三氟甲基化反應(yīng)的研究進展

1、三氟甲基化反應(yīng)的研究進展摘要：由于含氟化合物具有的特殊性質(zhì)，使其在生物化學(xué)、農(nóng)藥、功能材料等領(lǐng)域具有很重要的應(yīng)用價值。在這些含氟化合物中，三氟甲基化產(chǎn)物占有很大比例。將三氟甲基基團將其引入到有機化合物中能使目標產(chǎn)物的極性、偶極距、穩(wěn)定性和親脂性得到提高。因此含三氟甲基的化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥和新型功能材料等領(lǐng)域有重要的意義，且三氟甲基化反應(yīng)是制備包括三氟甲基化合物等含氟化合物的重要方法。在這里主要介紹了三氟甲基化反應(yīng)在國內(nèi)外的研究進展，包括自由基反應(yīng)，鹵素置換反應(yīng)和幾種加成反應(yīng)。并展望了下三甲基化反應(yīng)的前景。關(guān)鍵詞：三甲基化試劑；取代反應(yīng)；三甲基自由基；親核加成反應(yīng)； 金屬催化； 不對稱的三氟甲基

2、化反應(yīng)1 前言 Moissna在1886年制得含氟化合物奠定了氟化學(xué)基礎(chǔ)，Swarts在1989年用三氟化銻對三氯甲苯進行氟化得到三氟甲苯，之后含氟化合物得到廣泛的應(yīng)用。 1935年Kinetic Chemicals, Inc和I. G. Farbenindustrie AG公司改進了Swarts的方法，將HF替代了SbF3，自此三氟甲苯類的化合物得到了工業(yè)化的生產(chǎn)。 與此同時，原子能等工業(yè)的需求和大量關(guān)于新型氟化合物的研究報道使得含氟材料的研制和氟元素化合物的研究成為一個新的研究熱點。如今，含氟化合物在生物化學(xué)、農(nóng)藥、功能材料等領(lǐng)域的應(yīng)用正在迅速擴展，引起了各個領(lǐng)域的化學(xué)家們的高度重視。在慶

3、祝2011 年國際化學(xué)年時, Nature 首次發(fā)表了一篇關(guān)于含氟有機化合物合成的綜述文章。2011 年Science 罕見地發(fā)表了4篇有機氟化學(xué)研究論文。有機氟化學(xué)目前已是有機化學(xué)的熱點研究領(lǐng)域。由于氟原子的電負性最大且原子半徑小，當(dāng)取代氫原子后分子的立體結(jié)構(gòu)以及電荷分布會發(fā)生改變從而影響整個分子的偶極矩、穩(wěn)定性和親核性。碳-氟鍵的鍵長(l.39Å)接近碳-氧鍵(l.43Å)和碳一氟鍵的高鍵能(485.7kJ/mol)都證明了其在化學(xué)反應(yīng)過程中的穩(wěn)定性。由于氟原子的強電負性，還能參與形成氫鍵。因此含氟化合物具有很多獨特的性質(zhì)，在生物學(xué)、醫(yī)藥、農(nóng)藥、功能材料和染料等領(lǐng)域中具

4、有很重要的研究及應(yīng)用價值。目前，30一40%的農(nóng)藥以及20一30%的藥物中至少含有一個氟原子。1在這些化合物當(dāng)中，三氟甲基化合物占有相當(dāng)大的比例。因此，通過適當(dāng)?shù)姆椒▽⑷谆氲结t(yī)藥化學(xué)、農(nóng)藥和新型功能材料中有重要的意義。在中國，對三氟甲基化反應(yīng)的研究報道從20世紀80年代才陸續(xù)出現(xiàn)。現(xiàn)在的研究水平已經(jīng)顯著提高，特別是對芳香族三氟甲基化合物的開發(fā)和生產(chǎn)已經(jīng)初具規(guī)模，更是有一部分中間體已經(jīng)出口到國際市場。 在三氟甲基化合物中，帶有三氟甲基的農(nóng)藥、醫(yī)藥中具有很廣泛的實用價值和經(jīng)濟價值。據(jù)報道，三氟甲基的引入能使農(nóng)藥具有內(nèi)吸性等優(yōu)良勝能。氟原子或三氟甲基的引入還可以使藥物的生物活性明顯提高，由于

