細(xì)菌耐藥性的非特異性機(jī)制

1、第九章第九章 其他類別的抗生素及細(xì)菌耐藥性其他類別的抗生素及細(xì)菌耐藥性第一節(jié)第一節(jié) 安莎類抗生素及細(xì)菌耐藥性安莎類抗生素及細(xì)菌耐藥性一、安莎類抗生素的結(jié)構(gòu)特征一、安莎類抗生素的結(jié)構(gòu)特征n安莎環(huán)類是由一類在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似、以一個(gè)脂肪鏈連接安莎環(huán)類是由一類在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似、以一個(gè)脂肪鏈連接著一個(gè)芳香核的兩個(gè)不相鄰碳原子的著一個(gè)芳香核的兩個(gè)不相鄰碳原子的“安莎橋安莎橋”結(jié)構(gòu)為特結(jié)構(gòu)為特征的抗生素所組成征的抗生素所組成: :n它又可以根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)中組成芳香核的不同而分為兩族。它又可以根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)中組成芳香核的不同而分為兩族。如芳香核為苯環(huán)如芳香核為苯環(huán), ,則稱為苯安莎霉素族則稱為苯安莎霉素族(ben

2、zoquinoid(benzoquinoid),),包包括格爾德霉素括格爾德霉素(geldanamycin(geldanamycin) )、柄型菌素、柄型菌素(ansamitocins(ansamitocins) )等等; ;n如芳香核為萘環(huán)，則為萘安莎霉素族如芳香核為萘環(huán)，則為萘安莎霉素族(naphthoquinoid(naphthoquinoid) )，包括利福霉素、鏈伐立星、鹵霉素包括利福霉素、鏈伐立星、鹵霉素(halomicin(halomicin) )等等; ;n康樂(lè)霉素是由我國(guó)發(fā)現(xiàn)的具有免疫抑制活性的安莎類抗生康樂(lè)霉素是由我國(guó)發(fā)現(xiàn)的具有免疫抑制活性的安莎類抗生素。素。 利福布汀利福

3、布汀 利福噴汀利福噴汀OOH3COOHHNOCH3CH3CH3OHRHOHOCH3OHCH3HOCH3Streptovaricin CRR = COOCH3R = OCOCH3CH3格爾德霉素 柄型霉素二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用名稱名稱生物學(xué)活性生物學(xué)活性鏈伐立星類鏈伐立星類抗細(xì)菌抗細(xì)菌(包括革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌和分枝桿菌包括革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌和分枝桿菌)；抗病毒；抗病毒；抑制逆轉(zhuǎn)錄酶抑制逆轉(zhuǎn)錄酶利福霉素類利福霉素類抗細(xì)菌抗細(xì)菌(包括革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌和分枝桿菌包括革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌和分枝桿菌)；抗病毒；抗病毒；抑制逆轉(zhuǎn)錄酶抑制逆轉(zhuǎn)錄酶康樂(lè)霉素康樂(lè)霉素抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌；

4、抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌；免疫抑制免疫抑制顆粒霉素顆粒霉素抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌鹵霉素鹵霉素抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌格爾德霉素格爾德霉素抗原蟲；抗原蟲；抑制逆轉(zhuǎn)錄酶抑制逆轉(zhuǎn)錄酶萘霉素萘霉素抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌；抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌；維生素維生素K的拮抗劑的拮抗劑柄型菌素類柄型菌素類抗真菌；抗真菌；抗原蟲；抗原蟲；抗白血病、抗腫瘤抗白血病、抗腫瘤二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用n利福平適用于耐藥結(jié)核桿菌、耐藥金黃色葡萄球利福平適用于耐藥結(jié)核桿菌、耐藥金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腸球菌等引起的感染菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腸球菌等引起的感染; ;n如如: :肺結(jié)核、泌尿

5、生殖系統(tǒng)結(jié)核、肺炎、淋巴結(jié)核、肺結(jié)核、泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核、肺炎、淋巴結(jié)核、肺膿瘍、麻風(fēng)病等肺膿瘍、麻風(fēng)病等; ;n其與異煙肼、乙胺丁醇合用有協(xié)同作用，可延緩其與異煙肼、乙胺丁醇合用有協(xié)同作用，可延緩耐藥性的產(chǎn)生。耐藥性的產(chǎn)生。http:/ http:/ 二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用n利福布汀在體外對(duì)幽門螺桿菌（利福布汀在體外對(duì)幽門螺桿菌（HelicobaterHelicobater pyloripylori）的）的抑制濃度非常低抑制濃度非常低; ;n幽門螺桿菌是一種重要的人體致病菌，估計(jì)它能夠感染幽門螺桿菌是一種重要的人體致病菌，估計(jì)它能夠感染50%50%左右的人群。受其

6、感染后會(huì)引發(fā)很多胃腸道疾病如：左右的人群。受其感染后會(huì)引發(fā)很多胃腸道疾病如：胃炎、胃潰瘍和胃癌等，且這種細(xì)菌一旦在胃黏膜生存，胃炎、胃潰瘍和胃癌等，且這種細(xì)菌一旦在胃黏膜生存，則受感染的病人將會(huì)終生攜帶，除非服藥治療則受感染的病人將會(huì)終生攜帶，除非服藥治療; ;n當(dāng)臨床上使用其它一些抗菌藥物治療這種感染失敗時(shí)，往當(dāng)臨床上使用其它一些抗菌藥物治療這種感染失敗時(shí)，往往采用利福布汀、阿莫西林和質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)治療方案往采用利福布汀、阿莫西林和質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)治療方案能夠有效地控制這種感染，且不管這些細(xì)菌對(duì)其它抗菌藥能夠有效地控制這種感染，且不管這些細(xì)菌對(duì)其它抗菌藥物是否產(chǎn)生耐藥性。物是否產(chǎn)生耐藥性。

7、 二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用n利福定口服后經(jīng)胃腸道迅速吸收利福定口服后經(jīng)胃腸道迅速吸收, ,各組織分布以肝各組織分布以肝臟和膽汁為最高臟和膽汁為最高, ,人體血濃度在服藥人體血濃度在服藥2 24h4h達(dá)到高達(dá)到高峰峰; ;n因其副作用較小因其副作用較小, ,對(duì)結(jié)核分枝桿菌有很強(qiáng)抑菌或殺對(duì)結(jié)核分枝桿菌有很強(qiáng)抑菌或殺菌作用菌作用, ,故主要用于耐藥結(jié)核分枝桿菌感染故主要用于耐藥結(jié)核分枝桿菌感染; ;n在治療結(jié)核病時(shí)在治療結(jié)核病時(shí), ,應(yīng)與其它抗結(jié)核藥物合并使用應(yīng)與其它抗結(jié)核藥物合并使用, ,以防止耐藥菌之產(chǎn)生并增強(qiáng)療效。以防止耐藥菌之產(chǎn)生并增強(qiáng)療效。 二、利福霉素類抗生素

