第六章實驗流行病學(xué)教案

1、第六章 實驗流行病學(xué)研究Epidemiologic experiment study Epidemiologic studies are divided into the two major areas: observational and experimental. Observational studies are usually called either descriptive or analytical. If one plans to conduct an observational study, one does not have control over t

2、he study subjects. The researcher simply observes the outcome and factors associated with the disease. On the other hand, an experimental study has full control over the study subjects. This type of study is usually conducted in a clinical, community intervention, and field trial setting. I will be

3、discussing about experimental study in the latter part of my lecture.   【案例】1954 年美國Salk 滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場試驗Jonas Edward Salk 與Thomas Francis, Jr 一個埃及石柱上刻有一個人一條腿有萎縮衰弱的跡象，提示早在公元前15801350 年間，就已經(jīng)有脊髓灰質(zhì)炎的發(fā)生。1789 年，英國醫(yī)生Michael Underwood 首先對脊髓灰質(zhì)炎進(jìn)行了臨床描述。1843年，美國首

4、次爆發(fā)脊髓灰質(zhì)炎。1930 年1955 年間，脊髓灰質(zhì)炎在美國流行，尤以1952 年疫情最為嚴(yán)重，發(fā)生了57,628 例脊髓灰質(zhì)炎。脊髓灰質(zhì)炎成為美國20 世紀(jì)初期最令人恐懼的兒童疾病之一。20 世紀(jì)50 年代初，因為怕自己孩子染上該病，一到流行季節(jié)，父母甚至不讓孩子們?nèi)ル娪霸夯蛴斡?。美國總統(tǒng)羅斯福（Franklin Delano Roosevelt）39 歲時因為感染了脊髓灰質(zhì)炎而導(dǎo)致下肢癱瘓?？茖W(xué)家們經(jīng)過不懈的努力，研制和推廣使用脊髓灰質(zhì)炎疫苗，為人類最終實現(xiàn)消滅脊髓灰質(zhì)炎的目標(biāo)奠定了基礎(chǔ)。在這個過程中，Jon

5、as Edward Salk 和Thomas Francis, Jr兩位科學(xué)家做出了巨大的貢獻(xiàn)。Salk率先研制成功脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，并于1953 年1 月23 日把他的研究結(jié)果報告給全國小兒麻痹基金會（National Foundation for Infantile Paralysis，NFIP）科學(xué)顧問委員會中的免疫專家委員會。結(jié)果得到基金會科學(xué)顧問委員會主任Thomas River 的青睞，開始計劃著要開展一個大規(guī)模的疫苗現(xiàn)場試驗。   Thomas River的決定受到許多病毒學(xué)家的反對意見，特別是諾貝

6、爾獎得主John Enders 和Albert Sabin，但是Thomas River頂住壓力堅持開展現(xiàn)場試驗。1953 年11 月9 日，OConnor（Basil OConnor 于1938 年創(chuàng)建NFIP）宣布疫苗現(xiàn)場試驗將在下一年春季開始。試驗現(xiàn)場設(shè)在美國272 個脊髓灰質(zhì)炎疫情最重的縣。研究對象為脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病率最高的13 年級學(xué)生。    本實驗采用觀察對照設(shè)計，即二年級學(xué)生接種疫苗，一、三年級學(xué)生不接種疫苗，作觀察對照，然后比較兩組兒童脊髓灰質(zhì)炎的發(fā)病情況。很

7、快，38 個州的衛(wèi)生部門都做出回應(yīng)，多數(shù)對疫苗的前景持樂觀態(tài)度，準(zhǔn)備好實施觀察對照計劃。但是，1954 年2 月15 日，OConnor 宣布本次現(xiàn)場試驗將采用2 種類型的對照，即在33 個州采用觀察對照設(shè)計，11 個州采用安慰劑對照設(shè)計。而否定了原本單一的觀察對照計劃。對于觀察對照設(shè)計來說，由于預(yù)知疫苗注射情況，很容易在疾病診斷和報告過程中引入偏性。為此，Thomas Francis 和很多統(tǒng)計學(xué)家堅持使用安慰劑對照設(shè)計。    最后，Salk 疫苗的現(xiàn)

8、場試驗是在美國48 個州中的44 個州、以及加拿大和芬蘭的部分地區(qū)進(jìn)行。在美國，選擇了近幾年有脊髓灰質(zhì)炎流行的217 個地區(qū)。33個州的127 個地區(qū)（總共1,080,680 名13 年級兒童）采用觀察對照設(shè)計。其中，只有2 年級學(xué)生接種疫苗（愿意且按規(guī)定完成3 次接種的共221,998 人），1 和3年級學(xué)生不作任何注射，僅對其進(jìn)行觀察（共725,173 人）。11 個州的84 個地區(qū)（總共749,236 名13 年級兒童）采用安慰劑對照設(shè)計。