5、氟原子與氫原子大小相近，使藥物具有“擬態(tài)”效應(yīng)：即氟取代了氫不影響藥物進入代謝體系的能力。同時由于氟原子的電負性強，CF鍵鍵能大、比較穩(wěn)定，這不僅使藥物的穩(wěn)定性增強，同時還增加了藥物的脂溶性，從而達到藥效好、用量小及副作用小等特殊功效。例如美國Elliilyl公司開發(fā)的氟樂靈具有殺草譜廣、選擇性強的特點，是世界上萬噸生產(chǎn)的優(yōu)良除草劑。類似的例子還有很多，如甲氟哇、氟蔡普生等都是通過引入三氟甲基來增強分子的活性。治療精神抑郁的藥物Prozac、治療關(guān)節(jié)炎的藥物Celebrex 和治療II 型糖尿病的藥物Januvia 等都含有三氟甲基。下面就簡單的列舉幾個三氟甲基化合物的在藥物中的應(yīng)用。 三氟甲

6、基化合物在染料中也有重要的價值，由于CF鍵鍵能大、比較穩(wěn)定，在染料中引入三氟甲基化合物后可以使染料對光具有特別穩(wěn)定的性能，不僅對染料的著色性和耐洗性有明顯的改善作用，而且對染料的透明性也有明顯的提高。也就是說，三氟甲基的引入可以增加色澤的鮮艷程度。在目前生產(chǎn)的染料中，含三氟甲基的染料比重還很小，己投產(chǎn)的單偶氮染料主要以3，5-二(三氟甲基)苯胺、2-甲基-5-三氟甲基苯胺、2-氯-5-三氟甲基苯胺為中間體的芳香族氟化物。值得一提的是80年代開始把三氟甲基引入螢烷結(jié)構(gòu)中作為熱敏、壓敏染料的研究，最具有代表性的品種是三氟甲基取代的2，6-二氨基螢烷。三氟甲基的中間體化合物在很多領(lǐng)域尤其是在醫(yī)藥和農(nóng)

7、藥領(lǐng)域中也有重要的應(yīng)用價值，如間氨基三氟甲苯用來合成抗精神病特效藥氟奮乃靜，三氟拉嗪以及三氟哌丁苯等;還用來合成除草劑氟定酮、氟洛草酮等。其中幾種主要的三氟甲基化合物的結(jié)構(gòu)如下。 2 三氟甲基化反應(yīng)2.1三氟甲基試劑 三氟甲基試劑反應(yīng)類型大致可以分為兩類：親電試劑和親核試劑。親電試劑大致又可以分為兩類，一類是高價碘與三氟甲基相連而得到的試劑。如Togni試劑（TMS-CF3）。一類是三氟甲基與S、O、Se等形成的鎓鹽。其中Togni試劑在手性試劑中保留其手性,值得一提的是由Togni試劑和烯烴的反應(yīng)也已經(jīng)有報道2。形成親核試劑的關(guān)鍵是形成三氟甲基負離子，因此需要銅和鈀等催化劑的存在。由于由于銅

8、和鈀的催化效果相當(dāng)，且銅比較便宜，現(xiàn)在的親和三氟甲基反應(yīng)大部分采用銅作催化劑，三氟甲基負離子以CuCF3的形式存在。由于現(xiàn)在已商品化的大部分三氟甲基化試劑是易揮發(fā)的液體( 如: CF3-TMS 沸點: 55 ), 因此德國學(xué)者Roschenthaler 和Gooen 等3從 CF3-TMS 合成出CF3-B(OMe)4K. 該化合物在空氣中是穩(wěn)定的固體。2.2 三氟甲基化反應(yīng)的研究進展2.2.1 自由基取代反應(yīng)由于能通過光化學(xué)、電化學(xué)、熱化學(xué)反應(yīng)等途徑得到CF3·自由基，所以三氟甲基化自由基取代反應(yīng)一直受到廣泛的關(guān)注。三氟甲基自由基反應(yīng)最早是在1948年報道的，之后人們對三氟甲基自由