8、的應(yīng)用二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用n利福噴汀與利福平、利福定之間有交叉耐利福噴汀與利福平、利福定之間有交叉耐藥作用藥作用, ,但它對(duì)其它類型的抗結(jié)核藥的耐藥但它對(duì)其它類型的抗結(jié)核藥的耐藥菌株仍有效菌株仍有效; ;n臨床上它可用于結(jié)核病、麻風(fēng)病、急性肺臨床上它可用于結(jié)核病、麻風(fēng)病、急性肺部感染、化膿性皮膚病、沙眼病等治療。部感染、化膿性皮膚病、沙眼病等治療。 三、三、 細(xì)菌對(duì)利福霉素類抗生素的產(chǎn)生細(xì)菌對(duì)利福霉素類抗生素的產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制耐藥性的作用機(jī)制n利福霉素類抗生素的作用機(jī)制是通過(guò)抑制利福霉素類抗生素的作用機(jī)制是通過(guò)抑制RNARNA聚合酶的活性，來(lái)干擾細(xì)菌聚合酶的活性，來(lái)干擾細(xì)菌DNADN

9、A的正常的正常轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到抗菌的目的轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到抗菌的目的; ;n對(duì)對(duì)M.smegmatisM.smegmatis蛋白的體內(nèi)外研究表明，利蛋白的體內(nèi)外研究表明，利福平通過(guò)對(duì)福平通過(guò)對(duì)RNARNA聚合酶全酶的交互作用來(lái)干聚合酶全酶的交互作用來(lái)干擾轉(zhuǎn)錄的開始。擾轉(zhuǎn)錄的開始。三、三、 細(xì)菌對(duì)利福霉素類抗生素的產(chǎn)生細(xì)菌對(duì)利福霉素類抗生素的產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制耐藥性的作用機(jī)制n編碼分支結(jié)核桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌編碼分支結(jié)核桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌（M.lepraeM.leprae） RNARNA聚合酶亞基聚合酶亞基、，和和的基因分別為的基因分別為rpoArpoA、rpoBrpoB、rpoCrpoC和和rpoD

10、rpoD。最近的研究表明，編碼。最近的研究表明，編碼的基因的基因rpoDrpoD發(fā)生突變，影響對(duì)啟動(dòng)子的識(shí)別發(fā)生突變，影響對(duì)啟動(dòng)子的識(shí)別。 三、三、 細(xì)菌對(duì)利福霉素類抗生素的產(chǎn)生細(xì)菌對(duì)利福霉素類抗生素的產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制耐藥性的作用機(jī)制n細(xì)菌對(duì)利福平和利福布汀產(chǎn)生耐藥性的主要原因細(xì)菌對(duì)利福平和利福布汀產(chǎn)生耐藥性的主要原因是由于依賴于是由于依賴于DNADNA的的RNARNA多聚酶（多聚酶（RpoBRpoB）-亞基的亞基的氨基酸發(fā)生變異氨基酸發(fā)生變異; ;n大腸埃希菌大腸埃希菌rpoBrpoB 基因密碼子中的第基因密碼子中的第146146、507-533507-533、563-572563-57

11、2和和687687位，或結(jié)核分支桿菌密碼子的位，或結(jié)核分支桿菌密碼子的507-507-533533（基因簇區(qū)域）位發(fā)生變異能夠誘導(dǎo)生產(chǎn)細(xì)菌（基因簇區(qū)域）位發(fā)生變異能夠誘導(dǎo)生產(chǎn)細(xì)菌耐藥性耐藥性; ;n從對(duì)利福平耐藥的細(xì)菌的研究發(fā)現(xiàn)，其從對(duì)利福平耐藥的細(xì)菌的研究發(fā)現(xiàn)，其96%96%的細(xì)菌的細(xì)菌的的rpoBrpoB 基因發(fā)生了變異。其中有基因發(fā)生了變異。其中有40%40%左右的細(xì)菌左右的細(xì)菌是由于是由于RpoBRpoB 密碼子密碼子531531位的絲氨酸變?yōu)榱涟彼崴坏慕z氨酸變?yōu)榱涟彼崴拢挥兄?；?%3%左右的細(xì)菌是由于左右的細(xì)菌是由于526526位的組氨酸變?yōu)榫坏慕M氨酸變?yōu)榫彼崴?。氨酸所?/p>

12、。 四、利福霉素對(duì)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞抗性的作用四、利福霉素對(duì)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞抗性的作用n利福平能夠抑制多藥抗性蛋白（利福平能夠抑制多藥抗性蛋白（MRPMRP）的外排機(jī)制，）的外排機(jī)制，積累積累calceincalcein，一種，一種MRPMRP的熒光顏料底物，在的熒光顏料底物，在MRPMRP過(guò)量表達(dá)的過(guò)量表達(dá)的CGC4/ADRCGC4/ADR細(xì)胞內(nèi)的量細(xì)胞內(nèi)的量; ;n另外，利福平能夠增強(qiáng)長(zhǎng)春新堿，同樣為另外，利福平能夠增強(qiáng)長(zhǎng)春新堿，同樣為MRPMRP底物底物的抗癌藥物在這種腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積累量。但在的抗癌藥物在這種腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積累量。但在MRPMRP非過(guò)量表達(dá)的細(xì)胞中，利福平?jīng)]有這樣的作用，非過(guò)量表達(dá)的

13、細(xì)胞中，利福平?jīng)]有這樣的作用，說(shuō)明這種抗結(jié)核桿菌的藥物具有特異性的逆轉(zhuǎn)外說(shuō)明這種抗結(jié)核桿菌的藥物具有特異性的逆轉(zhuǎn)外排機(jī)制的功能排機(jī)制的功能; ;n除利福平外，利福霉素除利福平外，利福霉素SVSV和和B B具有同樣的作用，說(shuō)具有同樣的作用，說(shuō)明安莎類的結(jié)構(gòu)特征具有抗外排機(jī)制的特異性明安莎類的結(jié)構(gòu)特征具有抗外排機(jī)制的特異性。 第二節(jié)第二節(jié) 其他類別的抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素其他類別的抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素其他類別的抑制細(xì)菌其他類別的抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素細(xì)胞壁合成的抗生素n-內(nèi)酰胺類抗生素和糖肽類抗生素是臨床內(nèi)酰胺類抗生素和糖肽類抗生素是臨床上非常重要的抗細(xì)菌抗生素上非常重要的抗細(xì)菌抗生

14、素, ,其作用機(jī)制是其作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成; ;n除此之外除此之外, ,像磷霉素、桿菌肽和環(huán)絲氨酸等像磷霉素、桿菌肽和環(huán)絲氨酸等也是作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素也是作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素, ,但盡但盡管如此管如此, ,其作用位點(diǎn)和機(jī)制是不盡相同的其作用位點(diǎn)和機(jī)制是不盡相同的, ,圖所示為這些抗生素的作用位點(diǎn)。圖所示為這些抗生素的作用位點(diǎn)。細(xì)菌細(xì)胞細(xì)菌細(xì)胞壁合成及壁合成及抗生素作抗生素作用位點(diǎn)示用位點(diǎn)示意圖意圖 一、磷霉素一、磷霉素-來(lái)源來(lái)源n磷霉素是由西班牙磷霉素是由西班牙CEPACEPA公司的公司的HendinHendin等從費(fèi)氏鏈等從費(fèi)氏鏈霉菌霉菌( (

15、Streptomyces fradiaStreptomyces fradia) )發(fā)酵液中分離得到發(fā)酵液中分離得到的一種分子量較小的的一種分子量較小的(MW=138.06)(MW=138.06)廣譜抗生素廣譜抗生素; ;n其它鏈霉菌如綠色產(chǎn)色鏈霉菌其它鏈霉菌如綠色產(chǎn)色鏈霉菌( (Streptomyces Streptomyces uiridochromogenesuiridochromogenes) )和威德摩爾鏈霉菌和威德摩爾鏈霉菌( (Streptomyces wedmoremsStreptomyces wedmorems) )等也能產(chǎn)生該物質(zhì)等也能產(chǎn)生該物質(zhì); ;n19691969年美國(guó)