9、其中同意參加的共455,474 人，將其隨機(jī)分為2 組，一組接種Salk 疫苗，另一組接種沒有任何作用的安慰劑。當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生和被接種者都不知道具體的分組情況，只有疫苗評價中心（Vaccine Evaluation Center）的工作人員了解。最后，完成3 次規(guī)定注射的（0、1 和5 周，肌肉注射），疫苗組200,745 人，安慰劑組201,229 人。除此之外，對接種組和對照組中40,000 多兒童采集了血清，采集時點為接種前、接種結(jié)束2周后和5 個月后，以觀察個體抗體水平的變化和持續(xù)時間。&#

10、160;  1954 年4 月26 日，疫苗接種工作正式開始，Randy Kerr 成為第一個接種Salk 疫苗的兒童。這項工作一直持續(xù)到6 月中旬。自第三次接種后2 周起至1954 年12 月31 日為觀察期，由地方衛(wèi)生官員和疫苗評價中心的工作人員對研究對象進(jìn)行監(jiān)測。    觀察期間，共發(fā)生863 例脊髓灰質(zhì)炎，沒有發(fā)生因疫苗引起的脊髓灰質(zhì)炎病例或死亡。Salk 疫苗及其現(xiàn)場試驗取得了巨大的成功（如圖1），但是，該

11、實驗仍舊受到很多人的質(zhì)疑，如疫苗安全性、欠缺倫理學(xué)方面的考慮等。 圖6-1 美國19401995年脊髓灰質(zhì)炎病例分布 【問題的提出】一、 本次研究設(shè)計的方法是什么？目的是什么？如何做到明確研究目的？本次研究屬于實驗流行病學(xué)研究中的現(xiàn)場試驗。實驗流行病學(xué)研究基本特征為: 是前瞻性研究；有明確的由研究者所控制的一種或多種干預(yù)措施；每一個研究對象都必須是來自同一個合格總體的抽樣人群，并且被隨機(jī)地分配到兩組（或多組）實驗和對照組中；有較嚴(yán)格的平行的對照組，與各實驗組均衡可比。本研究主要是對滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗的預(yù)防接種效果進(jìn)行評價。為研制和推廣使用脊髓灰

12、質(zhì)炎疫苗，為人類最終實現(xiàn)消滅脊髓灰質(zhì)炎的目標(biāo)奠定了基礎(chǔ)。    進(jìn)行任何一項流行病學(xué)研究都必須預(yù)先制定一個科學(xué)、可行的設(shè)計方案，在設(shè)計中應(yīng)首先明確研究的目的，要解決什么問題？是考核新的診斷、治療方法還是評價一種或幾種新藥？社區(qū)實驗設(shè)計的研究目的，一般是評價藥物或疫苗的預(yù)防效果，評估健康教育和行為改變對健康或疾病的影響，探討生物、社會環(huán)境改變對人群健康或疾病的影響。臨床實驗研究的主要目的包括：治療研究、診斷研究、篩檢研究、預(yù)后研究和病因研究等。通常一次臨床試驗只解決一個問題，問題太多會影響整個實驗研究的結(jié)果和結(jié)論。二、本次實驗現(xiàn)場為什選擇脊髓灰質(zhì)炎疫情最重

13、的縣和脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病率最高的13 年級學(xué)生？選擇實驗現(xiàn)場應(yīng)考慮那幾個方面？選擇脊髓灰質(zhì)炎疫情最重的縣和脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病率最高的13 年級學(xué)生，是因為該人群預(yù)期發(fā)病率較高，在實驗結(jié)束時，能夠獲取較明顯的實驗效果。確定實驗現(xiàn)場的原則：人口穩(wěn)定，數(shù)量多； 發(fā)病率高；醫(yī)療衛(wèi)生條件好；領(lǐng)導(dǎo)、群眾配合；近期內(nèi)未發(fā)生該病流行（免疫學(xué)效果）。&                  思考題 

14、怎樣區(qū)分目標(biāo)人群、研究人群和研究對象？目標(biāo)人群(target population)：某項研究所規(guī)定的總體人群，或打算推論的人群，或所抽樣的總體人群。研究人群(study population)：某項研究所選定的人群，即根據(jù)設(shè)計所抽取的樣本(sample)。每一項研究一般不可能/也沒有必要以全部目標(biāo)人群為研究對象。研究對象(research objects)：樣本或被研究人群中的每一個體(individual)，都稱為研究對象。  三、如何看待研究對象的確定和選擇？本案例在對象的選擇上存在什么問題？開展實驗之前，首先應(yīng)選擇合適的研究對象，包括試驗組和對照組。對研究對象的定義