9、基進行了系統(tǒng)的研究。三氟甲基自由基的前體化合物很多，光引發(fā)的自由基反應(yīng)就是個熱點研究領(lǐng)域。其中應(yīng)用最多的就是碘代三氟甲烷，同時溴代雙(三氟甲基)汞、三氟甲烷、雙(三氟甲基)碲、偶氮三氟甲烷、三(三氟甲基)銻以及N-三氟甲基-N-亞硝基磺酰胺等化合物也能生成三氟甲基自由基。A 三氯碘甲烷化 碘代三氟甲烷在光照或者加熱條件下可以離解生成CF3自由基，可與苯和芳環(huán)發(fā)生反應(yīng)。4 當(dāng)向反應(yīng)體系中加入汞能顯著地提高產(chǎn)率，因為汞能有效地除去碘自由基從而有利于三氟甲基自由基與底物進行反應(yīng)。對于制備三氟甲基自由基（三氟甲基自由基前體）的方法和其對芳香化合物的三氟甲基化反應(yīng)已經(jīng)研究了幾十年。5B 三氟甲基磺?；?

10、2011年美國Scripps研究所的Baran小組發(fā)現(xiàn)以CF3SO2Na作為三氟甲基源，通過自由基機理實現(xiàn)了芳香雜環(huán)的三氟甲基化反應(yīng) 6。該反應(yīng)可在室溫下進行，不需要使用催化劑，有很好的官能團兼容性。實現(xiàn)了對芳烴與雜環(huán)芳烴的三氟甲基化反應(yīng)，五元雜環(huán)、六元雜環(huán)以及未活化的芳烴都能順利實現(xiàn)三氟甲基化。作者已將該反應(yīng)應(yīng)用于對Caffeine和Varenicline 等藥物的三氟甲基化反應(yīng)。必須指出的是：法國氟化學(xué)家Langlois已在上世紀九十年代報道了CF3SO2Na在氧化劑存在下對富電子芳香化合物的三氟甲基化反應(yīng)7。中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所黃維垣教授在1992 年就報道了CF3SO2Br 與

11、烯烴發(fā)生自由基加成應(yīng)。 2013年，Koike 小組8報道了在乙腈作為 N-親核試劑的存在下，釕催化的烯烴與 Umemoto 試劑的氨基三氟甲基化反應(yīng)。2014年，Noel Nebra and Vladimir V. Grushin9用CF3SiMe3作為三氟甲基自由基的前提，在光催化劑的作用下與銅結(jié)合進行芳環(huán)上的自由基三氟甲基化反應(yīng)。2.2.2 鹵素置換法 鹵素置換法一般是先制備CX3 取代的化合物（X是鹵素，可以相同也可以不同），之后用HF氟化得到三氟甲基化合物。這種方法原理很簡單，利用較活潑的非金屬置換出較不活潑的非金屬。這我們在初中就學(xué)過的典型的置換反應(yīng)。A 四氯化碳-氟化氫法 芳胺及

12、其衍生物與超強酸HF-SbF5在CCl4中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用氟化試劑進行鹵素交換就可以得到三氟甲基化產(chǎn)物。10、11反應(yīng)的主產(chǎn)物為鄰取代三氟甲基芳胺。B 鹵化氟化法 這種反應(yīng)方法要求底物上甲基存在。當(dāng)?shù)孜锓肿由嫌屑谆鶗r，可以先將其進行鹵化反應(yīng)，再與HF發(fā)生反應(yīng)生成三氟甲基12。這個反應(yīng)的第一步就是我們所熟知的鹵化?？梢栽诠庹栈蚣訜釛l件下進行。這里是用加熱的方法制備的。反應(yīng)是在為120下，壓力1.5MPa ,引發(fā)劑存在下向裝有對氯甲苯的燒瓶中緩慢的通入氯氣。待反應(yīng)完全后，再通入HF氣體就可以得到目標產(chǎn)物對氯三氟甲基苯。反應(yīng)方程式如下：2.3 親核加成反應(yīng) 在下列中文獻綜述了三氟甲基硅烷的制備及其

