chapter多次重復給藥的藥物動力學PPT學習教案

1、會計學1chapter多次重復給藥的藥物動力學多次重復給藥的藥物動力學第1頁/共43頁第2頁/共43頁圖圖 多劑量靜脈注射血藥濃度與時間關(guān)系穩(wěn)態(tài)示意圖多劑量靜脈注射血藥濃度與時間關(guān)系穩(wěn)態(tài)示意圖第3頁/共43頁keXXXX0min10max1)()(經(jīng)藥間隔kkkkeeXXeXeXXX)1 ()()1 ()(0min2000max2給予相同劑量經(jīng)藥間隔給予相同劑量kkkkkkkeeeXXeeXeeXXX)1 ()()1 ()1 ()(20min32000max3第4頁/共43頁則，依此類推，至第n次).1 ()()1(20maxknkkneeeXX設(shè)knkkeeer)1(2.1則rXXn0max

2、)(nkknkkkeeeere)1(2.nkkerer1knkeer11r為多劑量函數(shù)為多劑量函數(shù)第5頁/共43頁經(jīng)n次給藥體內(nèi)的最大劑量、最小劑量血藥濃度的變化分別為：kknknknkneeeXXeeXX11)(11)(0min0maxktknkdneeeVXC110第6頁/共43頁kkdsskdsseeVXCeVXC)11()()11()(0min0max穩(wěn)態(tài)時的函數(shù)方程為：ktkdsseeVXC)11(0因此，已知某一藥物的動力學參數(shù)Vd、k，只要X0和值給定后，即可按上述公式算出藥物在經(jīng)時過程中穩(wěn)態(tài)時的藥量和血藥濃度。對藥物的安全有重要意義！小于對藥物的安全有重要意義！小于MTC第7頁

3、/共43頁)(44.121000TVXkVXdtCCddss4、積累系數(shù)多次給藥造成藥物在體內(nèi)積累，其積累程度用積累系數(shù)R表示。R的定義為，重復多次給藥達穩(wěn)態(tài)時的“坪”血藥濃度與一次給藥后的“坪”血藥濃度的比值。0dtCCnnktknkdneeeVXC110)1(00nkdnekVXdtC)1()1(0nknkdneCekVXCnkneCC11按定義，當n1時keCCR111給藥頻數(shù)R與消除速度常數(shù)與與消除速度常數(shù)與給藥時間間隔有關(guān)給藥時間間隔有關(guān)，與劑量無關(guān)。，與劑量無關(guān)。第8頁/共43頁nknsseCCf1假設(shè)fss為穩(wěn)態(tài)水平的某一比值，即：ssnkfe1取對數(shù)ssfnk1log303.

4、2ssftn1log32. 321當fss90時，212132. 39 . 01log32. 3ttn當fss99時，212164. 699. 01log32. 3ttn結(jié)論：達穩(wěn)時間與消除半衰期有關(guān)，與劑量、給藥時間間隔、給藥次數(shù)均無關(guān)。結(jié)論：達穩(wěn)時間與消除半衰期有關(guān)，與劑量、給藥時間間隔、給藥次數(shù)均無關(guān)。第9頁/共43頁)11(0*0keXX *0X 為負荷劑量，X0為維持量，首先給予負荷劑量，然后給予維持量，這樣體內(nèi)藥量始終維持在穩(wěn)態(tài)水平。通常所謂“給藥間隔等于藥物半衰期、首次劑量加倍”原則，系出于此?；诜€(wěn)態(tài)時的最小血藥濃度等于第一次給藥后的最小血藥濃度第10頁/共43頁iiknkee

