensity lipoprotein-related protein, lrp) 使腫瘤細(xì)胞被吞噬，引起機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。2 crt的臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)crt在腫瘤組織中的表達(dá)高于正常組織，分別 在肝癌、胃癌和結(jié)腸腺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、神 經(jīng)母細(xì)胞瘤等中發(fā)現(xiàn)crt表達(dá)的顯著增高2-3 o chiqnard 等7應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)方法，比較分析了肝癌患者、肝癌 高危人群及正常人中蛋白質(zhì)的表達(dá)差異，結(jié)果前者血液中 crt及其裂解片段遠(yuǎn)高于后兩者

6、。kageyama等8用窄ph 范圍雙向電泳，分析了各3例癌變和正常膀胱上皮其crt 表達(dá)的差異，用western技術(shù)監(jiān)測(cè)22例癌性和10例非癌 性的手術(shù)切除樣本以證實(shí)crt的存在，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)癌變組 織中crt高于正常組織。許多文獻(xiàn)報(bào)道了 crt在腫瘤的基因 治療中的應(yīng)用。liu9等用e7/crt的融合基因疫苗，有研 究等用攜帶crt/e7融合基因的腺病毒載體免疫小鼠，都發(fā) 現(xiàn)徹底清除了荷瘤小鼠攜帶的腫瘤細(xì)胞；并誘導(dǎo)了可以長(zhǎng)期 存在的免疫記憶細(xì)胞，起到阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，完全根除腫 瘤的作用。肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病死率較高。 肺癌的早期診斷及治療是提高患者治愈率和降低病死率的 關(guān)鍵。有

7、研究表明在肺癌組織中及血清中有鈣網(wǎng)蛋白表達(dá)， 其量的變化與肺癌分型、分級(jí)及預(yù)后有著密切關(guān)系。綜上所 述，crt為多種腫瘤的診斷、治療及評(píng)估預(yù)后提供了新的靶 點(diǎn)。參考文獻(xiàn)1 johnson s et al. trends cell biol,2001,11(3):122- 129.2 garg ad, now is d, golab j, et al. immunogenic cell death, damps and anti cancer therapeutics: an emerging amalgamation j biochim biophys acta，2010, 1805 (1)：

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