藥理學(xué)第2版21離子通道

1、第第2121章鈣通道阻滯藥章鈣通道阻滯藥calcium channel blockers 1.概念概念選擇性阻滯選擇性阻滯vdc鈣通道鈣通道, 抑制抑制ca2+0內(nèi)內(nèi)流流,ca2+i的藥物的藥物鈣拮抗藥鈣拮抗藥(calcium antagonists(calcium antagonists)一、概 述2. ca2+生理意義生理意義 c c整合整合血液凝固血液凝固心臟搏動心臟搏動ncnc興奮性興奮性n n遞質(zhì)釋放遞質(zhì)釋放肌肉收縮肌肉收縮腺體分泌腺體分泌c c運(yùn)動運(yùn)動磷脂酶激活磷脂酶激活基因表達(dá)基因表達(dá)3. ca2+通道的類型與分子結(jié)構(gòu)通道的類型與分子結(jié)構(gòu)受體激活鈣通道受體激活鈣通道（roc）ro

2、c與細(xì)胞膜上受體偶聯(lián)，當(dāng)特異性受體激動與細(xì)胞膜上受體偶聯(lián)，當(dāng)特異性受體激動劑與受體結(jié)合后可使劑與受體結(jié)合后可使roc直接開放。直接開放。 roc廣泛存在于不同組織，參與血小板聚廣泛存在于不同組織，參與血小板聚集、血管收縮、集、血管收縮、no釋放、痛覺傳導(dǎo)及腺體分釋放、痛覺傳導(dǎo)及腺體分泌等生理功能。泌等生理功能。 現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對roc的阻滯作用較的阻滯作用較弱。弱。 t型（型（transient)-心臟傳導(dǎo)組織，調(diào)節(jié)自律性心臟傳導(dǎo)組織，調(diào)節(jié)自律性 開放時間較短，失活快開放時間較短，失活快 n型（型（neuronal ) -cns的的n元和突觸部位元和突觸部位l型（型（l

3、ong)-各種興奮細(xì)胞各種興奮細(xì)胞 開放時間較久，失活慢開放時間較久，失活慢 在心肌細(xì)胞已確定存在的有在心肌細(xì)胞已確定存在的有 l-型和型和t-型通道型通道電壓依賴性鈣通道電壓依賴性鈣通道（vdc,6亞型）亞型）鈣拮抗藥分類鈣拮抗藥分類（who 1987 ）（一）（一）選擇性鈣拮抗藥選擇性鈣拮抗藥1 1苯烷胺類苯烷胺類 (paas(paas) ) 維拉帕米維拉帕米2 2 二氫吡啶類二氫吡啶類 (dhps(dhps) ) 硝苯地平硝苯地平3 3地爾硫卓類（地爾硫卓類（btzsbtzs) ) 地爾硫卓地爾硫卓一代：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓 心肌心肌, ,穩(wěn)定性差穩(wěn)定

4、性差二代二代: : 尼莫地平、尼群地平、尼卡地平尼莫地平、尼群地平、尼卡地平 血管、穩(wěn)定，確切血管、穩(wěn)定，確切三代：三代：普尼地平、氨氯地平普尼地平、氨氯地平 血管血管,t ,t1/21/2長長, ,持久持久鈣拮抗藥分類（鈣拮抗藥分類（按應(yīng)用時間按應(yīng)用時間） nif失活態(tài)失活態(tài)(d=1, f=0)(d=1, f=0) 細(xì)胞膜外側(cè)細(xì)胞膜外側(cè) 細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)靜止態(tài)靜止態(tài) (d=0, f=1)(d=0, f=1) 電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)去極化去極化復(fù)極化復(fù)極化( (復(fù)活復(fù)活) ) ( (失活）失活） ca2+激活態(tài)激活態(tài)(d=1,f=1)(d=

5、1,f=1)verdilca2+ 靜息態(tài)靜息態(tài)開放態(tài)開放態(tài)失活態(tài)失活態(tài)鈣離子通道狀態(tài)鈣離子通道狀態(tài)roi復(fù)活復(fù)活nifver、dil頻率依賴性頻率依賴性-ver,dil-ver,dil 心率心率, ,阻滯作用阻滯作用電位依賴性電位依賴性-nif-nif 除極水平除極水平,阻滯作用阻滯作用鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多，鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進(jìn)入細(xì)胞越多，對通道的阻滯作藥物進(jìn)入細(xì)胞越多，對通道的阻滯作用就越強(qiáng)，呈頻率依賴性。用就越強(qiáng)，呈頻率依賴性。三、藥理作用1.1.對心肌的作用對心肌的作用負(fù)性肌力負(fù)性肌力 ca ca2+2+內(nèi)流內(nèi)流“興奮興奮- -收縮收縮脫偶聯(lián)脫偶聯(lián)”負(fù)性頻率負(fù)

6、性頻率 (-) 4期期caca2+2+內(nèi)流內(nèi)流負(fù)性傳導(dǎo)負(fù)性傳導(dǎo) (-) 0期期caca2+2+內(nèi)流內(nèi)流保護(hù)缺血時的心肌保護(hù)缺血時的心肌 (-)“(-)“caca2+2+超載超載”延緩和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚延緩和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚維拉帕米（維拉帕米（4 4） 地爾硫卓（地爾硫卓（2 2）硝苯地平（硝苯地平（1 1）負(fù)性肌力負(fù)性肌力2.2.對平滑肌的作用對平滑肌的作用-松弛松弛松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌 擴(kuò)張小擴(kuò)張小a av v 冠脈血流和側(cè)支循環(huán)冠脈血流和側(cè)支循環(huán)( (痙攣的更強(qiáng)痙攣的更強(qiáng)) )抑制和逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)抑制和逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)松弛其他平滑肌松弛其他平滑肌硝苯地平（硝苯地平（5 5） 維拉帕米（維拉帕米（