16、默克公司年美國(guó)默克公司ChristensenChristensen等首先作了結(jié)構(gòu)等首先作了結(jié)構(gòu)測(cè)定并合成了該化合物測(cè)定并合成了該化合物; ;由于該化合物的合成工藝由于該化合物的合成工藝比較簡(jiǎn)單比較簡(jiǎn)單, ,故很快代替了發(fā)酵法用于生產(chǎn)故很快代替了發(fā)酵法用于生產(chǎn); ;n該產(chǎn)品于該產(chǎn)品于19751975年開始投入生產(chǎn)并應(yīng)用于臨床。年開始投入生產(chǎn)并應(yīng)用于臨床。 一、磷霉素一、磷霉素-作用機(jī)制作用機(jī)制n磷霉素的作用部位目前尚有爭(zhēng)議磷霉素的作用部位目前尚有爭(zhēng)議, ,可能與磷可能與磷酸烯醇丙酮酸競(jìng)爭(zhēng)酸烯醇丙酮酸競(jìng)爭(zhēng)UDP(uridine UDP(uridine diphosphatediphosphate)

17、-NAG()-NAG(二磷酸尿喧啶核苷二磷酸尿喧啶核苷-N-N-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺) )轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶, ,抑制了粘肽合成的第抑制了粘肽合成的第一步一步, ,使使UDP-NAGUDP-NAG不能轉(zhuǎn)化為不能轉(zhuǎn)化為UDP-NAMA;UDP-NAMA;n由于磷霉素與由于磷霉素與UDP-NAGUDP-NAG轉(zhuǎn)移酶的親和力較小，轉(zhuǎn)移酶的親和力較小，故必須使用高濃度的磷霉素才能起抑制作故必須使用高濃度的磷霉素才能起抑制作用。用。 磷酸烯醇式丙酮酸與磷霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)磷酸烯醇式丙酮酸與磷霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 一、磷霉素一、磷霉素-抗菌活性抗菌活性n磷霉素的抗菌譜很廣，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和磷霉素的抗菌譜很廣，對(duì)大多

18、數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌有作用，為一種殺菌劑陰性菌有作用，為一種殺菌劑; ;n與一些常用的已知抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性，且與一些常用的已知抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性，且有協(xié)同作用有協(xié)同作用; ;n磷霉素的毒性低，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，磷霉素的毒性低，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，對(duì)耐藥性金葡菌、大腸埃希氏菌、變形桿菌、銅對(duì)耐藥性金葡菌、大腸埃希氏菌、變形桿菌、銅綠假單孢菌、沙門氏菌等引起的感染均有效綠假單孢菌、沙門氏菌等引起的感染均有效, ,可用可用于嚴(yán)重的全身性感染如敗血癥、腦膜炎、肺炎及于嚴(yán)重的全身性感染如敗血癥、腦膜炎、肺炎及尿道、腸道、皮膚軟組織等的感染。尿道、腸道、皮膚軟組織等的感染。 二、

19、桿菌肽二、桿菌肽-來(lái)源來(lái)源n桿菌肽最早是由桿菌肽最早是由JohnsonJohnson等于等于19431943年從一個(gè)年從一個(gè)受傷的受傷的7 7歲的小女孩歲的小女孩,Margaret Tracy,Margaret Tracy，身，身上分離的菌株的培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)的，故其名上分離的菌株的培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)的，故其名稱為稱為BacitracinBacitracin( (融合有病孩的名字融合有病孩的名字) )，目，目前的生產(chǎn)菌株為枯草芽孢桿菌前的生產(chǎn)菌株為枯草芽孢桿菌( (Bacilus Bacilus SubtilisSubtilis) )。二、桿菌肽二、桿菌肽-結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征n桿菌肽發(fā)酵產(chǎn)物中的主要成分為

20、桿菌肽桿菌肽發(fā)酵產(chǎn)物中的主要成分為桿菌肽A A，其也是生物活，其也是生物活性最強(qiáng)的組分性最強(qiáng)的組分; ;n目前使用的桿菌肽的生物效價(jià)目前使用的桿菌肽的生物效價(jià)( (游離堿游離堿) )為為707074I74I/mg/mg。桿菌肽的另一個(gè)特性是其水溶液通過(guò)加適當(dāng)?shù)亩r(jià)金屬離桿菌肽的另一個(gè)特性是其水溶液通過(guò)加適當(dāng)?shù)亩r(jià)金屬離子，能使桿菌肽與之結(jié)合而被析出，而二價(jià)離子對(duì)桿菌肽子，能使桿菌肽與之結(jié)合而被析出，而二價(jià)離子對(duì)桿菌肽發(fā)揮抗菌作用是必需的發(fā)揮抗菌作用是必需的; ;n研究表明最具活性的離子是研究表明最具活性的離子是Cd2+Cd2+、Mn2+Mn2+和和Zn2+Zn2+，而桿菌肽，而桿菌肽分子中的二

21、氫噻唑環(huán)和組氨酸殘基的咪唑環(huán)中分子中的二氫噻唑環(huán)和組氨酸殘基的咪唑環(huán)中3 3位氮為二位氮為二價(jià)金屬離子的結(jié)合部位。因?yàn)闂U菌肽鋅鹽最為穩(wěn)定，故目?jī)r(jià)金屬離子的結(jié)合部位。因?yàn)闂U菌肽鋅鹽最為穩(wěn)定，故目前應(yīng)用的桿菌肽鹽為其鋅鹽，鋅的含量為前應(yīng)用的桿菌肽鹽為其鋅鹽，鋅的含量為4 46%6%。 桿菌肽桿菌肽A A的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)結(jié)構(gòu) ONSH2NCH3H3CLeuD-GluIleD-PheHisD-OrnLysIleD-AspAsnBacitracin A桿菌肽的作用機(jī)制是阻止細(xì)胞膜上脂質(zhì)體的再生，桿菌肽的作用機(jī)制是阻止細(xì)胞膜上脂質(zhì)體的再生，因而導(dǎo)致因而導(dǎo)致UDP-NAMA-UDP-NAMA-五肽在細(xì)胞漿內(nèi)

22、堆積五肽在細(xì)胞漿內(nèi)堆積, ,從而影響從而影響細(xì)胞壁粘肽的合成。細(xì)胞壁粘肽的合成。 三、環(huán)絲氨酸和鄰甲氨酰三、環(huán)絲氨酸和鄰甲氨酰-D-D-絲氨酸絲氨酸nnD-D-環(huán)絲氨酸和鄰甲氨酰環(huán)絲氨酸和鄰甲氨酰-D-D-絲氨酸的結(jié)構(gòu)與絲氨酸的結(jié)構(gòu)與D-D-丙氨酸相似，可干擾丙氨酸消旋酶的作丙氨酸相似，可干擾丙氨酸消旋酶的作用用, ,使使L-L-丙氨酸不能變成丙氨酸不能變成D-D-丙氨酸，并可阻丙氨酸，并可阻斷兩分子斷兩分子D-D-丙氨酸連接時(shí)所需丙氨酸連接時(shí)所需D-D-丙氨酸合丙氨酸合成酶的作用。成酶的作用。 D-D-環(huán)絲環(huán)絲氨酸、氨酸、鄰甲鄰甲氨酰氨酰-D-D-絲氨絲氨酸的酸的化學(xué)化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式及式及其作