15、必須清晰嚴(yán)謹(jǐn)，能讓他人準(zhǔn)確地重復(fù)。選擇研究對象時應(yīng)制訂選入和排除標(biāo)準(zhǔn)。但是標(biāo)準(zhǔn)的寬嚴(yán)需適度，過嚴(yán)就不容易選到足夠的樣本，而且影響研究結(jié)果的外推（extrapolation或generalizability）；過寬也容易使研究樣本中混入一些不容易參加研究的人或?qū)嶋H不符合對象標(biāo)準(zhǔn)的人，影響研究的結(jié)果。入選標(biāo)準(zhǔn)常常根據(jù)研究目的并考慮研究的實際操作問題而設(shè)定，從地域、時間和研究對象的特征等方面來定義研究對象。本案例現(xiàn)場試驗中疫苗接種組兒童與對照組兒童不是同一年齡組，對象的選擇標(biāo)準(zhǔn)不夠嚴(yán)格，因此會引起許多專家的質(zhì)疑，成為本實驗的主要不足之處。排除標(biāo)準(zhǔn)則在入選標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，從中剔除不適合參加研究的人，而本

16、案例的研究對象并沒有排除處在脊髓灰質(zhì)炎潛伏期的兒童，因此會造成結(jié)果的偏倚。四、設(shè)立對照組的意義是什么？實驗設(shè)計的一個重要原則就是必須要有對照，在實驗研究中，要正確評價干預(yù)措施的效應(yīng)，必須比較實驗組和對照組是否有差異和差異是否有顯著性。例：老年性慢性支氣管炎由氣候轉(zhuǎn)暖自然緩解和藥物治療兩種效應(yīng)共同作用的結(jié)果，因此要想觀察藥物治療的單獨效應(yīng)，必須設(shè)立一個對照組用以抵消氣候轉(zhuǎn)暖自然緩解的效應(yīng)。五、本案例提到的安慰劑對照有什么缺點？    使用安慰劑對照往往會產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)，即某些研究對象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀感覺的改善情況作為干

17、預(yù)措施效果評價指標(biāo)時，其效應(yīng)中可能有安慰劑效應(yīng)的存在。    除了安慰劑效應(yīng)以為，在實驗流行病學(xué)研究中還會出現(xiàn)一些因素影響著隨機(jī)對照試驗的效應(yīng)，如不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicable outcome）、霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect）、潛在的未知因素的影響等。 &      閱讀“霍桑效應(yīng)”的由來19271932年，哈佛大學(xué)商學(xué)院的Mayo教授在芝加哥郊區(qū)的Hawthorne西區(qū)電力工廠開展了一項研究 。最初，研究者只是希望了解工作環(huán)境對生產(chǎn)力帶來的影

18、響。他采用了一系列手段改善女工的工作環(huán)境，包括改善燈光、休息時間、工作時間、送餐服務(wù)等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論如何改變，女工的工作效率均顯著提高。在將這些改善措施全部撤銷、恢復(fù)到試驗之前的狀態(tài)后，工作效率更是達(dá)到了最高的狀態(tài)。結(jié)果表明，受試者的感受和行為與干預(yù)措施的特異性無關(guān)，而是由于其成為研究中受關(guān)注的目標(biāo)而改變其行為、心理感受的一種趨向。 六、什么叫做觀察對照？有何特點和不足？      觀察對照即為空白對照(blank control)，指對照組不加任何處理因素。例如：實驗組兒童接種疫苗，對照組兒童不接種疫苗。觀察對照的特點主要

19、為：簡單易行。但是觀察對照容易引起心理差異，從而影響實驗效應(yīng)的測定，同時使用觀察對照也可能存在較明顯的倫理學(xué)問題等。七、除觀察對照和安慰劑對照外，還有哪些對照方式？設(shè)立對照的方式主要包括：空白對照、實驗對照、標(biāo)準(zhǔn)對照、安慰劑對照、自身對照、相互對照、歷史對照。1. 實驗對照(experimental control)：施加基礎(chǔ)實驗條件（非處理因素）。如表6-1，實驗組為含賴氨酸的面包與非處理因素，而對照組為面包與非處理因素，通過對比后最終的結(jié)果為賴氨酸所產(chǎn)生的效應(yīng)。表6-1  實驗對照示意圖處理組含賴氨酸面包+非處理因素ð賴氨酸效應(yīng)+, 面包效