7、4 4） 地爾硫卓（地爾硫卓（3 3） 松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌呼吸道呼吸道, ,消化道消化道, ,泌尿道泌尿道, ,子宮子宮三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)比較表三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)比較表 效效 應(yīng)應(yīng) 硝苯地平硝苯地平 維拉帕米維拉帕米 地爾硫卓地爾硫卓 負(fù)性肌力作用負(fù)性肌力作用 1 4 2 負(fù)性頻率作用負(fù)性頻率作用 1 5 5 負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性傳導(dǎo)作用 0 5 4 舒張血管作用舒張血管作用 5 4 30-5 指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度3.3.抗動脈粥樣硬化抗動脈粥樣硬化 1 1）減少）減少caca2+2+超載造成的動脈壁損傷超載造成的動脈壁損傷 2 2）促進(jìn)動脈壁脂蛋白代

8、謝）促進(jìn)動脈壁脂蛋白代謝 3) 3) 抑制基質(zhì)蛋白合成抑制基質(zhì)蛋白合成 4) 4) 調(diào)血脂作用調(diào)血脂作用4.4.對對rbcrbc和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響（1）ca2+拮抗藥拮抗藥ca2+內(nèi)流內(nèi)流血小板聚血小板聚積和活性產(chǎn)物積和活性產(chǎn)物(adp.adr.5-ht)釋放釋放 （2） 穩(wěn)定血小板膜穩(wěn)定血小板膜5.對腎臟功能的影響對腎臟功能的影響 腎血流腎血流紅細(xì)胞變形能力，紅細(xì)胞變形能力，血液粘滯度血液粘滯度抑制血小板聚集抑制血小板聚集【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 共性共性: : 口服吸收，口服吸收，f f低；低； 肝代謝肝代謝, , 腎排泄腎排泄 差異：差異：硝苯地平硝苯地平：f

9、f高高, , 代謝物多無活性代謝物多無活性,t,t1/21/2短短 氨氯地平氨氯地平：f f最高，最高， t t1/21/2最長最長 維拉帕米，地爾硫卓維拉帕米，地爾硫卓：f f低（低（20%20%） 首過效應(yīng)強(qiáng)（首過效應(yīng)強(qiáng)（90%); 90%); 肝代謝肝代謝, ,有活性代謝物有活性代謝物 （肝功不良者半衰期延長）（肝功不良者半衰期延長） 1.1.高血壓：高血壓： 肺循環(huán)阻力：尤伴心性哮喘者肺循環(huán)阻力：尤伴心性哮喘者兼有冠心病兼有冠心病硝苯地平硝苯地平兼有腦血管病兼有腦血管病尼莫地平尼莫地平兼有快速心律失常兼有快速心律失常維拉帕米維拉帕米臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 2. 2.心絞痛心絞痛 變異型變異型

10、 nif nif ( (首選首選) ) 穩(wěn)定型穩(wěn)定型( (勞累型勞累型) ) 三代均可三代均可 不穩(wěn)定型不穩(wěn)定型 verver、dildil較好較好 nifnif 慎用慎用+ -r(-)-r(-)3. 心律失常心律失常 對室上性及后除極有良效對室上性及后除極有良效 維拉帕米維拉帕米: : 陣發(fā)性室上性心動過速陣發(fā)性室上性心動過速首選首選 地爾硫卓維拉帕米地爾硫卓維拉帕米 硝苯地平硝苯地平：反射性心率反射性心率不宜應(yīng)用不宜應(yīng)用其他系統(tǒng)疾病其他系統(tǒng)疾病 1. 腦血管疾病腦血管疾病 預(yù)防蛛網(wǎng)膜下隙出血引起的腦血管痙攣預(yù)防蛛網(wǎng)膜下隙出血引起的腦血管痙攣 治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及治療短暫性腦缺

11、血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等腦栓塞等 防治偏頭痛防治偏頭痛 2. 周圍血管性疾病周圍血管性疾病 雷諾病雷諾病(raynauds disease)3. 呼吸系統(tǒng)疾病呼吸系統(tǒng)疾病 原發(fā)性肺動脈高壓、低氧血癥原發(fā)性肺動脈高壓、低氧血癥 支氣管哮喘尤運(yùn)動性哮喘支氣管哮喘尤運(yùn)動性哮喘 4. 其他其他 防治早產(chǎn)、消化性潰瘍、糖尿病腎病等防治早產(chǎn)、消化性潰瘍、糖尿病腎病等1 1、過度擴(kuò)張血管、過度擴(kuò)張血管 顏面潮紅，頭痛，惡心顏面潮紅，頭痛，惡心 眩暈眩暈, ,體位性低血壓體位性低血壓 不良反應(yīng)不良反應(yīng)2 2、心臟抑制、心臟抑制 維拉帕米維拉帕米加重心衰加重心衰鈣拮抗藥的治療應(yīng)用比較表鈣拮抗藥的治療應(yīng)用比較表 疾疾 病病 維拉帕米維拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地爾硫卓地爾硫卓心絞痛心絞痛 穩(wěn)定型穩(wěn)定型 + + + + + 變異型變異型 + + + + + 不穩(wěn)定型不穩(wěn)定型 + + + +心律失常心律