23、其作用部用部位位 四、多黏菌素四、多黏菌素n多黏菌素為一組環(huán)肽類抗生素，由多黏菌素為一組環(huán)肽類抗生素，由Bacillus polymyxaBacillus polymyxa產(chǎn)生產(chǎn)生; ;n目前已經(jīng)分離得到了多黏菌素目前已經(jīng)分離得到了多黏菌素A A、B1B1、B2B2、C C、D1D1、D2D2、E E、F F、 K K、M M、 P P、S S 和和 T T等等物質(zhì)（其中一些化合物的結(jié)構(gòu)如圖所示）。物質(zhì)（其中一些化合物的結(jié)構(gòu)如圖所示）。 一些多黏菌素類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)一些多黏菌素類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)-NH2-NH2L-DABThrL-DABL-DABL-DABD-LeuLeuThrL-DABNH

24、2L-DABDAB = ,-diaminobutyric acidColistin APolymyxin E2R = (+)-6-methyloctanoylR = 6-methylheptanoyl-NH2-NH2R一些多黏菌素類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)一些多黏菌素類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)Z-NH2DABThrDABDAB-NH2Thr-NH2DABNH2DABDAB = L-,-diaminobutyric acidPolymyxinR = (+)-6-methyloctanoylX = PheY = LeuZ = DABR = 6-methylheptanoylX = PheY = LeuZ = DA

25、BR = (+)-6-methyloctanoylX = LeuY = ThrZ = D-SerR = 6-methylheptanoylX = LeuY = ThrZ = D-SerRD-XYB1B2D1D2第三節(jié)第三節(jié) 其他類別的抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗生素其他類別的抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗生素一、四環(huán)類抗生素一、四環(huán)類抗生素結(jié)構(gòu)特性結(jié)構(gòu)特性品名品名分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)中文名中文名英文名英文名R R2 2 R R5 5 R R6 6 R R6 6 R R7 7金霉素金霉素chlortetracyclinechlortetracyclineH H OH - CHH H OH - CH3 3 ClCl

26、土霉素土霉素oxytetracyclineoxytetracyclineH OH OHH OH OH - CH - CH3 3 H H四環(huán)素四環(huán)素tetracyclinetetracyclineH H OH - CHH H OH - CH3 3 H H地美環(huán)素（去甲金霉素）地美環(huán)素（去甲金霉素）demeclocyclinedemeclocyclineH H OH H ClH H OH H Cl美他霉素（甲氧土霉素）美他霉素（甲氧土霉素）methacyclinemethacyclineH OH =CHH OH =CH2 2 H H多西環(huán)素（去氧土霉素）多西環(huán)素（去氧土霉素）deoxycyline

27、deoxycylineH OH H - CHH OH H - CH3 3 H H米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）minocyclineminocyclineH H H H N(CHH H H H N(CH3 3) ) 2 2羅利環(huán)素（氫吡四環(huán)素）羅利環(huán)素（氫吡四環(huán)素）rolitetracyclinerolitetracycline吡咯烷甲基吡咯烷甲基 H OH - CHH OH - CH3 3 H H一、四環(huán)類抗生素一、四環(huán)類抗生素抗菌特性抗菌特性n四環(huán)類抗生素為廣譜抗生素四環(huán)類抗生素為廣譜抗生素, ,對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性球?qū)Χ喾N革蘭氏陽(yáng)性球菌、桿菌，革蘭陰性球菌、腸桿菌、布魯菌、

28、霍菌、桿菌，革蘭陰性球菌、腸桿菌、布魯菌、霍亂弧菌等都有抗菌作用；亂弧菌等都有抗菌作用；n對(duì)螺旋體對(duì)螺旋體, ,立克次體和一些原蟲以及大型病毒也有立克次體和一些原蟲以及大型病毒也有作用；作用；n四環(huán)素抗菌作用的主要機(jī)制是阻斷多肽鏈的延長(zhǎng)。四環(huán)素抗菌作用的主要機(jī)制是阻斷多肽鏈的延長(zhǎng)。一、四環(huán)類抗生素一、四環(huán)類抗生素耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制n最頻繁地發(fā)生的革蘭陰性細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類抗生素最頻繁地發(fā)生的革蘭陰性細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類抗生素耐藥是由耐藥是由TetTet阻遏物識(shí)別作用所觸發(fā)的；阻遏物識(shí)別作用所觸發(fā)的；n其引起阻遏物其引起阻遏物- -操作子操作子DNADNA復(fù)合物的締合作用復(fù)合物的締合作用, ,使耐使耐藥蛋白

29、質(zhì)藥蛋白質(zhì)TetATetA能夠得以表達(dá)能夠得以表達(dá),TetA,TetA負(fù)責(zé)四環(huán)素的活負(fù)責(zé)四環(huán)素的活性外排；性外排；nTetTet阻遏物與四環(huán)素阻遏物與四環(huán)素- -鎂復(fù)合的二聚體的鎂復(fù)合的二聚體的2.5A2.5A分辨分辨度的結(jié)晶結(jié)構(gòu)揭示著詳細(xì)的藥物識(shí)別作用。度的結(jié)晶結(jié)構(gòu)揭示著詳細(xì)的藥物識(shí)別作用。四環(huán)素與四環(huán)素與TetRDTetRD之間相互作用之間相互作用 一、四環(huán)類抗生素一、四環(huán)類抗生素抗耐藥菌結(jié)構(gòu)類似物抗耐藥菌結(jié)構(gòu)類似物n根據(jù)細(xì)菌對(duì)四環(huán)素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制，通過(guò)根據(jù)細(xì)菌對(duì)四環(huán)素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制，通過(guò)對(duì)四環(huán)素結(jié)構(gòu)的化學(xué)修飾，已經(jīng)得到了一些具有對(duì)四環(huán)素結(jié)構(gòu)的化學(xué)修飾，已經(jīng)得到了一些具有外排蛋

30、白抑制劑功能的結(jié)構(gòu)類似物；外排蛋白抑制劑功能的結(jié)構(gòu)類似物；n13-13-（3-3-氯丙基）硫氯丙基）硫-5-5-羥基羥基-6-6-脫氧四環(huán)素脫氧四環(huán)素等第三代四環(huán)類是很好的外排蛋白抑制劑：它與等第三代四環(huán)類是很好的外排蛋白抑制劑：它與四環(huán)素合并使用對(duì)許多四環(huán)素耐藥細(xì)菌具有協(xié)同四環(huán)素合并使用對(duì)許多四環(huán)素耐藥細(xì)菌具有協(xié)同作用，如對(duì)具有作用，如對(duì)具有A A組或組或B B組組TetTet蛋白的大腸埃希氏桿蛋白的大腸埃希氏桿菌、具有菌、具有K K組蛋白的金黃色葡萄球菌和具有組蛋白的金黃色葡萄球菌和具有L L組蛋組蛋白的糞腸球菌等都具有很好的協(xié)同作用。白的糞腸球菌等都具有很好的協(xié)同作用。13-13-（3-