20、應(yīng)+非處理效應(yīng)對照組面包+非處理因素ð 面包效應(yīng)+非處理效應(yīng)  非處理因素ð  非處理效應(yīng)結(jié)果賴氨酸ð賴氨酸效應(yīng)   2標(biāo)準(zhǔn)療法對照（有效對照） 是臨床試驗中最常用的一種對照方式，標(biāo)準(zhǔn)療法對照是以常規(guī)或現(xiàn)行的最好療法（藥物或手術(shù)）作對照。適用于已知有肯定療效的治療方法的疾病。3. 安慰劑對照  安慰劑通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、顏色、大小、味道與試驗藥物或制劑極為相近。在所研究的疾病尚無有效的防治藥物或使用安慰

21、劑后對研究對象的病情無影響時才使用。4. 自身對照  實驗在同一受試對象上進(jìn)行的一種簡單設(shè)計的對照方法。特點：簡單易行，使用廣泛。但若試驗前后某些環(huán)境或自身因素發(fā)生改變，并且會影響試驗結(jié)果。5. 交叉對照  即在實驗過程中將研究對象隨機(jī)分為兩組，在第一階段，一組人群給予干預(yù)措施，另一組人群為對照組，干預(yù)措施結(jié)束后，兩組對換實驗，這樣，每個研究對象均兼作實驗組和對照組成員。6. 相互對照  幾個實驗組互相對照。例如：比較幾種藥物治療同一疾病的療效7. 歷史對照  以過去的研究結(jié)

22、果作對照。與本人或他人過去的研究結(jié)果作比較8. 條件對照 指雖給對象施以某種實驗處理，但這種處理是作為對照意義的，或者說這種處理不是實驗假設(shè)所給定的實驗變量意義的。例如，“動物激素飼喂小動物”實驗，采用等組實驗法，其實驗設(shè)計方案是：甲組：飼喂甲狀腺激素（實驗組）；乙組：飼喂甲狀腺抑制劑（條件對照組）；丙組：不飼喂藥劑（空白對照組）。顯然，乙組為條件對照，該實驗既設(shè)置了條件對照，又設(shè)置了空白對照，通過比較、對照，更能充分說明實驗變量甲狀腺激素能促進(jìn)蚯蚓的生長發(fā)育。八、本案例采用了哪一種盲法設(shè)計？    為了避免試驗的執(zhí)行者與受試者甚至資

23、料分析者一方或多方主觀偏性的影響，使其不知道研究對象的分組情況，接受的是試驗措施還是對照措施，這種試驗方法稱為盲法(blinding)。本案例中交代，當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生和被接種者都不知道具體的分組情況，只有疫苗評價中心（Vaccine Evaluation Center）的工作人員了解。此設(shè)計屬于雙盲法。根據(jù)盲法的程度還可分為單盲、三盲和開放性試驗（open trial）。1單盲（single blind）受試者不知道其分組情況，接受的是試驗措施還是對照措施。主要避免來自研究對象的主觀偏倚。2雙盲（double blind）執(zhí)行措施的觀察人員和受試者均不知道受試者的分組情況，接受的是試驗措施還是對照措

24、施。主要避免來自兩方面的觀察偏倚。3三盲（triple blind）受試者、觀察者和資料分析者均不知道受試者的分組情況，接受的是試驗措施還是對照措施。研究的設(shè)計者（主持者）負(fù)責(zé)制定一套完善的掩蓋真相的代號制度和保密制度，并監(jiān)督整個試驗過程，以保證其安全性和有效性。4開放性實驗（open trial）研究對象和研究者均知道試驗組和對照組的分組情況，試驗公開進(jìn)行。這多適用于有客觀觀察指標(biāo)的試驗，例如，改變生活習(xí)慣（包括飲食、鍛煉、吸煙等）的干預(yù)效果的觀察。九、簡述實驗效果的主要評價指標(biāo)？1. 評價指標(biāo)選擇的基本原則：可以使用用定性指標(biāo)，但盡可能用定量指標(biāo)；測量方法有較高的真實性（信度）和