13、對醛、酮、酯等有機化合物的親核性三氟甲基化反應(yīng)。Singh等13指出該反應(yīng)依賴于溶劑和引發(fā)劑四丁基氟化銨（TBAF）以及CsF。Blazejewski等14報道了在TMS-咪唑和CsF存在下，TMS-CF3對烯胺加成可得到三氟甲基化產(chǎn)物。TMS-CF3還能夠非常有效地將三氟甲基引入到硫酮分子中。Sylvie等15在THF中用干燥的TBAF、二芳基硫酮和2mol/L的TMS-CF3進行親和加成反應(yīng)就可以得到相應(yīng)的三氟甲基化產(chǎn)物。Patrik等16將4-(三乙基硅氧基)-4-（三氟甲基）-2,5-環(huán)己二烯-1-酮、氨基乙酸乙酯鹽酸鹽、NaCO3和乙醇的混合物加熱回流6 h ,處理后得到4-三氟甲基

14、苯胺（收率73%）。2.4 不對稱的三氟甲基化反應(yīng) 2009年P(guān)rinceton 大學(xué)的MacMillan小組在羰基-位的不對稱三氟甲基化反應(yīng)取得突破性的研究成果。他們發(fā)現(xiàn)在有機小分子催化劑和光催化劑催化下以CF3I 為三氟甲基源能將三氟甲基引入到不對稱醛的-位上（a）17。在2010年他們又報道了用CuCl和有機小分子做催化劑，用Togni試劑進行親電三氟甲基化，可以將三氟甲基引入到不對稱的醛的-位上（b）18。2.5 金屬催化下的三氟甲基化反應(yīng) 幾十年來, 化學(xué)家發(fā)展了各種不同類型的向有機分子引入三氟甲基的反應(yīng), 但這些方法存在反應(yīng)條件苛刻、原料難得及選擇差等缺點. 近幾年來, 在金屬有機

15、化學(xué)研究的推動下, 三氟甲基化反應(yīng)取得了重大突破。鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)現(xiàn)在已成為形成碳-碳鍵的常用方法。 Heck, Negishi 和Suzuki 三人由于在鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)做出的突破貢獻獲得了2010 年諾貝爾化學(xué)獎。中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所劉國生教授等在探索鈀催化形成CF 的基礎(chǔ)上, 2011 年他們19報道了鈀催化下吲哚的氧化三氟甲基化反應(yīng) 。在該反應(yīng)中,親核性的三氟甲基化試劑CF3-TMS 作為三氟甲基源,PhI(OAc)2 作為氧化劑, 為了抑制反應(yīng)產(chǎn)生的三氟甲基自由基對吲哚中苯環(huán)的進攻, 反應(yīng)體系中加入TEMPO。最近劉國生教授課題組20發(fā)現(xiàn)在鈀催化下活潑烯烴的氧化芳基三氟甲基化

16、反應(yīng), 該反應(yīng)為合成含三氟甲基的oxindoles 發(fā)展了新的方法。但是由于銅和鈀的催化效果相當(dāng)，且銅比較便宜。所以在大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)中，銅催化劑占據(jù)領(lǐng)導(dǎo)地位。中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所肖吉昌教授等發(fā)現(xiàn)在銅份存在下，親電三氟甲基化試劑锍鹽能夠生成 CF3Cu，通過該反應(yīng)現(xiàn)場生成的 CF3Cu 可與芳基雜環(huán)碘化物反應(yīng)高產(chǎn)率得到含三氟甲基的雜化化合物21。2011 年, 清華大學(xué)劉磊教授22和北京大學(xué)的王劍波教授等23發(fā)現(xiàn)在銅催化下, 親電三氟甲基化試劑與未活化的烯烴反應(yīng)可生成三氟甲基化的烯丙基化合物, 他們對反應(yīng)機理也進行了探索。近幾年來, 過渡金屬參與的親核試劑之間經(jīng)氧化形成碳碳鍵的偶聯(lián)反應(yīng)