31、3-氯丙基）硫氯丙基）硫-5-5-羥基羥基-6-6-脫氧四環(huán)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)脫氧四環(huán)素的化學(xué)結(jié)構(gòu) OHOHNH2OOOOHOHN(CH3)2OHSCl甘氨酰四環(huán)素甘氨酰四環(huán)素nTigecyclineTigecycline，又稱，又稱tigicyclinetigicycline，即，即GAR-936GAR-936，中文名：替加環(huán)素。是中文名：替加環(huán)素。是Wyeth Pharms (Wyeth-Wyeth Pharms (Wyeth-AyerstAyerst) )公司開發(fā)的第三代四環(huán)素公司開發(fā)的第三代四環(huán)素甘氨酰四環(huán)素，甘氨酰四環(huán)素，為為9-(N-9-(N-叔丁基甘氨酰叔丁基甘氨酰) )胺基米諾環(huán)素，

32、胺基米諾環(huán)素，20052005年年6 6月月5 5日已獲美國(guó)日已獲美國(guó)FDAFDA按按P P類類( (比上市品種具有明顯的改比上市品種具有明顯的改善善) )加快審查批準(zhǔn)加快審查批準(zhǔn)(N021821)(N021821)，商品名，商品名TygacilTygacil；n適應(yīng)癥為復(fù)雜的皮膚或皮膚結(jié)構(gòu)感染適應(yīng)癥為復(fù)雜的皮膚或皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSI(cSSSI) )與內(nèi)與內(nèi)腹腔感染腹腔感染(cIAI(cIAI) )。 甘氨酰四環(huán)素甘氨酰四環(huán)素n研究表明，研究表明，tigecyclinetigecycline具有強(qiáng)效的離體抗菌活性，具有強(qiáng)效的離體抗菌活性，可抑制廣泛的致病菌，包括對(duì)早期四環(huán)素有耐受可抑制廣

33、泛的致病菌，包括對(duì)早期四環(huán)素有耐受性的細(xì)菌；性的細(xì)菌；n在體內(nèi)的保護(hù)作用，尤其是抗四環(huán)素耐受菌作用，在體內(nèi)的保護(hù)作用，尤其是抗四環(huán)素耐受菌作用，與其離體活性一致：與其離體活性一致： 如，對(duì)臨床分離的如，對(duì)臨床分離的3737種萬(wàn)古種萬(wàn)古霉素耐受的腸球菌、霉素耐受的腸球菌、2626種甲氧西林耐受的金色鏈種甲氧西林耐受的金色鏈霉菌和霉菌和3030種高水平的青霉素耐受的肺炎鏈霉菌的種高水平的青霉素耐受的肺炎鏈霉菌的抑制濃度分別在抑制濃度分別在1 1、2 2或或0.250.25 g/mLg/mL，2 2 g/mLg/mL的的tigecyclinetigecycline與與0.250.25 g/mLg/m

34、L的奎寧始霉素?zé)o相互作的奎寧始霉素?zé)o相互作用。用。 甘氨酰四環(huán)素甘氨酰四環(huán)素n發(fā)現(xiàn)甘氨酰四環(huán)類衍生物不僅對(duì)四環(huán)類敏感菌有效，且對(duì)發(fā)現(xiàn)甘氨酰四環(huán)類衍生物不僅對(duì)四環(huán)類敏感菌有效，且對(duì)含有核糖體修飾因子含有核糖體修飾因子tetMtetM和和tetOtetO耐藥菌和外排蛋白耐藥菌和外排蛋白tetAtetA-E-E、tetLtetL和和tetKtetK耐藥菌有效，即具有廣譜抗耐藥菌的優(yōu)良特性；耐藥菌有效，即具有廣譜抗耐藥菌的優(yōu)良特性；n這些這些9 9位甘氨酰氨基取代的衍生物來(lái)源于二甲胺四環(huán)素、位甘氨酰氨基取代的衍生物來(lái)源于二甲胺四環(huán)素、強(qiáng)力霉素（脫氧四環(huán)素）和脫甲氧四環(huán)素；強(qiáng)力霉素（脫氧四環(huán)素）和脫甲氧

35、四環(huán)素；n它們對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌都有效，且對(duì)二甲胺它們對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌都有效，且對(duì)二甲胺四環(huán)素、萬(wàn)古霉素和四環(huán)素、萬(wàn)古霉素和-內(nèi)酰胺抗生素耐藥的耐藥菌也有內(nèi)酰胺抗生素耐藥的耐藥菌也有效。效。 甘氨酰四環(huán)素甘氨酰四環(huán)素n其中萬(wàn)古霉素廣泛用于治療所選的格蘭氏陽(yáng)性菌其中萬(wàn)古霉素廣泛用于治療所選的格蘭氏陽(yáng)性菌感染，奎寧始霉素與利奈唑烷感染，奎寧始霉素與利奈唑烷/ /胺胺(linezolid(linezolid) )則則是是FDAFDA近年批準(zhǔn)的用于治療嚴(yán)重的萬(wàn)古霉素耐受菌近年批準(zhǔn)的用于治療嚴(yán)重的萬(wàn)古霉素耐受菌感染，但近期也發(fā)現(xiàn)了二者耐藥菌；感染，但近期也發(fā)現(xiàn)了二者耐藥菌；n青霉素

36、耐受的肺炎菌是特征的多藥耐菌，常表現(xiàn)青霉素耐受的肺炎菌是特征的多藥耐菌，常表現(xiàn)為對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢類、甲氧芐氨嘧啶為對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢類、甲氧芐氨嘧啶/ /磺胺惡磺胺惡唑，及其它抗菌藥的敏感性減??；對(duì)喹諾酮類的唑，及其它抗菌藥的敏感性減??；對(duì)喹諾酮類的抗藥性近來(lái)也增加。因此，抗藥性近來(lái)也增加。因此，tigecyclinetigecycline可能像可能像linezolidlinezolid應(yīng)用于解決日益緊迫的抗藥性問(wèn)題。應(yīng)用于解決日益緊迫的抗藥性問(wèn)題。 二、氯霉素二、氯霉素來(lái)源來(lái)源n氯霉素是在美國(guó)于氯霉素是在美國(guó)于19471947年從委瑞內(nèi)拉鏈霉菌年從委瑞內(nèi)拉鏈霉菌( (Streptomyce

37、s venezuelaeStreptomyces venezuelae) )的培養(yǎng)物中分離得的培養(yǎng)物中分離得到的第一個(gè)廣譜抗生素；到的第一個(gè)廣譜抗生素；n由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，故于由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，故于19491949年使用化學(xué)年使用化學(xué)合成法制備獲得成功；合成法制備獲得成功；n以后各國(guó)相繼發(fā)表了各種合成工藝，并很快應(yīng)用以后各國(guó)相繼發(fā)表了各種合成工藝，并很快應(yīng)用于生產(chǎn)而代替發(fā)酵法。于生產(chǎn)而代替發(fā)酵法。 二、氯霉素二、氯霉素結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征n從氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)可知，其有從氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)可知，其有2 2個(gè)手性碳原子個(gè)手性碳原子, ,因而有因而有4 4種旋光異構(gòu)體，其中僅是種旋光異構(gòu)體，其

38、中僅是D(D(一一) )蘇阿糖型蘇阿糖型的有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素；的有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素；n臨床所用的合霉素臨床所用的合霉素(syntomycin(syntomycin) )是氯霉素的外消是氯霉素的外消旋體，療效為氯霉素的一半；旋體，療效為氯霉素的一半；n目前臨床應(yīng)用的一些氯霉素結(jié)構(gòu)類似物有目前臨床應(yīng)用的一些氯霉素結(jié)構(gòu)類似物有: :甲砜霉甲砜霉素素(thiamphenicol(thiamphenicol) )、甲砜霉素甘氨酸酯、無(wú)味氯、甲砜霉素甘氨酸酯、無(wú)味氯霉素即氯霉素棕櫚酸酯霉素即氯霉素棕櫚酸酯(chloramphenicol (chloramphenicol palmi