25、可靠性（效度）；易于觀察和測量，并易為受試者所接受。2. 評價治療措施效果的主要指標(biāo)：3. 評價預(yù)防措施效果的主要指標(biāo) 治療措施效果的考核還可用病情輕重、病程長短及病后攜帶病原狀態(tài)、后遺癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率等指標(biāo)評價；考核病因預(yù)防可用疾病發(fā)病率、感染率等指標(biāo)評價；慢性非傳染性疾病評價指標(biāo)：常用以下中間結(jié)局變量：（1）人群知識、態(tài)度、行為的改變；（2）行為危險因素的變化，如控?zé)?、合理膳食、體育運動、高危人群的生活指標(biāo)等；（3）生存質(zhì)量的變化，包括生理（身體）機(jī)能、心理機(jī)能、社會機(jī)能、疾病的癥狀體征、對健康總的感受和滿意程度等主要方面；（4）干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評價等。&#

26、160;                          十、怎樣合理確定試驗的觀察期限？     在進(jìn)行臨床試驗設(shè)計時必須明確觀察的時間，包括研究的起點和終點。根據(jù)不同研究目的及試驗本身特點，所確定的觀察期限應(yīng)符合疾病規(guī)律以及干預(yù)措施對機(jī)體的作用規(guī)律。合理確定研究期限，過短得不出應(yīng)有的

27、結(jié)果，過長浪費人力、物力，有時實施也很困難。如傳染病的免疫預(yù)防措施，至少研究一個流行季節(jié)。開始時間非常重要。還以傳染病為例，現(xiàn)場研究的開始時間必須考慮某種傳染病的發(fā)病季節(jié)和預(yù)防免疫抗體產(chǎn)生的時間。過早影響效果，過晚則達(dá)不到目的。    小結(jié)：實驗流行病學(xué)研究，是通過比較給予干預(yù)措施后的實驗組人群與對照組人群的結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法。又稱干預(yù)研究、流行病學(xué)研究等。近年來，實驗流行病學(xué)越來越廣泛地被應(yīng)用于腦血管疾病、惡性腫瘤、心臟病、糖尿病、先天畸形、意外傷害等非傳染病危險因素及其防治的研究。此外，實驗流行病學(xué)還可用于評價衛(wèi)生管理和保

28、健工作等。 【擴(kuò)展的知識】一、試驗流行病學(xué)發(fā)展史（一）起始階段（18世紀(jì)19世紀(jì)） 早在公元前605 年就有對照試驗的記載。1537年，外科醫(yī)生Ambroise Pare使用玫瑰、松油和蛋黃替代原有的療法治療外傷，并發(fā)現(xiàn)新的藥膏有更好的療效。1747年英國醫(yī)生James Lind嘗試用臨床試驗的方法來探討壞血病(維生素c缺乏癥)的病因及其治療方法。安慰劑效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)始于1784年，到了1799年Haygarth的研究更加證實了安慰劑效應(yīng)的存在。19世紀(jì)60年代，Lister使用消毒方法發(fā)明之前的醫(yī)院記錄，比較了消毒法使用與否對截肢患者死亡率的影響。1863年Gull

29、首次證實安慰劑效應(yīng)。（二） 迅速發(fā)展階段（20世紀(jì)）1.隨機(jī)化概念的提出  早在19世紀(jì)初，Louis就提出了隨機(jī)化的思想。1923年Fisher最早把隨機(jī)化概念引入農(nóng)業(yè)實驗研究，并發(fā)展了基于隨機(jī)化的方差分析方法。2.多中心臨床試驗的應(yīng)用  國際間多中心協(xié)作研究是臨床試驗發(fā)展的另一個重要里程碑。第一篇多中心臨床試驗的報告發(fā)表于1944年。ISIS(International Study of Infarct Surviva1)協(xié)作組于20世紀(jì)80年代中期開展的急性心肌梗死臨床試驗，目前其協(xié)作范圍已擴(kuò)大到三十幾個國家上千家醫(yī)院。而對慢性非傳染性疾病的多中心

30、試驗最早開始于20世紀(jì)60年代。3.現(xiàn)場試驗的開始 1938年，Harold Diehl報告了在明尼蘇達(dá)大學(xué)開展的感冒疫苗研究是早期的現(xiàn)場試驗之一。19451955年美國牙醫(yī)Ast在紐約州開展了為期l0年的人群試驗，探索飲水中人工加入氟化鈉對齲齒的預(yù)防效果。1951年，英國醫(yī)學(xué)研究委員會在其開展的一項百日咳疫苗試驗中采用了隱匿的方法隨機(jī)分配干預(yù)措施 。迄今規(guī)模最大的人群實驗是1955年Francis進(jìn)行的疫苗現(xiàn)場試驗，實驗對象為近百萬在校兒童，此項研究為脊髓灰質(zhì)炎的預(yù)防奠定了堅實的基礎(chǔ)。（三） 蓬勃發(fā)展時期（20世紀(jì)60年代后） 1.新藥的臨床試驗（FDA）