17、受到廣泛關(guān)注, 國際刊物發(fā)表了一系列的研究成果。 在該研究方向結(jié)果的激發(fā)下, 卿鳳翎課題組24提出了“氧化三氟甲基化”的新思想, 即在氧化劑存在下, 含三氟甲基的親核試劑與相應(yīng)的親核試劑反應(yīng)。如氧化三氟甲基化反應(yīng)能實現(xiàn), 將探索出新的三氟甲基化反應(yīng)類型; 同時也可發(fā)展CH 鍵的直接三氟甲基化反應(yīng).但由于三氟甲基基團的強吸電性, 要實現(xiàn)“氧化三氟甲基化反應(yīng)”是一挑戰(zhàn)性的課題。3 發(fā)展與展望含氟的有機化合物是典型的精細化學(xué)品，具有多種類、多功能的特點，所以對三氟甲基化合物的研究具有重大的意義。從有機氟化學(xué)的發(fā)展歷史來看：與其他學(xué)科比較，社會需求對有機氟化學(xué)的發(fā)展起到至關(guān)重要的作用。隨著醫(yī)藥、農(nóng)藥和

18、新功能材料等的不斷發(fā)展，氟化學(xué)面臨著更多新的挑戰(zhàn)和機遇，三氟甲基化反應(yīng)將會引起更多的關(guān)注。由于大量的生物活性物質(zhì)含有其他少氟基團 （如：一氟甲基 (FCH2-)、二氟甲基(HCF2-)、二氟亞甲基(-CF2-)、五氟化硫基(SF5-)等），向有機分子引入這些少氟基團的方法同樣可以借鑒三氟甲基化反應(yīng)，但更重要的是發(fā)展新型的氟化試劑及含少氟基團的合成子。含氟手性化合物在藥物研發(fā)中起到重要作用，因此發(fā)展不對稱形成 C-F鍵和 C-CFXY 的方法將是有機氟化學(xué)的重要研究方向，特別是向有機分子不對稱引入三氟甲基，同時，還要涉及一個不可避免的話題環(huán)境污染。由于氟氯烴破壞大氣上空的臭氧層，使氣候變暖，給氟

19、化學(xué)的研究增加了新的更高的要求探索改進合成工藝，發(fā)展無毒、無污染，易于工業(yè)化、符合綠色化學(xué)的發(fā)展模式。綜上所述，三氟甲基化合物的研究和開發(fā)具有十分廣闊的前景。參考文獻：1Lane ,S .I.,Oexler, E .V.,Staricco,E.,J.Int J Chem Kinet,1991,23(5):3613672Wang.J.B.;J.Am.Chem.Soc.2011,133,16410-164133 Knauber, T.; Arikan, F.; Roschenthaler, G.V.; J.Chem.Eur. J. 2011, 17, 2689.4金鱗.三氯甲基苯系列產(chǎn)品開發(fā)前景廣

20、闊J.石油化工，2002，（12）:46485Michael ,B.,Geoffrey, P .I.,Robert,A.B.,J. J Chem Soc,1975,(5):4354396Ji, Y.; Brueckl, T.; Baxter, R. D.; Fujiwara, Y.; Seiple, I. B.; Natl. Acad. Sci. 2011, 108,14411.7Langlois, B. R.; Laurent, E.; Roidot, N. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7525.8J.B. Wang.; J Am. Chem. Soc. 201

21、3, 133, 1641016413.9Noel. N. ; Vladimir V. G.;J. Am. Chem. Soc.,2014,15,7525.10Debarge ,S.,Violeau, B.,Bendaoud,N.,J. Trtrahedron Lett,2003,44:1747175011Debarge ,S. ,Violeau, B.,Carreyre,H.,J.Trtrahedron Lett,2004,45:212312袁志明.對氯三氟甲苯的合成工藝的改進J.精細化工中間體，2002,32（2）464713Singh ,R.P.,Shreeve,J.M. ,J. Trtrahedron Lett,2000,56:7613763214Blazejewski ,J.C.,Anselmi,E.,Wilmshurst,M.P.,J.Trtrahedron Lett,1999,40:5