39、tatepalmitate) )、琥珀氯霉素、琥珀氯霉素(chloramphenicol (chloramphenicol succinatesuccinate) )、氯霉素甘氨酸酯、氯霉素硬脂酸酯、氯霉素甘氨酸酯、氯霉素硬脂酸酯和氯霉素精氨酰琥珀酸等。和氯霉素精氨酰琥珀酸等。 二、氯霉素二、氯霉素結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征二、氯霉素二、氯霉素抗菌特性抗菌特性n在臨床上在臨床上, ,氯霉素類藥物主要用于由革蘭氏陽(yáng)性菌氯霉素類藥物主要用于由革蘭氏陽(yáng)性菌引起的感染引起的感染, ,但對(duì)革蘭陰性菌和銅綠假單胞菌也有但對(duì)革蘭陰性菌和銅綠假單胞菌也有效；效；n氯霉素對(duì)大多數(shù)厭氧菌、立克次氏體、衣原體和氯霉素對(duì)大多數(shù)

40、厭氧菌、立克次氏體、衣原體和支原體具有活性；支原體具有活性；n特別是由于氯霉素對(duì)治療立克次氏體病和復(fù)發(fā)型特別是由于氯霉素對(duì)治療立克次氏體病和復(fù)發(fā)型流行性斑疹傷寒等具有特殊療效而一直具有相當(dāng)流行性斑疹傷寒等具有特殊療效而一直具有相當(dāng)?shù)纳?。的生命力?二、氯霉素二、氯霉素不良反應(yīng)不良反應(yīng)n盡管氯霉素在極低的濃度下表現(xiàn)出廣譜抗菌的特盡管氯霉素在極低的濃度下表現(xiàn)出廣譜抗菌的特性性, ,但由于其在臨床上表現(xiàn)有灰嬰綜合癥和再生障但由于其在臨床上表現(xiàn)有灰嬰綜合癥和再生障礙貧血的毒性作用礙貧血的毒性作用, ,使其使用的劑量、周期、范圍使其使用的劑量、周期、范圍等受到限制等受到限制, ,在一般情況下都不考慮

41、使用或盡可能在一般情況下都不考慮使用或盡可能少的使用；少的使用；n由氯霉素產(chǎn)生的再生障礙貧血的毒性作用一種是由氯霉素產(chǎn)生的再生障礙貧血的毒性作用一種是依賴于所用的劑量依賴于所用的劑量, ,另一種則與所用劑量無(wú)關(guān)且是另一種則與所用劑量無(wú)關(guān)且是不可逆的。后一種往往是致死性的不可逆的。后一種往往是致死性的, ,其發(fā)病常常是其發(fā)病常常是延緩出現(xiàn)延緩出現(xiàn), ,且其發(fā)病原因尚不清楚。這種危險(xiǎn)性不且其發(fā)病原因尚不清楚。這種危險(xiǎn)性不超過(guò)二萬(wàn)分之一。超過(guò)二萬(wàn)分之一。二、氯霉素二、氯霉素耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制n細(xì)菌對(duì)氯霉素產(chǎn)生耐藥性的主要作用機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌對(duì)氯霉素產(chǎn)生耐藥性的主要作用機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生的O-O-?；?/p>

42、將氯霉素分子中的游離羥基乙?；?；?；笇⒙让顾胤肿又械挠坞x羥基乙?；拢籲氯霉素?；福让顾仵；福╟hloramphenicol acetyltrasterasechloramphenicol acetyltrasterase, , CATCAT）基因廣泛地存在于革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)）基因廣泛地存在于革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌中；菌中；n所有的所有的CATCAT多肽的分子量為多肽的分子量為24-26kDa24-26kDa且通常為同型三聚體且通常為同型三聚體33和和3 3 ，但有兩個(gè)，但有兩個(gè)CATCAT突變體為異型四聚體突變體為異型四聚體2323和和22；n氯霉素耐藥細(xì)菌

43、往往含有一個(gè)以上的氯霉素耐藥細(xì)菌往往含有一個(gè)以上的catcat基因。基因。二、氯霉素二、氯霉素耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制n鈍化酶分子中的鈍化酶分子中的195-195-組氨酸中組氨酸中N2 N2 將氯霉素分子將氯霉素分子中中C-3C-3醇羥基的質(zhì)子去除，氯霉素的氧反應(yīng)結(jié)果去醇羥基的質(zhì)子去除，氯霉素的氧反應(yīng)結(jié)果去攻擊酰基攻擊?；?CoA-CoA中?；聂驶迹恢絮；聂驶?；n由此產(chǎn)生的氯霉素四面體中間體與由此產(chǎn)生的氯霉素四面體中間體與148-148-絲氨酸共絲氨酸共享一個(gè)氫原子，其兩個(gè)氧原子間的距離推測(cè)為享一個(gè)氫原子，其兩個(gè)氧原子間的距離推測(cè)為2.4A2.4A；n這種短暫的四面體結(jié)構(gòu)最終生成這種短暫的四面

44、體結(jié)構(gòu)最終生成3-O-3-O-酰基氯霉素?；让顾睾秃虷S-CoAHS-CoA，同時(shí)生成，同時(shí)生成195-195-組氨酸以催化下一輪酰組氨酸以催化下一輪?；磻?yīng)?；磻?yīng)。二、氯霉素二、氯霉素耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制OHOO2NHHHNOCHCL2CHHHN2N1His-195H:OH3CSCOAOHOO2NHHHNOCHCL2CHHNNHis-195H+H3CSCOAOHOSer-148H2.4 A二、氯霉素二、氯霉素耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制三、甾類抗生素三、甾類抗生素結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征n甾類抗生素是指具有羧鏈孢烷骨架的羧鏈孢酸類甾類抗生素是指具有羧鏈孢烷骨架的羧鏈孢酸類化合物和其它一些甾體衍生物；化合物和其它

45、一些甾體衍生物；n從其化學(xué)結(jié)構(gòu)上看從其化學(xué)結(jié)構(gòu)上看, ,大致可分為四種類型大致可分為四種類型, ,即即1 1）羧）羧鏈孢酸類（鏈孢酸類（fusidicfusidic acid acid）：）：n2 2）多孔蕈酸類（）多孔蕈酸類（polyporenicpolyporenic acid acid）；）；n3 3）綠毛菌素類）綠毛菌素類(uiridin(uiridin) )；n4 4）抗生素）抗生素A-25822(antibiotic A-25822)A-25822(antibiotic A-25822)。 三、甾類抗生素三、甾類抗生素羧鏈孢酸的羧鏈孢酸的結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征三、甾類抗生素三、甾類抗生素

46、抗菌特性抗菌特性n對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和分枝桿菌有較強(qiáng)的抗菌對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和分枝桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用作用, ,對(duì)青霉素敏感菌和耐藥菌也有較強(qiáng)的對(duì)青霉素敏感菌和耐藥菌也有較強(qiáng)的抑菌作用；抑菌作用；n臨床上作為有價(jià)值的二線藥物臨床上作為有價(jià)值的二線藥物, ,用于治療青用于治療青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌的感染等；霉素耐藥的金黃色葡萄球菌的感染等；n它和青霉素、四環(huán)素等其它抗生素還有協(xié)它和青霉素、四環(huán)素等其它抗生素還有協(xié)同作用。同作用。 三、甾類抗生素三、甾類抗生素作用機(jī)制作用機(jī)制n其作用機(jī)制是對(duì)氨基酸轉(zhuǎn)移酶有選擇性抑其作用機(jī)制是對(duì)氨基酸轉(zhuǎn)移酶有選擇性抑制作用制作用, ,從而阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；從而阻斷細(xì)