31、60; 1946年，英國著名統(tǒng)計學(xué)家Bradford Hill設(shè)計開展了一項使用鏈霉素治療肺結(jié)核的臨床試驗。1962年Hill編撰的臨床和預(yù)防醫(yī)學(xué)中的統(tǒng)計方法一書問世，可以作為臨床試驗研究發(fā)展的一個重要里程碑。同年，美國立法要求新藥必須經(jīng)臨床試驗評價后由FDA批準(zhǔn)才能上市，由此，極大促進(jìn)了臨床試驗的開展。2.社區(qū)試驗  20世紀(jì)70年代初期，美國加里福尼亞州和芬蘭北Karelia州開始出現(xiàn)社區(qū)試驗。以降低慢性非傳染性疾病在社區(qū)內(nèi)的發(fā)病率與死亡率。1972年，北Karelia計劃通過社區(qū)干預(yù)改變整個北Karelia人群心血管的危險因素狀況。之后在全國推廣，并為世界各

32、國所借鑒3.醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的發(fā)展    1948年，聯(lián)合國大會通過了紐倫堡法典，這是第一部國際上關(guān)于試驗研究的倫理學(xué)法典，其中特別強(qiáng)調(diào)了知情同意原則。1964年，世界醫(yī)學(xué)聯(lián)合會在芬蘭赫爾辛基舉行的大會上通過了新的倫理學(xué)法典赫爾辛基宣言。（四） 應(yīng)用范圍的擴(kuò)大實驗流行病學(xué)研究目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于傳染??；慢性非傳染性疾?。盒哪X血管疾病、腫瘤、糖尿病、出生缺陷等非傳染性疾?。灰馔鈧?；衛(wèi)生管理；健康促進(jìn) &            

33、        閱讀試驗流行病學(xué)的概念及基本原則流行病學(xué)實驗（epidemiologicalexperiment）研究，也即實驗流行病學(xué)(experimental epidemiology)，是將滿足實驗?zāi)康牡娜巳弘S機(jī)地分為實驗組和對照組（或不同水平試驗組），由研究者有控制地給予實驗組人群實驗措施或稱干預(yù)措施，隨訪并比較兩組（或多組）人群的疾病或健康結(jié)局，從而判斷該措施是否有效及效果大小。    基本原則：對照的原則、隨機(jī)的原則、盲法的原則 二、實驗流行病學(xué)研究的分

34、類   實驗流行病學(xué)一般分為臨床試驗、現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗。如表2表6-2 實驗流行病學(xué)研究的分類種類對象用途臨床試驗病人、個體治療效果考核現(xiàn)場試驗非病人、社區(qū)個體成員疫苗現(xiàn)場試驗等社區(qū)試驗社區(qū)成員、群體或亞人群水中加氟、碘鹽、宣教等（一） 臨床實驗 (clinical trial)臨床試驗（clinical trial）是用來在病人身上比較不同治療效果的一種科學(xué)的、具有說服力的試驗方法。臨床隨機(jī)對照試驗是此類試驗中應(yīng)用最廣的一種。目的是研究藥物、手術(shù)、放射治療以及其他各種治療措施的療效和不良反應(yīng)；常用來評價臨床治療、預(yù)防措施的效果、病因和危險因

35、素的研究。1. 臨床試驗分期  國外分為四期，我國分三期（二、三期合并）I期臨床試驗：安全性和藥理概況研究。II期臨床試驗（正式臨床試驗），是評價藥物療效與副作用，決定最適劑量的主要階段。III期臨床試驗  也稱擴(kuò)大的臨床試驗，要求在3個或3個以上指定的醫(yī)院同時進(jìn)行多中心臨床試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測 ，經(jīng)廣泛應(yīng)用接受社會性考查和驗證。2. 臨床試驗特點  臨床實驗的主要特點包括：病人為研究對象；研究多在醫(yī)院進(jìn)行；多為治療性試驗；研究對象應(yīng)盡可能一致，可采用隨機(jī)分配的方法；盡可能用盲法隨機(jī)分配治療措施，對

36、分配的治療不依從，應(yīng)當(dāng)測量其程度與原因。3.臨床試驗的基本類型   臨床實驗的基本類型為：隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trials）、非隨機(jī)同期對照試驗（non-randomized concurrent control studies）、歷史性對照試驗（historical control studies）、前后對照試驗（before-after study）、交叉對照試驗（ cross-over design）、序貫試驗（sequential trials）（1）隨機(jī)對照試驗（randomized controlled