5、r11)1111()(0tkknkktknkadanaaaeeeeeekkVFxkC并令其函數(shù)式中ki等于每一指數(shù)項的速率常數(shù)。該式可以估算出任一給藥間隔內(nèi)，任一時間的血藥濃度。第11頁/共43頁)1111()(0tkkktkadassaaeeeekkVFxkC2100044.1TVFXkVFXdtCCddss穩(wěn)態(tài)“坪”血藥濃度為：給藥頻數(shù)給藥頻數(shù)21044. 1TFXX第12頁/共43頁0)11()(maxmax0tkkaktkadaaaeekeekkkVFxkdtdCkktktkaekeeekaa11maxmaxkkekektakkaa)1()1(log303.2max)1111()()(

6、maxmax0maxtkkktkadassaaeeeekkVFxkCmax)11()(0maxktkdsseeVFxC)1111()()(0minaakkkkadasseeeekkVFxkC第13頁/共43頁ksseCCR11)(min1min4、血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平的某一百分數(shù)所需要的時間kkekkkkeCCfankaanknssa1當ka/ k10時，上式可簡化為：nkssef 1可見，吸收速度常數(shù)遠遠大于消除速度常數(shù)時，達到穩(wěn)態(tài)水平某一分數(shù)所需時間為藥物消除速度常數(shù)的函數(shù)。另一種情況，fss對ka依賴性大，ka值小，fss越大，且達到穩(wěn)態(tài)或某一百分數(shù)所需時間就越長。ssftn1log32

7、. 321（kak，且較大時）第14頁/共43頁)1)(1(10*0akkeeXX基于穩(wěn)態(tài)時的最小血藥濃度等于第一次給藥后的最小血藥濃度第15頁/共43頁)1()(0max1kTdekVkC)(0min1)1()(TkkTdeekVkC第二次以同樣的速率和滴注時間給藥后，最大和最小血藥濃度分別為：第16頁/共43頁)1()1()(00max2kTdkkTdekVkeekVkC)(0min2)1)(1()(TkkkTdeeekVkC)1)(1(0kkTdeekVk)1()1)(1()(00max3kTdkkkTdekVkeeekVkC)1)(1(20kkkTdeeekVk)(20min3)1)(

8、1()(TkkkkTdeeeekVkC第17頁/共43頁依此類推，至第n次給藥后：).1)(1()()1(20maxknkkkTdneeeekVkC設(shè)knkkeeer)1(2.1nkknkkkeeeere)1(2.則nkkerer1knkeer11r為多劑量函數(shù)knkkTdneeekVkC11)1()(0max第18頁/共43頁iktknkkTdneeeekVkC11)1(0ti為滴注停止后算起的時間，當tiT時，血藥濃度達到最?。ㄏ陆刀危?(0min11)1()(TkknkkTdneeeekVkC第n+1次滴注時的血藥濃度)1(11)1(001kTdktknkkTdnekVkeeeekVkC

9、i（上升段）ti為上次滴注停止后算起的時間，T為再次滴注的時間。第19頁/共43頁kkTdsseekVkC11)1()(0max)(0min11)1()(TkkkTdsseeekVkC第20頁/共43頁3、穩(wěn)態(tài)時間的“坪”血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時一個周期間的“坪”血藥濃度，根據(jù)定義可證明：VkTkdtCCss00k0T為每次滴注的劑量4、積累系數(shù) 重復多劑量靜脈滴注的積累系數(shù)R可以定義為藥物達到穩(wěn)態(tài)水平時的最大血藥濃度與一次給藥后的最大血藥濃度的比值。ksseCCR11)(max1max第21頁/共43頁ssftn1log32. 321當fss90時，212132. 39 . 01log32. 3t

10、tn當fss99時，212164. 699. 01log32. 3ttn第22頁/共43頁)11(0*0keXX以 代替 ， 代替 得*0Tk*0XTk00X)11(0*0keTkTk若T*T，即滴注時間不變)11(0*0kekk即負荷劑量的滴注速度，等于維持劑量的滴注速度與積累系數(shù)之積即負荷劑量的滴注速度，等于維持劑量的滴注速度與積累系數(shù)之積第23頁/共43頁%100maxminmaxssssssCCCPF 多次給藥達到穩(wěn)態(tài)時的峰濃度與谷濃度之差或比與藥物的半衰期、給藥時間間隔、給藥方法等因素有關(guān)。藥物血藥濃度的波動程度不同，對臨床效果和毒副反應有很大的影響，特別是有效血藥濃度范圍窄的藥物。