47、菌蛋白質(zhì)的合成；n實(shí)驗(yàn)證明實(shí)驗(yàn)證明, ,羧鏈孢酸是延長(zhǎng)作用因子羧鏈孢酸是延長(zhǎng)作用因子EF-EF-G(G(原核細(xì)胞原核細(xì)胞) )或或EF-Z(EF-Z(真核細(xì)胞真核細(xì)胞) )的選擇性抑的選擇性抑制劑制劑, ,因而它抑制氨基酸在核糖體上從氨乙因而它抑制氨基酸在核糖體上從氨乙酰基?；?tRNA-tRNA轉(zhuǎn)化成蛋白質(zhì)。轉(zhuǎn)化成蛋白質(zhì)。 羧鏈孢酸及阻斷延長(zhǎng)因子羧鏈孢酸及阻斷延長(zhǎng)因子G G蛋白的功能蛋白的功能 四、嘌呤霉素四、嘌呤霉素nn嘌呤霉素是由白黑鏈霉菌嘌呤霉素是由白黑鏈霉菌( (Streptomyces Streptomyces albonigeralboniger) )產(chǎn)生的產(chǎn)生的3-3-脫氧嘌呤

48、核苷抗生素。在脫氧嘌呤核苷抗生素。在結(jié)構(gòu)上它與氨酰結(jié)構(gòu)上它與氨酰-tRNA-tRNA的的3-3-末端相似。末端相似。n嘌呤霉素是革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的強(qiáng)烈抑制劑嘌呤霉素是革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的強(qiáng)烈抑制劑, ,它是肽它是肽合成的一種有效抑制劑合成的一種有效抑制劑, ,所以對(duì)高等動(dòng)物的毒性也所以對(duì)高等動(dòng)物的毒性也頗大頗大, ,沒(méi)有臨床應(yīng)用價(jià)值沒(méi)有臨床應(yīng)用價(jià)值, ,但它是生物化學(xué)和分子但它是生物化學(xué)和分子生物學(xué)研究領(lǐng)域的優(yōu)秀的不可替代的研究工具生物學(xué)研究領(lǐng)域的優(yōu)秀的不可替代的研究工具, ,它它已被廣泛應(yīng)用于哺乳動(dòng)物和細(xì)菌無(wú)細(xì)胞核糖體和已被廣泛應(yīng)用于哺乳動(dòng)物和細(xì)菌無(wú)細(xì)胞核糖體和非核糖體系統(tǒng)中蛋白質(zhì)生物合成機(jī)理的研

49、究。非核糖體系統(tǒng)中蛋白質(zhì)生物合成機(jī)理的研究。 四、嘌呤霉素四、嘌呤霉素n嘌呤霉素的主要生物化學(xué)特性是嘌呤霉素的主要生物化學(xué)特性是: :嘌呤霉素通過(guò)催嘌呤霉素通過(guò)催化不完全肽鏈從肽?；煌耆逆湉碾孽?tRNA-tRNA一信使核糖體復(fù)合物上一信使核糖體復(fù)合物上釋放出來(lái)釋放出來(lái), ,而起著不依賴密碼子的氨酰而起著不依賴密碼子的氨酰-tRNA-tRNA的作的作用用, ,并和核糖體的肽酰并和核糖體的肽酰-tRNA-tRNA位上新生多肽反應(yīng)位上新生多肽反應(yīng), ,起起著阻抑蛋白質(zhì)合成的作用。著阻抑蛋白質(zhì)合成的作用。n即它能和結(jié)合在即它能和結(jié)合在P P位的肽酰位的肽酰-tRNA-tRNA反應(yīng)反應(yīng), ,生成肽

50、酰嘌生成肽酰嘌呤霉素復(fù)合體呤霉素復(fù)合體, ,并從核蛋白體上游離。并從核蛋白體上游離。嘌呤霉素氨酰嘌呤霉素氨酰-tRNA-tRNA的的3-3-末端末端五、五、MupirocinMupirocinnMupirocinMupirocin為異亮氨酸的結(jié)構(gòu)類似物，其作用機(jī)制為異亮氨酸的結(jié)構(gòu)類似物，其作用機(jī)制為通過(guò)抑制異亮氨酰為通過(guò)抑制異亮氨酰RNARNA合成酶，阻止異亮氨酰摻合成酶，阻止異亮氨酰摻入到正在合成的肽鏈中去；入到正在合成的肽鏈中去；n盡管該藥物對(duì)人體沒(méi)有太大的毒性，但由于進(jìn)入盡管該藥物對(duì)人體沒(méi)有太大的毒性，但由于進(jìn)入人體內(nèi)的藥物被快速地代謝為無(wú)活性的形式，因人體內(nèi)的藥物被快速地代謝為無(wú)活性的

51、形式，因此，臨床上以外用制劑形式用于治療皮膚感染，此，臨床上以外用制劑形式用于治療皮膚感染，而難以治療系統(tǒng)性感染疾病。而難以治療系統(tǒng)性感染疾病。 MupirocinMupirocin的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)結(jié)構(gòu) 第四節(jié)第四節(jié) 有關(guān)化學(xué)合成類抗細(xì)菌藥物有關(guān)化學(xué)合成類抗細(xì)菌藥物的作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性的作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性一、磺胺類藥物的作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性一、磺胺類藥物的作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性n發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)：n2020世紀(jì)初，人類已發(fā)明和擁有了一些療效顯著的世紀(jì)初，人類已發(fā)明和擁有了一些療效顯著的化學(xué)藥物，可以治愈原蟲病和螺旋體病，但對(duì)細(xì)化學(xué)藥物，可以治愈原蟲病和螺旋體病，但對(duì)細(xì)菌性感染則束手無(wú)策，為此，人們

52、試圖研制一種菌性感染則束手無(wú)策，為此，人們?cè)噲D研制一種新藥以征服嚴(yán)重威脅人類健康的病原菌；新藥以征服嚴(yán)重威脅人類健康的病原菌；n這一難關(guān)終于在這一難關(guān)終于在19321932年被年被3232歲的德國(guó)藥物學(xué)家、歲的德國(guó)藥物學(xué)家、病理學(xué)家、細(xì)菌學(xué)家格哈德病理學(xué)家、細(xì)菌學(xué)家格哈德多馬克多馬克(G. Domagk(G. Domagk) )所攻破。所攻破。 G.Domagk, de origen alemn, descubre la sulfamida. Publica el artculo “Contribucin a la quimioterapia de las infecciones bacter

53、ianas” donde explicaba como un producto, especie de derivado del azufre, contena extraordinarias propiedades bactericidas: las sulfamidas 百浪多息第一種磺胺藥物百浪多息第一種磺胺藥物n多馬克及其合作者經(jīng)過(guò)千百次試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種在試管內(nèi)多馬克及其合作者經(jīng)過(guò)千百次試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種在試管內(nèi)并無(wú)抑菌作用的、名為并無(wú)抑菌作用的、名為“百浪多息百浪多息”（prontosilprontosil）的桔）的桔紅色化合物紅色化合物44氨磺酰氨磺酰22，44二胺偶氮苯的鹽二胺偶氮