37、trials，RCT） RCT是一種實驗流行病學(xué)研究方法。是把研究對象隨機(jī)地分配到實驗組和對照組，實驗組接受某種預(yù)防、治療措施，對照組不接受該項措施，最后經(jīng)過嚴(yán)密、科學(xué)地比較實驗組和對照組的發(fā)病率、死亡率、治愈率或其他相關(guān)指標(biāo)來評價實驗結(jié)果。RCT往往采取盲法實驗。目前認(rèn)為：RCT是流行病學(xué)研究中檢驗假說最有力的方法，其論證強(qiáng)度也大。但是 RCT也存在一定的醫(yī)學(xué)倫理問題。（2）交叉實驗（cross-over design，COD） 其設(shè)計方法是先將研究對象隨機(jī)化分配成試驗組和對照組，第一階段就以該兩組進(jìn)行試驗，第二階段兩組交換，即原來的試驗組作為對照組，而原來的對

38、照組變成試驗組。兩個階段之間應(yīng)安排一個洗脫期，目的是讓體內(nèi)藥物完全排泄掉，效應(yīng)完全消失，然后才進(jìn)行第二階段試驗。此種設(shè)計不僅有組間對照，并且有自身對照，其設(shè)計模式見圖6-3 。交叉試驗?zāi)軌蚬?jié)省樣本含量，需要病例數(shù)少，又易控制條件，可避免人為選擇偏倚，隨機(jī)分組可避免組間差異。但是，本設(shè)計的應(yīng)用有一定條件的限制，首先處理不能有某種持續(xù)作用，即藥物有蓄積作用以及排泄慢，這樣往往使第二次處理的效應(yīng)中不能排除第一次處理的混雜作用。交叉實驗的應(yīng)用病種也受到限制，并且兩次觀察時間不能過長，處理效應(yīng)也不能持續(xù)過久，要能使兩種處理效應(yīng)很快區(qū)分開。（3）自身前后對照實驗（before-after stu

39、dy） 實質(zhì)上是自身對照試驗，不分組，第一階段視為試驗階段，第二階段為對照階段，兩個階段之間也需設(shè)置洗脫期。這里要指出的是將藥物治療前后進(jìn)行比較不能算作自身對照，只能作為無對照處理。因為干擾作用(背景或基線)或自發(fā)變化體現(xiàn)在對照組上，通過與試驗組比較，這些非處理因素的作用就可以排除。 目標(biāo)人群研究人群干預(yù)組對照組處理因素時間 圖6-2  隨機(jī)對照試驗設(shè)計結(jié)構(gòu)示意圖圖6-3 交叉實驗研究設(shè)計模式 （4）非隨機(jī)同期對照試驗（non-randomized concurrent control studies）和歷史性對照試驗(hi

40、storical control studies)    其對照組并非隨機(jī)化方法決定的，而是依據(jù)不同地點、不同時間選擇的，前者系不同醫(yī)院之間對照。例如某項評價蛇毒溶栓作用的研究中，將醫(yī)院甲收治的心肌梗塞病人作為試驗組均接受蛇毒治療，而醫(yī)院乙收治的心肌梗塞病人作為對照組而接受傳統(tǒng)治療。但是這種選擇實驗組和對照組很難保證組間的可比性。    歷史性對照試驗是選擇歷史上治療病人的資料作為對照，而現(xiàn)時治療病人作為試驗組，這種設(shè)計可能遇到的問題與上述不同醫(yī)院選擇試驗和對照組所存在的問題基本類似。因而其應(yīng)用有一定的局限性。但在

41、一些臨床療效觀察性研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行歷史性對照研究，在某些情況下，也能對療法作出評價，例如，用舊療法治療病死率高達(dá)90100%，而新療法下降到50%以下(如青霉素治療某些傳染病)時，這就很容易肯定其療效。（5）序貫試驗（sequential trials） 序貫試驗又稱序貫分析，起始于第二次世界大戰(zhàn)期間應(yīng)用于軍火質(zhì)量檢驗。20世紀(jì)50年代開始應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究。序貫試驗分開放型序貫試驗和閉鎖型序貫試驗。開放型序貫試驗指實驗的樣本數(shù)不預(yù)先肯定，在逐一試驗的過程中，依據(jù)試驗的結(jié)果才能確定樣本數(shù)。閉鎖型序貫試驗指試驗的樣本數(shù)可預(yù)先決定。在逐一試驗過程中，試驗者可肯定試驗的樣本數(shù)在不超過確定的樣