11、 表示血藥濃度波動程度的方法：1、波動百分數(shù)（PF）： 或者：2、波動度（DF）：%100minminmaxssssssCCCPF%100minmaxCCCDFssss第24頁/共43頁對于單室模型藥物多次靜脈注射給藥時，上述3種波動程度的表達式分別為：%10011111000kdkkdkdeVXeeVXeVXPF%1001 kePF%100kDF由此可見，波動程度與k或T1/2與有關(guān)，一般T1/2對正常人來說是恒定的，故主要通過調(diào)整來實現(xiàn)對波動程度的調(diào)節(jié)。第25頁/共43頁第26頁/共43頁第27頁/共43頁tntnneeeBeeeAC1111tkknktntnnaaaeeeNeeeMeee

12、LC111111一、血藥濃度與時間的關(guān)系：1、靜脈注射：2、血管外給藥：多劑量函數(shù)多劑量函數(shù)第28頁/共43頁ttsseeBeeAC1111tkkttssaaeeNeeMeeLC1111113、達到穩(wěn)態(tài)時血藥濃度與時間的關(guān)系：第29頁/共43頁二、負荷劑量：根據(jù)前述原理：對于靜脈注射：minmin1ssCCeVkXeVkXCcc210210min1eekeekVXCdss1121210minekekeekeekXX212121210*011第30頁/共43頁若第二次劑量（維持量）于負荷量在體內(nèi)完成分布后給予，由于，若較大時，即取值在分布后期，則指數(shù)項， 故上式可簡化為：0eeXX110*0對于

13、血管外給藥，首劑量與維持劑量的關(guān)系式更加復雜，但在一定條件下，最終可以得到與上式相同的關(guān)系式。第31頁/共43頁第32頁/共43頁第33頁/共43頁第34頁/共43頁1.藥物動力學參數(shù)隨劑量（或體內(nèi)藥物濃度）變化，如半衰期與劑量有關(guān)，這類藥物消除過程叫非線性動力學過程，也叫劑量依賴動力學。2.產(chǎn)生原因：吸收過程 腸壁的可飽和轉(zhuǎn)運：核黃素、加巴噴丁、左旋多巴、巴氯芬、頭孢布烯 腸代謝：水楊酰胺、普萘洛爾 胃腸道溶解度小而給藥量大時：氯噻酮、灰黃霉素、達那唑 可飽和的胃腸分解：青霉素G、奧美拉唑、沙奎那韋第35頁/共43頁npH第36頁/共43頁代謝過程： 可飽和的代謝：苯妥英鈉、水楊酸、膽茶堿、

14、丙戊酸 協(xié)同因素或酶限制：對乙酰氨基酚、乙醇 酶誘導：卡馬西平 肝血流的變化：普萘洛爾、維拉帕米 代謝物的抑制作用：地西泮膽汁排泄： 膽汁分泌：膽影酸、磺溴酞鈉 腸肝循環(huán)：西咪替丁、異維A酸注：上述紅色表示最容易被飽和的過程。第37頁/共43頁1.藥物消除遵守米氏方程。2.消除半衰期隨劑量的增加而延長。3.AUC與劑量不成正比關(guān)系。4.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度不與劑量成正比關(guān)系。5.藥物代謝物的組成和或代謝物比例可能受劑量影響。第38頁/共43頁logc-t作圖，上凸形曲線。作圖，上凸形曲線。AUC-劑量作圖，非直線。劑量作圖，非直線。AUC第39頁/共43頁mkC CkCVdtdCmm消除速度式中Vm和km是非常重要的參數(shù)，它們與藥物性質(zhì)及酶過程有關(guān)。Vm代表最大消除速度。當時，則上式成: mmkCVdtdC令：kk