54、苯的鹽酸鹽，對(duì)感染鏈球菌的小白鼠療效極佳，且毒性很小；酸鹽，對(duì)感染鏈球菌的小白鼠療效極佳，且毒性很??；n多馬克對(duì)已感染上了鏈球菌的自己的小女兒作人體實(shí)驗(yàn)，多馬克對(duì)已感染上了鏈球菌的自己的小女兒作人體實(shí)驗(yàn)，服用了服用了“百浪多息百浪多息”，挽救了她的生命；，挽救了她的生命；n第一種磺胺藥物第一種磺胺藥物“百浪多息百浪多息”的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用的巨大成的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用的巨大成功，使得現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入化學(xué)醫(yī)療的新時(shí)代，人們更有信心功，使得現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入化學(xué)醫(yī)療的新時(shí)代，人們更有信心解決傳染病的治療問(wèn)題；解決傳染病的治療問(wèn)題；n19391939年，多馬克獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。年，多馬克獲得了諾貝爾生理學(xué)和

55、醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 （一）磺胺類藥物的作用機(jī)制（一）磺胺類藥物的作用機(jī)制n “百浪多息百浪多息” 應(yīng)用于臨床后不久，法國(guó)巴應(yīng)用于臨床后不久，法國(guó)巴斯德研究所的特雷富埃斯德研究所的特雷富埃(Trefouel)夫婦及其夫婦及其同事揭開了同事揭開了“百浪多息百浪多息”在活體中發(fā)生作在活體中發(fā)生作用之謎；用之謎；n他們認(rèn)為他們認(rèn)為“百浪多息百浪多息”在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為具在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為具有制菌活性的磺胺有制菌活性的磺胺-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺(簡(jiǎn)稱簡(jiǎn)稱磺胺磺胺, SN)。NNH2NNSO2NH2H2SO2NHR2_ NH_R1百浪多息的化學(xué)結(jié)構(gòu)百浪多息的化學(xué)結(jié)構(gòu)磺胺結(jié)構(gòu)通式磺胺結(jié)構(gòu)通式 （一）磺胺類藥物的作用機(jī)制（

56、一）磺胺類藥物的作用機(jī)制n19401940年年,Wood,Wood和和FildesFildes研究了磺胺的作用機(jī)制，并研究了磺胺的作用機(jī)制，并闡明由于它的分子結(jié)構(gòu)、電荷分布與細(xì)菌生長(zhǎng)所闡明由于它的分子結(jié)構(gòu)、電荷分布與細(xì)菌生長(zhǎng)所需要的對(duì)氨基苯甲酸（需要的對(duì)氨基苯甲酸（PABA, paraPABA, para-amino -amino benzoic acidbenzoic acid）高度相似，因而兩者發(fā)生了競(jìng)爭(zhēng)）高度相似，因而兩者發(fā)生了競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用；性拮抗作用；n之后，美國(guó)的之后，美國(guó)的 LederleLederle實(shí)驗(yàn)室的學(xué)者發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室的學(xué)者發(fā)現(xiàn)PABAPABA是是葉酸的一個(gè)組分，磺胺能與葉

57、酸的一個(gè)組分，磺胺能與PABAPABA互相競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶互相競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合成酶，從而妨礙葉酸合成。酸合成酶，從而妨礙葉酸合成。 （一）磺胺類藥物的作用機(jī)制（一）磺胺類藥物的作用機(jī)制n四氫葉酸四氫葉酸(tetrahydrofolic acid ,THFA,CoF(tetrahydrofolic acid ,THFA,CoF) )是是一個(gè)傳遞一碳單位的輔酶，而一碳單位與氨基酸一個(gè)傳遞一碳單位的輔酶，而一碳單位與氨基酸代謝密切相關(guān)，還參與嘌呤和嘧啶的生物合成及代謝密切相關(guān)，還參與嘌呤和嘧啶的生物合成及S-S-腺苷甲硫氨酸的生物合成，其在生命代謝中是腺苷甲硫氨酸的生物合成，其在生命代謝中是必不可少的；必不

58、可少的；n很多細(xì)菌不能利用葉酸作為前體，需要外源的很多細(xì)菌不能利用葉酸作為前體，需要外源的PABAPABA合成四氫葉酸，如細(xì)菌缺乏四氫葉酸，影響合成四氫葉酸，如細(xì)菌缺乏四氫葉酸，影響核酸合成，則使細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖受到抑制，再利用核酸合成，則使細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖受到抑制，再利用機(jī)體各類防御機(jī)能就可克服細(xì)菌感染。機(jī)體各類防御機(jī)能就可克服細(xì)菌感染。 CNHHOO-0.23nm0.24nmOHNHNSOHH0.67nm0.69nm PABA PABA 磺胺磺胺 葉酸葉酸 四氫葉酸的合成過(guò)程及磺胺類藥物的作用位點(diǎn)四氫葉酸的合成過(guò)程及磺胺類藥物的作用位點(diǎn) 磺胺類藥物的作用機(jī)制磺胺類藥物的作用機(jī)制n1 1）磺胺是）磺

59、胺是PABAPABA（正常底物）的結(jié)構(gòu)類似物，可作為競(jìng)爭(zhēng)（正常底物）的結(jié)構(gòu)類似物，可作為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑與二氫蝶酸合成酶結(jié)合，阻斷了葉酸的合成；性抑制劑與二氫蝶酸合成酶結(jié)合，阻斷了葉酸的合成；n2 2）二氫蝶酸合成酶將磺胺作為底物形成一種穩(wěn)定的磺胺）二氫蝶酸合成酶將磺胺作為底物形成一種穩(wěn)定的磺胺二氫蝶啶類似物，這會(huì)使得細(xì)胞內(nèi)二氫蝶啶酰焦磷酸的二氫蝶啶類似物，這會(huì)使得細(xì)胞內(nèi)二氫蝶啶酰焦磷酸的含量減少，由此降低了二氫葉酸合成酶的反應(yīng)速率，導(dǎo)致含量減少，由此降低了二氫葉酸合成酶的反應(yīng)速率，導(dǎo)致細(xì)胞中四氫葉酸濃度降低。這樣就使那些能利用二氫蝶啶細(xì)胞中四氫葉酸濃度降低。這樣就使那些能利用二氫蝶啶和和PABA

60、PABA的細(xì)菌無(wú)法合成足夠的葉酸，于是生長(zhǎng)受到抑制；的細(xì)菌無(wú)法合成足夠的葉酸，于是生長(zhǎng)受到抑制；n抗菌增效劑甲氧芐胺嘧啶能抑制二氫葉酸還原酶的活性，抗菌增效劑甲氧芐胺嘧啶能抑制二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸無(wú)法還原為四氫葉酸，因而也阻礙了葉酸的代使二氫葉酸無(wú)法還原為四氫葉酸，因而也阻礙了葉酸的代謝和利用。謝和利用。 磺胺類藥物的作用機(jī)制磺胺類藥物的作用機(jī)制n人類因?yàn)闆](méi)有二氫蝶酸合成酶、二氫葉酸合成酶人類因?yàn)闆](méi)有二氫蝶酸合成酶、二氫葉酸合成酶及二氫葉酸還原酶，故不能利用外界提供的及二氫葉酸還原酶，故不能利用外界提供的PABAPABA自行合成四氫葉酸，亦即必須在營(yíng)養(yǎng)物中直接提自行合成四氫葉酸，亦