42、本數(shù)時必然會使試驗結(jié)束。不同序貫試驗設(shè)計類型，又可根據(jù)試驗的目的要求不同，分為雙向序貫試驗和單向序貫試驗，正如正態(tài)性單側(cè)和雙側(cè)檢驗。單向和雙向序貫試驗又可以根據(jù)測量指標(biāo)的類型不同分為質(zhì)反應(yīng)（計數(shù)資料）和量反應(yīng)（計量資料）。序貫試驗的設(shè)計程序一般分四步進(jìn)行：設(shè)計試驗標(biāo)準(zhǔn)。求出邊界線。根據(jù)試驗標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用序貫試驗的數(shù)學(xué)計算公式求出邊界坐標(biāo)。若為單向設(shè)計只求出有效（U線）和無效（L線）兩條邊界線，若為雙向設(shè)計則求出4條邊界線，除U線和L線外，還需要求中間兩條邊界線M和M線。繪序貫試驗圖。按照上述U、L、M、M邊界線的直線方程在坐標(biāo)紙上作出序貫試驗圖。畫試驗線。單向質(zhì)反應(yīng)設(shè)計中凡獲得一個有效結(jié)果時，試驗

43、線向右上方移一斜對角線；凡獲得一個無效結(jié)果時，試驗線向右方移水平線一格。如此連成一條試驗線。當(dāng)此線穿過上界U線時結(jié)論為有效，穿過下界L線時結(jié)論為無效，不能觸及上下界線時試驗應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。單向量反應(yīng)設(shè)計中應(yīng)該按照縱坐標(biāo)累積值畫試驗線。其所得結(jié)論與質(zhì)反應(yīng)相同。雙向質(zhì)反應(yīng)設(shè)計中若為配對設(shè)計，在畫試驗線時只利用效果不同的樣子，棄去效果相同的對子。凡獲得一個試驗的樣本優(yōu)于對照者將試驗線向右上方移一對角線。凡獲得一個對照的樣本優(yōu)于試驗者將試驗線向右下方移一對角線。當(dāng)試驗線觸及U、L線時結(jié)論與單向試驗相同。當(dāng)試驗線觸及M及M線時結(jié)論為差別無統(tǒng)計學(xué)意義。雙向量反應(yīng)配對設(shè)計中，應(yīng)按照試驗結(jié)果的差數(shù)的累積值畫試驗線

44、。其所得結(jié)論與雙相質(zhì)反應(yīng)相同，見圖6-4。圖6-4 伊可里和胍乙啶抗高血壓作用比較序貫試驗（二）現(xiàn)場試驗（field trial）或預(yù)防性試驗主要用于預(yù)防和干預(yù)試驗。研究對象是尚未患病的人，也是以個人為單位進(jìn)行干預(yù)措施。由于受試對象不是病人，研究人員必須到現(xiàn)場(工作場所、家庭或?qū)W校)進(jìn)行調(diào)查或建立研究中心。為了節(jié)省人力和物力，一般只限于發(fā)病廣泛或危害嚴(yán)重的疾病進(jìn)行預(yù)防性研究。如用乙型肝炎疫苗在母親HBsAg陽性者的嬰兒中進(jìn)行預(yù)防乙型肝炎感染的現(xiàn)場試驗，因為這種嬰兒比母親HBsAg陰性的嬰兒感染乙型肝炎的機(jī)會高得多。目的：確定怎樣最好地在人群中使用新的和老的干預(yù)措施，以及這些干預(yù)措施對

45、人群健康有何影響。特點：以健康人群或高危人群為研究對象；樣本量相對較大；花費的人力、物力、財力較大；僅適用于危害嚴(yán)重、發(fā)病廣泛的疾??；多為預(yù)防性試驗應(yīng)用：評價某項預(yù)防措施的效果；對新的治療藥物進(jìn)行評價；探討疾病的病因；醫(yī)療保健措施的評價。（三）社區(qū)試驗（community trial社區(qū)試驗（community trial）是以人群作為整體進(jìn)行實驗觀察，常用于對某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核或評價。整體可以是一個社區(qū)，或某一人群的各個亞人群，如某學(xué)校的班級、某工廠的車間或某城市的街道等。如食鹽中統(tǒng)一加碘，使整個研究地區(qū)的人群食用，來預(yù)防地方性甲狀腺腫就屬于此類研究。社區(qū)試驗的特點：研究場所為社區(qū)；以社區(qū)人群或某類人群組/亞組為單位分配干預(yù)措施；常用于對某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核或評價；一般采用整群隨機(jī)分配措施的方法保證比較組之間應(yīng)盡可能具有可比性；如果研究只包含兩個社區(qū)，則要求干預(yù)社區(qū)與對照社區(qū)間基線特征有